Enbrel

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji ekscipijens. Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.

Terapiju lekom Enbrel ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.

Infekcije

Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija pre, za vreme i posle terapije lekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosečna vrednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (u rasponu od 7 h do 300 h). 

Ozbiljne infekcije, sepsa, tuberkuloza i oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije su prijavljene prilikom upotrebe leka Enbrel.Ove infekcije nastaju zahvaljujući bakterijama, mikobakterijama, gljivicama i virusima. U nekim slučajevima, neke gljivične i druge oportunističke infekcije ne budu prepoznate, što dovodi do odlaganja odgovarajućeg lečenja a po nekad i smrti. Prilikom procene javljanja infekcije kod pacijenata, rizik od pojavljivanja oportunističkih infekcija (npr.otečene sluzokože) treba uzeti u obzir. 

Pacijent kod koga se razvije nova infekcija tokom terapije lekom Enbrel mora biti pod strogim nadzorom lekara. Ukoliko se razviju ozbiljne infekcije, primenu leka Enbrel treba prekinuti. Bezbednost i efikasnost leka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije utvrñena. Lekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu leka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes. 

Tuberkuloza 

Kod pacijenata koji su primali lek Enbrel prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa ekstra pulmonalnim lokalizacijama. 

Pre početka terapije lekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na postojanje aktivne ili latentne tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljno ispitivanje anamneze tuberkuloze ili mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća ispitivanja, kao na primer tuberkulinski test i radiografija grudnog koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama). Preporučuje se da se u Karton upozorenja za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja su urañena. Lekare treba podsetiti na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog testa, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani. 

Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lekom Enbrel se ne sme započeti. Ukoliko je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima pre početka terapije lekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom slučaju, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika terapije lekom Enbrel. 

Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se znaci/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak telesne mase, slaba groznica) jave za vreme ili posle terapije lekom Enbrel. 

Reaktivacija hepatitisa B 

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV) kod pacijenata koji su hronični nosioci ovog virusa koji primaju TNF-antagoniste, uključujući Enbrel. Pacijente sa rizikom nastanka HBV infekcije treba ispitati na postojanje ranijih dokaza HBV infekcije pre početka terapije lekom Enbrel. Treba biti posebno oprezan prilikom primene leka Enbrel kod pacijenata koji su identifikovani kao nosioci HBV virusa. Ukoliko je Enbrel primenjen kod nosioca HBV, pacijente treba nadgledati na razvoj znakova i simptoma aktivne HBV infekcije i, ukoliko je potrebno, započeti odgovarajuću terapiju. 

Pogoršanje hepatitisa C

Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su primali lek Enbrel. Enbrel treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa anamnezom hepatitisa C. 

Istovremena primena leka Enbrel i anakinre

U odnosu na monoterapiju lekom Enbrel, istovremena primena leka Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom za razvoj ozbiljnih infekcija i neutropenije. Kombinacija nema povećan klinički koristan efekat, stoga se ne preporučuje kombinovana primena leka Enbrel i anakinre. 

Istovremena primena leka Enbrel i abatacepta 

U kliničkim studijama, istovremena primena abatacepta i leka Enbrel dovela je do povećanja nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije lekova.  

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije povezane sa primenom leka Enbrel su česte. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko doñe do ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, primenu leka Enbrel treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju reakcije. 

Imunosupresija 

Prilikom primene leka Enbrel, kao i kod drugih TNF-antagonista, postoji mogućnost štetnog uticaja leka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija i maligniteta, budući da TNF učestvuje u razvoju inflamacija i ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih Enbrel injekcijama nije bilo slučajeva depresije reakcije preosetljivosti kasnog tipa, smanjenja nivoa imunoglobulina ili promene u redosledu efektornih ćelijskih populacija. 

Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su infekcije varičelama sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa; oporavak je bio bez posledica. Pacijentima koji su izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju leka Enbrel, i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.

