REMSIMA

Pacijenti sa istorijom preosetljivosti na infliksimab, na druge mišje proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka. 

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su sepsa, apscesi i oportunističke infekcije. 

Pacijenti sa umerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III/IV).

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka moraju se tačno zabeležiti (ili navesti) u kartonu pacijenta. 

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju, uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosetljivosti. 

Akutne reakcije vezane za infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od nekoliko sati posle infuzije. Ukoliko se pojave akutne reakcije vezane za infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za veštačko disanje. Pacijentima se pre infuzije može dati npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, kako bi se sprečile blage ili prolazne reakcije. 

Mogu da se razviju antitela na infliksimab koja su povezana sa povećanom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Mali udeo reakcija vezanih za infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja antitela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju. Istovremena primena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem antitela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Efekat istovremene terapije imunomodulatora bio je intenzivniji kod pacijenata koji su lečeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive pre ili za vreme primene leka REMSIMA izloženi su većem riziku od razvoja ovih antitela. Antitela na infliksimab ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primeniti simptomatsko lečenje i više se ne sme davati lek REMSIMA . 

U kliničkim studijama prijavljene su reakcije kasne preosetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se lek REMSIMA ne primenjuje. Pacijente treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se pojave bilo kakvi zakasneli neželjeni događaji. Kada se lečenje ponavlja posle dužeg perioda, pacijenti se moraju pomno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pre, tokom i posle lečenja lekom REMSIMA pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti primena leka REMSIMA. 

Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primene leka REMSIMA kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način. 

Faktor nekroze tumora alfa (TNF_a) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunološke odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF_a ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab. 

Treba napomenuti da supresija TNF_a može da maskira simptome infekcije kao što je povišena temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju. 

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije, primećene su kod pacijenata lečenih infliksimabom. Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljivane oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti koji tokom lečenja lekom REMSIMA razviju novu infekciju, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj evaluaciji. Primenu leka REMSIMA treba prekinuti ukoliko pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, i potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku ili anti- gljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom. 

Tuberkuloza 

Kod pacijenata lečenih infliksimabom prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao lokalna ili kao diseminovana bolest. 

Pre početka lečenja lekom REMSIMA, neophodno je izvršiti proveru svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (″latentnu″) tuberkulozu. Ta procena treba da uključi detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od tuberkuloze ili mogućem prethodnom kontaktu sa tuberkulozom i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba izvršiti odgovarajuće analize, tj. kožni tuberkulinski test i rendgenski snimak pluća (mogu se primeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi dokumentacija o sprovođenju tih analiza na Kartici upozorenja za pacijenta. Lekare koji propisuju lek potrebno je podsetiti na rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani. 

Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne sme se počinjati lečenje lekom REMSIMA.

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji je stručan za lečenje tuberkuloze. U svim dole opisanim situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti odnos korist/rizik lečenja lekom REMSIMA. 

Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna (″latentna″) tuberkuloza, pre uvođenja leka REMSIMA mora se započeti lečenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom u skladu sa lokalnim preporukama. 

Kod pacijenata koji imaju brojne ili značajne faktore rizika za tuberkulozu, a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu, treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre početka lečenja lekom REMSIMA. 

Takođe treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre početka lečenja lekom REMSIMA kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili lečeni na odgovarajući način. 

Neki slučajevi tuberkuloze su bili prijavljeni kod pacijenata lečenih infliksimabom u toku i posle lečenja latentne tuberkuloze.

 Svi pacijenti bi trebalo da budu obavešteni da zatraže lekarsku pomoć ukoliko se tokom ili posle lečenja lekom REMSIMA pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak težine, subfebrilnost). 

Invazivne gljivične infekcije 

Kod pacijenata lečenih lekom REMSIMA kod kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavetovati se sa lekarom koji je stručnjak u dijagnostikovanju i lečenju invazivnih gljivičnih infekcija. 

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se pre kao diseminovane nego lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitela mogu biti negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka. 

Pre uvođenja leka REMSIMA treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja ovim lekom kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza. 

Fistulozna forma Kronove bolesti 

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim, gnojnim fistulama ne smeju započeti terapiju lekom REMSIMA sve dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, posebno apscesa. 