Bezbednost i efikasnost primene leka Enbrel kod pacijenata sa imunosupresijom ili hroničnim infekcijama nije utvrñena. 

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji Lokalizovani i hematopoetski maligniteti

U post-marketinškom periodu su prijavljeni različiti maligniteti (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome).

Rezultati delova kontrolisanih ispitivanja TNF-antagonista ukazuju na veći broj primećenih limfoma u grupi pacijenata koji su primali TNF-antagoniste u poreñenju sa kontrolnom grupom. Meñutim, zabeležena učestalost pojave limfoma je retka, a i vreme praćenja pacijenata u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala TNF-antagoniste. Šta više, primećen je povećan rizik za razvoj limfoma kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, čija je zapaljensko oboljenje dugotrajno i veoma aktivno, što takoñe otežava procenu rizika. Prema dosadašnjim saznanjima, nije moguće isključiti moguć rizik za razvoj limfoma ili drugih maligniteta kod pacijenata lečenih TNF-anagonistima. 

Kancer kože-isključujući melanom (NMSC)

Kancer kože (isključujući melanom) je prijavljen kod pacijenata koji su tretirani sa TNF- antagonistima, uključujići Enbrel. Kombinujući rezultate placebo- i aktivne uporedno kontrolisane kliničke studije za lek Enbrel, većina slučajeva NMSC su primećene kod pacijenata koji su primali Enbrel u poređenju sa pacijentima koji su bili u kontrolnoj grupi, uglavnom kod pacijenata sa psorijazom.

Periodični pregled kože je preporučljiv za sve pacijente koji su sa povećanim rizikom od NMSC (pacijenti koji imaju psorijazu, koji su bili na terapiji psolarenom ili PUVA terapiji).  

Vakcinacije 

Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa Enbrel injekcijama. Nema podataka o sekundarnoj transmisiji infekcija živim vakcinama kod pacijenata koji primaju Enbrel. Preporučuje se da se kod pacijenata obolelih od juvenilnog idiopatskog artritisa, ukoliko je moguće, pre početka terapije lekom Enbrel izvrši kompletna potrebna imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji. U duplo-slepoj, placebo-kontrolisanoj randomizovanoj kliničkoj studiji, 184 odrasla pacijenta obolela od psorijaznog artritisa su u 4. nedelji primili polivalentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata obolelih od psorijaznog artritisa koji su primali Enbrel u ovoj studiji, uspela je da postigne efikasan imunološki odgovor B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u agregatu bio umereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabeležene su dva puta veće vrednosti titra u odnosu na pacijente koji nisu primali Enbrel. Nije utvrñen klinički značaj navedene pojave. 

Formiranje autoantitela 

Tokom primene leka Enbrel može da doñe do formiranja autoantitela.

Hematološke reakcije 

Tokom primene leka Enbrel retko su prijavljivani slučajevi pancitopenije i veoma retko slučajevi aplastične anemije; neki od njih su bili sa fatalnim ishodom. Posebno oprezno treba započeti primenu leka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom krvnih diskrazija. Pacijente koji primaju Enbrel treba posavetovati da se odmah obrate lekaru u slučaju pojave znaka i simptoma karakterističnih za krvne diskrazije ili infekcije (uporna temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne slike; ukoliko se utvrdi da se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti primenu leka Enbrel.

Poremećaji CNS-a

 Kod pacijenata koji primaju lek Enbrel retko su prijavljeni slučajevi razvoja demijelinizujuće bolesti CNS-a. Iako nisu rañene kliničke studije kojima bi se procenila primena leka kod pacijenata obolelih od multiple skleroze, kliničke studije sa drugim TNF antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom pokazale su povećanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procena odnosa korist/rizik, uključujući i procenu neurološkog statusa, preporučuje se u slučaju da se Enbrel propisuje osobama sa postojećom ili skoro utvrñenom demijelinizujućom bolešću CNS-a, ili osobama kod kojih postoji povećan rizik za razvoj demijelinizujuće bolesti CNS-a.

Kombinovana terapija

Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dve godine, kombinovana primena leka Enbrel i metotreksata kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane neželjene efekte; profil neželjenih dejstava leka Enbrel u kombinaciji sa metotreksatom sličan je profilu dobijenom pojedinačnim odvojenim studijama sa lekom Enbrel i metotreksatom. U toku su studije koje imaju cilj da procene bezbednost primene navedene kombinacije tokom dužeg vremenskog perioda. Nisu rañene dugotrajne studije koje bi ispitale bezbednost primene leka Enbrel u kombinaciji sa drugim bolest-modifikujućim antireumatskim lekovima (DMARD).

Nisu rañena ispitivanja primene kombinovane terapije leka Enbrel i drugih sistemskih lekova ili fototerapije za lečenje psorijaze. 

Poremećaj funkcije bubrega ili jetre 

Na osnovu farmakokinetičkih podataka nije potrebno prilagoñavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, premda kliničko iskustvo kod takvih pacijenata je nedovoljno. 

Kongestivna srčana insuficijencija 

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom Enbrel se primenjuje uz oprez. Postoje postmarketinški izveštaji u kojima je kod pacijenata lečenih Enbrel injekcijama utvrñeno pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, sa i bez prepoznatljivih precipitirajućih faktora. Dve velike kliničke studije koje su imale za cilj da procene primenu leka Enbrel u terapiji kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usled izostanka efekta. Iako nisu završene, podaci iz jedne od ovih studija sugerišu mogućnost pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji primaju Enbrel.    

Alkoholni hepatitis 

U fazi II randomizirane placebo-kontrolisane studije u kojoj je 48 hospitalizovanih pacijenata sa srednjim do teškim oblikom alkoholnog hepatitisa tretirano sa lekom Enbrel ili placebom, Enbrel nije bio efikasniji, i stopa smrtnosti kod pacijenata tretiranih lekom Enbrel je značajno veća nakon 6 meseci. Posledično, Enbrel ne bi trebalo koristiti za terapiju alkoholnog hepatitisa. Treba biti oprezan ukoliko se uvodi Enbrel kod pacijenata koji imaju srednji do teži oblik alkoholnog hepatitisa. 

Wegenerova granulomatoza 

Rezultati placebo-kontrolisane studije, srednje dužine trajanja od 25 meseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali Enbrel uz standardnu terapiju (ciklofosfamid ili metotreksat i glukokortikoide), ukazuju na to da Enbrel nije efikasan u lečenju Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kutanih maligniteta znatno je veća u grupi pacijenata lečenih Enbrel injekcijama nego u kontrolnoj grupi. Enbrel se ne preporučuje za lečenje Wegenerove granulomatoze. 

Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes 

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lekom Enbrel kod pacijenata koji upotrebljavaju lekove za dijabetes, što je zahtevalo smanjenje doze antidijabetskih lekova kod nekih pacijenata.

Istovremena primena leka Enbrel i anakinre

Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poreñenju sa pacijentima koji su primali samo Enbrel ili samo anakinru. 

Takoñe, u duplo-slepom placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija metotreksat, a koji su osim osnovne terapije primali i kombinaciju leka Enbrel i anakinre, primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u poreñenju sa pacijentima koji su primali još samo Enbrel . Kombinacija leka Enbrel i anakinre nije pokazala povećanje kliničke efikasnosti zato se i ne preporučuje.

 Istovremena primena leka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primena abatacepta i leka Enbrel dovela je do povećanja nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije lekova. 

Istovremena primena leka Enbrel i sulfasalazina 

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali utvrñene doze sulfasalazina, a kojima je dodat i Enbrel, primećeno je statistički značajno sniženje broja belih krvnih zrnaca kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su primali samo Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. 