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste uključujući infliksimab, a hronični su nosioci tog virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju pre početka lečenja lekom REMSIMA. Kod pacijenata kod kojih je rezultat na testu na HBV infekciju pozitivan, preporučuju se konsultacije sa lekarom koji je stručan za lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B koji zahtevaju lečenje lekom REMSIMA treba pažljivo nadzirati za vreme i nekoliko meseci posle završetka lečenja kako bi se uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o pacijentima nosiocima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne lekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju lekom REMSIMA treba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno lečenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju. 

Hepatobilijarni događaji

Posle stavljanja infliksimaba u promet, primećeni su veoma retki slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike autoimunog hepatitisa. Zabeleženi su i izolovani slučajevi insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta viša od gornje granice normale, terapiju lekom REMSIMA treba prekinuti i uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja. 

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primećeni su u kliničkim ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora TNF_a, etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su uočene prilikom istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primene anakinre i nekog drugog blokatora TNF_a. Iz tog razloga, ne preporučuje se kombinovana primena leka REMSIMA i anakinre. 

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primena TNF-antagonista i abatacepta bila je povezana sa povećanim rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u poređenju sa primenom samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničke koristi. Ne preporučuje se kombinovana primena leka REMSIMA i abatacepta. 

Istovremena primena sa ostalim biološkim lekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim biološkim lekovima koji se koriste u lečenju istih stanja kao i infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim lekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija. 

Prelazak sa terapije jednim biološkim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti (DMARD) na terapiju drugim lekom

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor pacijenata prilikom prelaska sa jednog biološkog leka na drugi, jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od neželjenih događaja, uključujući infekciju. 

Žive vakcine/ terapijski infektivni agensi

Ograničeni su podaci vezani za odgovor na vakcinaciju živim vakcinama ili podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim vakcinama kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju. Primena živih vakcina mogla bi da dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremeno davanje živih vakcina i leka REMSIMA.

Primena terapijskih infektivnih agenasa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za lečenje raka) mogla bi da dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovaneinfekcije. Ne preporučuje se istovremena primena terapijskih infektivnih agenasa sa lekom REMSIMA. 

 Autoimuni procesi

Relativna deficijencija TNF_a koja je rezultat anti-TNF terapije može pokrenuti autoimuni proces. Ukoliko se kod pacijenta posle lečenja lekom REMSIMA razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitela na DNK sa dvostrukim lancem, ne sme se nastaviti lečenje lekom REMSIMA. 

Neurološki događaji

Primena lekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bareov sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike anti-TNF lečenja pre početka lečenja lekom REMSIMA. Ukoliko se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primene leka REMSIMA.    

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF primećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među pacijentima koji su primali blokatore TNF-a u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja infliksimaba u svim odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali infliksimab bila je veća od očekivane u opštoj populaciji, ali je pojava limfoma bila retka. U postmarketinškom periodu kod pacijenata lečenih TNF-antagonistima prijavljeni su slučajevi leukemije. Osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemije povećan je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, vrlo aktivno inflamatorno oboljenje, što otežava procenu rizika. 

U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocenjivala primena infliksimaba kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost lečenja lekom REMSIMA treba razmotriti uz oprez. 

Na osnovu postojećih saznanja, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali TNF-blokatore . Potreban je oprez kada se razmatra lečenje TNF-blokatorima kod pacijenata koji su bolovali od maligne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak lečenja pacijenata kod kojih se razvila maligna bolest. 

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo lečeni PUVA terapijom. 

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod dece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su primali blokatore TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući infliksimab, posle stavljanja tih lekova u promet. Otprilike u polovini slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju retke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti.

Posle stavljanja leka u promet, prijavljeni su retki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Skoro svi pacijenti su istovremeno ili neposredno pre terapije blokatorima TNF-a bili i na terapiji sa AZA ili 6-MP. Kod primene infliksimaba najveći deo ovakvih slučajeva se dogodio kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primene kombinacije AZA ili 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se leče lekom REMSIMA. 

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab. Preporučuje se periodični pregled kože, posebno kod pacijenata koji imaju faktore rizika za rak kože. 

Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva (na primer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom) ili koji su ranije imali displaziju ili karcinoma debelog creva, treba testirati na displaziju u redovnim intervalima pre početka terapije i tokom trajanja bolesti. Kontrolni pregledi treba da obuhvate kolonoskopiju i biopsiju u skladu sa lokalnim preporukama. Na osnovu trenutno dostupnih podataka nije poznato da li lečenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva . 

Budući da kod pacijenata sa tek otkrivenom displazijom koji su lečeni infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja karcinoma, mora se pažljivo proceniti rizik i koristi za svakog pacijenta i razmotriti eventualni prekid terapije. 

Srčana insuficijencija

Lek REMSIMA treba davati oprezno pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom, a primenu leka REMSIMA treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije 

Hematološke reakcije

Kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a, uključujući infliksimab, prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije i trombocitopenije. Svim pacijentima treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. uporna povišena temperatura, modrice, krvarenje, bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid terapije lekom REMSIMA.

Ostalo

Ograničena su iskustva o bezbednosti primene infliksimaba kod pacijenata podvrgnutih hirurškim intervencijama, uključujući artroplastiku. Ukoliko se planira hiruška intervencija treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije infliksimaba. Pacijent, kojem je potrebna operacija za vreme lečenja lekom REMSIMA, treba da bude pod strogim nadzorom kako bi se utvrdile eventualne infekcije i preduzele odgovarajuće mere. 

Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju Kronove bolesti, to može da ukaže na postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahteva hiruršku intervenciju. Dostupni podaci ukazuju da infliksimab ne pogoršava i ne izaziva strikture.

Specijalne grupe pacijenata 

Stariji pacijenti (≥ 65 godina) 

Slučajevi teških infekcija kod pacijenata koji su primali infliksimab, a koji imaju 65 godina i više, bili su češći nego među pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su imali smrtni ishod. Prilikom lečenja starijih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti riziku od razvoja infekcije. 

Pedijatrijska populacija 

Infekcije 

U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata. 

Vakcinacija 

Pre početka terapije lekom REMSIMA preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim smernicama o vakcinaciji. 

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti 

Kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su lečeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući infliksimab, posle stavljanja tih lekova u promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili sa smrtnim ishodom. Otprilike polovina tih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i uključuju retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Kod dece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti rizik od razvoja malignih bolesti. 

Posle stavljanja leka u promet, prijavljeni su retki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Kod primene infliksimaba svi ovakvi slučajevi su se dogodili kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Svi ti pacijenti su primali terapiju azatioprinom (AZA) ili 6-merkaptopurinom (MP) istovremeno ili neposredno pre primene infliksimaba. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primene kombinacije AZA ili 6-MP i leka infliksimab. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T- ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se leče lekom REMSIMA. 

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi tj. suštinski je bez natrijuma.

Nisu vršena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istovremena primena metotreksata i drugih imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitela na infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste u analizi infliksimaba i antitela na infliksimab u serumu. 

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku infliksimaba. 

Ne preporučuje se primena leka REMSIMA u kombinaciji sa drugim biološkim lekovima koji se koriste za lečenje istih stanja kao i lek REMSIMA, uključujući anakinru i abatacept. 

Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa lekom REMSIMA. 

Ne preporučuje se istovremena primena terapijskih infektivnih agenasa sa lekom REMSIMA.

Žene koje mogu da rađaju

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju da bi sprečile trudnoću i moraju da nastave da je koriste najmanje 6 meseci posle poslednje doze leka REMSIMA. 

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci na umereno velikom broju (oko 450) trudnoća izloženih infliksimabu kod kojih je ishod bio poznat, uključujući ograničeni broj (oko 230) trudnoća izloženih u toku prvog tromesečja, nisu pokazali neočekivana dejstva na ishod trudnoće. Zbog toga što inhibira TNFa, primena infliksimaba tokom trudnoće može da utiče na normalan imunološki odgovor novorođenčeta. U istraživanju razvojne toksičnosti koje je sprovedeno na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFa, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti, niti teratogenosti.

Raspoloživo kliničko iskustvo je suviše ograničeno da bi se isključio rizik, pa se zato ne preporučuje primena infliksimaba u toku trudnoće. 

Infliksimab prolazi kroz placentu i njegovo prisustvo je utvrđeno i do 6 meseci u serumu odojčeta čije su majke primale infliksimab u toku trudnoće. Posledica toga može biti povećan rizik od razvoja infekcije kod tih odojčadi. Ne preporučuje se primena živih vakcina kod odojčadi izloženih infliksimabu u materici tokom 6 meseci od poslednje infuzije infliksimaba koju je majka primila u toku trudnoće. 

Dojenje

Nije poznato da li se infliksimab izlučuje u majčino mleko ili se sistemski resorbuje posle ingestije. Budući da se humani imunoglobulini izlučuju u majčino mleko, žene ne smeju da doje najmanje 6 meseci posle primene leka REMSIMA. 

Plodnost

Nema dovoljno pretkliničkih podataka da bi se doneli zaključci o uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju.

Lek REMSIMA može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Posle primene leka REMSIMA može se javiti vrtoglavica.

Lečenje lekom REMSIMA uvodi se i primenjuje pod kontrolom lekara specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lek REMSIMA treba primenjivati intravenski.

Infuziju leka REMSIMA treba da primenjuju osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lek REMSIMA treba dati Uputstvo za lek i posebnu karticu sa upozorenjima. 

U toku lečenja lekom REMSIMA, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim lekovima, npr. kortikosteriodima i imunosupresivima.

Doziranje 

Odrasli (18 i više godina) 

Reumatoidni artritis

3 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. 

Lek REMSIMA se mora davati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 nedelja lečenja. Ako posle tog perioda odgovor pacijenta na terapiju više nije odgovarajući ili je pacijent prestao da reaguje, može se razmotriti postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg do maksimalne doze od 7,5 mg/kg na svakih 8 nedelja. Alternativno, može se razmotriti primena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedelje. Ukoliko se postigne odgovarajući odgovor, treba nastaviti lečenje odabranom dozom i učestalošću primene. Dalji nastavak lečenja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku prvih 12 nedelja lečenja ili posle korekcije doze.

Umereno do izrazito aktivna Kronova bolest

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2 nedelje posle prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5mg/kg. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 2 doze, ne bi trebalo nastaviti lečenje infliksimabom. Na osnovu dostupnih podataka ne preporučuje se dalje lečenje infliksimabom kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju u roku od 6 nedelja posle početne infuzije.

Kod pacijenata koji su odreagovali na terapiju, alternativne strategije za dalje lečenje su:

• terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. nedelji posle početne doze, a posle toga infuzije na svakih 8 nedelja ili
• ponovna primena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ako se ponovo jave znaci i simptomi bolesti (videti″Ponovna primena″ u tekstu koji sledi).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijentima koji su inicijalno odreagovali na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije posle korekcije doze. 

Fistulozna, aktivna Kronova bolest

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg 2. i 6. nedelje posle prve infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 3 doze, ne bi trebalo nastaviti lečenje infliksimabom.

Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju, alternativne strategije za nastavak lečenja su:

• terapija održavanja: dodatne infuzije od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja ili
• ponovna primena: infuzija od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci ili simptomi bolesti, posle čega slede infuzije od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja (videti ‘Ponovna primena’ u daljem tekstu).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor. Dalji nastavak terapije treba pažljivo uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi posle prilagođavanja doze. 

Iskustvo sa ponovnom primenom leka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak lečenja. 

Ulcerozni kolitis

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. 

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u roku od 14 nedelja lečenja, tj. posle tri doze. Treba pažljivo razmotriti nastavak lečenja kod pacijenata kod kojih se u toku ovog perioda ne uoče dokazi o koristi terapije. 

Ankilozirajući spondilitis

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedelja. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 6 nedelja (tj. posle 2 doze), ne bi trebalo nastaviti lečenje infliksimabom. 

Psorijatični artritis

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg , 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. 

Psorijaza

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 14 nedelja (tj. posle 4 doze), ne bi trebalo nastaviti lečenje infliksimabom. 

Ponovna primena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, lek REMSIMA se može ponovno primeniti u periodu od 16 nedelja od poslednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u periodu kraćem od godinu dana. Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost ponovne primene ako je period u kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedelja. To se odnosi i na pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju reumatoidni artritis. 

Ponovna primena kod ulceroznog kolitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 8 nedelja. 

Ponovna primena kod ankilozirajućeg spondilitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 6 do 8 nedelja . 

Ponovna primena kod psorijatičnog artritisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 8 nedelja. 

Ponovna primena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo ponovne primene leka kod pacijenata sa psorijazom davanjem jedne doze leka infliksimab posle 20 nedelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umerenih reakcija na infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primene uvodne terapije.

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primenu leka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima lečenja, pokazuje veću incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedelja. 

Ponovna primena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se lečenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima lečenja. U takvim slučajevima, treba započeti terapiju davanjem jedne doze leka REMSIMA, a zatim nastaviti sa dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama. 

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nisu sprovedena posebna ispitivanja leka REMSIMA kod starijih pacijenata. U kliničkim ispitivanja nisu primećene značajnije razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije potrebna korekcija doze. Za više informacija o bezbednosti primene leka REMSIMA kod starijih pacijenata videti odeljke koji slede. 

Oštećena funkcija bubrega i/ili jetre 

Lek REMSIMA nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja.

Način primene

Lek REMSIMA treba da se primenjuje intravenski tokom 2 časa. Svi pacijenti koji primaju lek REMSIMA moraju da budu pod nadzorom najmanje 1-2 sata posle infuzije zbog akutnih neželjenih reakcija vezanih za primenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za veštačko disanje, mora biti dostupna. Pacijentima se pre infuzije može dati npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za infuziju. 

Primena kratkih infuzija kod odraslih

Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podneli najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije leka REMSIMA (faza uvodnog lečenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti davanje sledećih infuzija tokom najmanje jednog sata. Ukoliko se kod skraćene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko lečenje treba da se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod doza >6 mg/kg.

Kronova bolest (6 do 17 godina)

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalje lečenje infliksimabom kod dece i adolescenata koji nisu odreagovali na lek u toku prvih 10 nedelja lečenja. 

Kod nekih pacijenata je potreban kraći interval doziranja da bi se održalo kliničko poboljšanje, dok je kod drugih dovoljan duži interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze leka u intervalu kraćem od 8 nedelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije zabeležena dodatna terapijska korist posle promene intervala doziranja. 

Bezbednost i efikasnost leka REMSIMA nisu ispitivani kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina. 

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalje lečenje infliksimabom kod pedijatrijskih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedelja lečenja. 

Bezbednost i efikasnost leka REMSIMA nisu ispitivani kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u daljem tekstu, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina. 

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost leka REMSIMA nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze. Trenutno dostupni podaci su opisani u daljem tekstu, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje. 

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući spondilitis

Bezbednost i efikasnost leka REMSIMA nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u daljem tekstu, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje. 

Juvenilni reumatoidni artritis

Bezbednost i efikasnost leka REMSIMA nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog reumatoidnog artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u daljem tekstu, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje. 

Oštećena funkcija bubrega i/ili jetre

Lek REMSIMA nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva prijavljivana u kliničkim studijama bila su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta koje su se javile kod 25,3% pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata u kontrolnoj grupi. Najozbiljnija neželjena dejstva vezana za upotrebu TNF blokatora, koja su prijavljivana za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidoza/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti) i ozbiljne reakcije vezane za primenu infuzije. 

 Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 prikazuje neželjena dejstva na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjena dejstva prijavljena posle stavljanja leka u promet, od kojih su neka imala smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), retko (od ≥1/10.000 do <1/1.000), veoma retko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena od težih prema lakšim.

Reakcije vezane za infuziju

Reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku infuzije ili 1 sat posle infuzije. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabeležene su neželjene reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Oko 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinskog lečenja. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabeležena neželjena reakcija vezana za infuziju u uvodnom periodu do 6 nedelja, njih 27% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju i tokom terapije održavanja, od 7. do 54. nedelje.

Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za infuziju u uvodnom periodu lečenja, 9% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku terapije održavanja. 

U kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primenjivane tokom 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju trajanje narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su lečeni infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata. 

U kliničkoj studiji na pacijentima sa Kronovom bolešću (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom. 

Posle stavljanja leka u promet bilo je slučajeva reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, kao i konvulzije koje su se povezivale sa primenom infliksimaba. U izuzetno retkim slučajevima prijavljeni su prolazni gubitak vida i ishemija miokarda/infarkt miokarda koji su se javili tokom ili do 2 sata posle primanja infuzije infliksimaba. 

Reakcije na infuziju posle ponovne primene infliksimaba

Sprovedena je klinička studija na pacijentima sa umerenom do teškom psorijazom kako bi se procenili efikasnost i bezbednost dugotrajne terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima lečenja infliksimabom (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedelja) posle ponovnog izbijanja bolesti. Pacijenti nisu istovremeno primali terapiju imunosupresivima. U grupi u kojoj je ponovljena uvodna šema lečenja, 4% (8/219) pacijenata je imalo ozbiljnu reakciju na infuziju, u odnosu na < 1% (1/222) pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u drugoj nedelji.

Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovljenog uvodnog režima lečenja kretao se od 35 do 231 dan. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima terapija infliksimabom je bila prekinuta i/ili je data druga terapija, uz potpuno povlačenje znakova i simptoma. 

Reakcije kasne preosetljivosti

U kliničkim studijama reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi lečenja. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosetljivosti posle prekida davanja infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje. 

U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

 Imunogenost

Kod pacijenata koji su razvili antitela na infliksimab verovatnoća pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se da istovremena primena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju. 

U kliničkim studijama primene pojedinačnih i višestrukih doza infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Antitela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni po preporučenom režimu ponavljane primene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu početno primali metotreksat). Među pacijentima sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Pojava antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, oko 28% njih je razvilo antitela na infliksimab (videti odeljak: "Reakcije na infuziju i preosetljivost") 

Infekcije

Kod pacijenata lečenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu. 

U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata lečenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo. 

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili višim. 

Posle stavljanja leka u promet, infekcije su bile najčešći spontano prijavljivani ozbiljni neželjeni događaji. U pojedinim slučajevima ove infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu.

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je lečeno 5780 pacijenata, što predstavlja 5494 pacijent- godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata koji su primali placebo, što predstavlja  941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbednosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva maligniteta koji nisu bili limfom. 

Slučajevi maligniteta, uključujući limfom, prijavljeni su i posle stavljanja leka u promet. 

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju na pacijentima sa umerenim do teškim HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo infliksimab u dozama sličnim onima koje su se davale pacijentima sa reumatoidnim artritisom i pacijentima sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih pacijenata se razvio malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabeležen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na plućima ili glavi i vratu. 

Dodatno, posle stavljanja leka u promet prijavljeni su retki slučajevi hepatospleničnog T-celularnog limfoma kod pacijenata koji su lečeni infliksimabom od kojih je najveći deo slučajeva kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi odrasli muškarci. 

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničke studije, koja je bila usmerena ka proceni infliksimaba u terapiji kongestivne srčane insuficijencije (CHF), uočen je veći stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali infliksimab, naročito kod onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalne odobrene doze). U ovoj studiji je 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA Klasa III-IV (leva ventrikularna ejekciona frakcija ≤35%) primilo 3 infuzije infliksimaba od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili placebo tokom 6 nedelja. Posle 38 nedelja umrlo je 9 od 101 pacijenata lečenih infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali placebo zabeležen samo jedan smrtni slučaj. 

Posle stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora, kod pacijenata lečenih infliksimabom. Takođe, posle stavljanja leka u promet u retkim slučajevima je prijavljena novonastala srčana insuficijencija, uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili mlađi od 50 godina. 

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama primećen je blagi ili umeren porast vrednosti ALT i AST kod pacijenata koji su primali infliksimab, ali nije došlo do progresije u teško oštećenje jetre. Primećeni su povišeni nivoi ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normalne vrednosti (eng. Upper Limit of Normal-ULN).

Primećeni su povećani nivoi aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata koji su primali infliksimab nego u kontrolnim grupama, kako pri primeni infliksimaba kao monoterapije, tako i pri primeni u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod manjeg broja pacijenata povišeni nivoi tih enzima trajali su u dužem periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povišenja nivoa ALT-a i AST-a bili su asimptomatični, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrednosti bilo u slučaju nastavka ili prekida terapije infliksimabom ili u slučaju modifikacije istovremeno primenjenih lekova. Posle stavljanja leka u promet, kod pacijenata koji su primali infliksimab prijavljeni su veoma retki slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunog hepatitisa.

Antinuklearna antitela (ANA)/ Anti-dvolančana DNK (dsDNK) antitela

Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitela utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na poslednjoj evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i sindroma nalik na lupus i dalje je povremena. 

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom

Infliksimab je proučavan u kliničkoj studiji na 120 pacijenata (uzrast: 4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. nedelji) ili 6 mg/kg (u 14., 16. i 20. nedelji), a posle toga terapiju održavanja svakih 8 nedelja, u kombinaciji sa metotreksatom. 

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se kod 35 % pacijenata sa juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg infliksimaba u poređenju sa 17,5% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3 mg/kg infliksimaba, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička reakcija (od kojih su 2 imale ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je teške reakcije na infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju. 

Imunogenost

Antitela na infliksimab razvila su se kod 38 % pacijenata koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. Titri antitela bili su znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg. 

Infekcije

Infekcije su se javile kod 68% (41/60) dece koja su primala 3 mg/kg infliksimaba u toku 52 nedelje, kod 65% (37/57) dece koja su primala 6 mg/kg infliksimaba u toku 38 nedelja i kod 47% (28/60) dece koja su primala placebo u toku 14 nedelja. 

Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću

Sledeći neželjeni događaji prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (videti odeljak 5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), crvenilo (8,7%), virusna infekcija (7,8%), neutropenija (6,8%), prelom kosti (6,8%), bakterijska infekcija (5,8%) i alergijska reakcija respiratornog trakta (5,8%). Ostale posebne napomene navedene su u tekstu koji sledi. 

Reakcije vezane za infuziju

U REACH studiji, 17,5% randomizovanih pacijenata imalo je 1 ili više reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2 ispitanika u REACH studiji imalo je anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne. 

Imunogenost

Antitela na infliksimab su otkrivena kod 3 (2,9%) pedijatrijska pacijenta. 

Infekcije

U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su prijavljene češće kod ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 nedelja (73,6%), nego kod onih koji su primali svakih 12 nedelja (38,0%), pri čemu su ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 8 nedelja i kod 4 ispitanika koji su je primali svakih 12 nedelja. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i upala ždrela, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su i tri slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu ozbiljna). 

Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom 

Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile konzistentne.. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol, groznica i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila viša kod pacijenata koji su primali infuzije na svakih 12 nedelja, u poređenju sa pacijentima koji su primali infuzije na svakih 8 nedelja. 

Reakcije vezane za infuziju 

Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 lečenih pacijenata su imali jednu ili više neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta i 3 (13,0%) od 23 pacijenta u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja. Nisu prijavljene ozbiljne neželjene reakcije na infuziju. Sve neželjene reakcije na infuziju su bile blagog do umerenog intenziteta. 

Imunogenost 

Antitela na infliksimab su do kraja 54. nedelje otkrivena kod 4 (7,7%) pacijenta. 

Infekcije 

Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 lečenih pacijenata u C0168T72 studiji, od kojih je kod njih 22 (36,7%) bila potrebna oralna ili parenteralna antibiotska terapija. Procenat pacijenata sa infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan kao u studiji sprovedenoj na pedijatrijskim pacijentima sa Kronovom bolešću (REACH studija), ali veći nego procenat odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom (ACT1 i ACT2 studije). Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je 13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja.

Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60 [8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema. Ozbiljne infekcije su zabeležene kod 12% (7/60) svih lečenih pacijenata. 

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) naspram 15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se doneo konačan zaključak o uticaju uzrasta na bezbednost primene, procenat pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je procenat pacijenata koji su dobili infekciju takođe bio veći u grupi mlađeg uzrasta, procenat pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obe grupe. Ukupni procenat neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.

Postmarketinško iskustvo

Ozbiljni neželjeni događaji infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata spontano prijavljeni posle stavljanja leka u promet obuhvataju maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični T-celularni limfom, prolazne poremećaje vrednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz auto-antitela.

Dodatne informacije o posebnim populacijama 

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

U kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi koja je lečena infliksimabom i metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su lečeni samo metotreksatom, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina. 

Prijavljivanje neželjenih reakcija 

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).