Bez interakcija 

Tokom kliničkih studija nisu primećene interakcije leka Enbrel sa konkomitantno primenjenim lekovima kao što su: glukokortikoidi, salicilati (osim sulfosalazina), nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAI lekovi), analgetici ili metotreksat. 

Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije lek-lek u studijama sa digoksinom i varfarinom.

Trudnoća

Nije bilo studija koje su ispitivale primenu leka Enbrel kod trudnica. Razvojne toksikološke studije na pacovima i zečevima nisu pokazale postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova.

Nema raspoloživih prekliničkih podataka o peri- i post-natalnoj toksičnosti etanercepta i uticaju etanercepta na fertilitet i reproduktivni sistem u celini, zato se ne preporučuje upotreba leka Enbrel kod trudnica, a ženama u fertilnom periodu preporučuje se da ne planiraju trudnoću dok traje terapija Enbrel injekcijama.  

Nije poznato da li se etanercept izlučuje majčinim mlekom. Nakon subkutane primene kod ženki pacova u periodu laktacije, etanercept se izlučuje mlekom i može se odrediti u serumu mladunčadi. Budući da imunoglobulini kao i mnogi drugi lekovi mogu biti izlučeni mlekom, treba odlučiti da li da se prekine dojenje dok traje terapija lekom Enbrel ili da se prekine terapija lekom Enbrel tokom perioda dojenja.

Nisu rađene studije o uticaju na upravljanje motornim vozilima i mašinama.

Terapiju lekom Enbrel treba da iniciraju i nadziru lekari specijalisti iskusni u dijagnostikovanju i lečenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, plak psorijaze ili pedijatrijske plak psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lekom Enbrel treba dati „Karton upozorenja za pacijenta“.  

Doziranje 

Reumatoidni artritis

Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg jednom nedeljno pokazao se kao bezbedan i efikasan. 

Psorijazni artritis i ankilozirajući spondilitis

Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. 

Plak psorijaza

Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. Alternativne doze od 50 mg dva puta nedeljno mogu se primenjivati najduže tokom 12 nedelja, a zatim, ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. Terapija traje dok se ne postigne remisija, najduže 24 nedelje. Kod nekih odraslih pacijenata može se razmotriti nastavak terapije, po isteku 24 nedelje. Kod pacijenata kod kojih nije primećeno poboljšanje nakon 12. nedelje treba obustaviti terapiju. Ukoliko je posle pauze ponovo indikovana primena leka Enbrel, treba se pridržavati istih smernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. 

Posebne populacije 

Stariji pacijenti (≥ 65 godina) 

Nije neophodno prilagođavanje doza. Režim doziranja i način primene isti su kao kod odraslih od 18 do 64 godina starosti.  

Poremećaj funkcije jetre i bubrega 

Nije neophodno prilagođavanje doze. 

Način primene

Enbrel se primenjuje kao subkutana injekcija. 

Doziranje 

Pedijatrijska upotreba 

Juvenilni idiopatski artritis (4 godine i stariji) 

Nakon rekonstitucije Enbrel 25 mg praška u bočici sa 1 ml vode za injekcije, doza od 0,4 mg/kg (do maksimalnih 25 mg po dozi) primenjuje se dva puta nedeljno u vidu subkutane injekcije, sa intervalom od 3 do 4 dana izmeñu doza. 

Pedijatrijska plak psorijaza (8 godina i stariji)

0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom nedeljno u periodu od najduže 24 nedelje. Terapija se treba obustaviti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor nakon 12 nedelja terapije. 

Ukoliko je terapija leka Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedeljno. 

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentima sa reumatoidnim artritisom nije  primećena toksičnost koja ograničava dozu. Najviša ispitivana doza je bila intravenska inicijalna doza od  32 mg/m² koju su pratile dva puta nedeljno subkutane doze od 16 mg/m². Jedan pacijent sa reumatoidnim artritisom je greškom sam sebi davao 62 mg leka Enbrel, subkutano dva puta nedeljno tokom 3 nedelje, bez pojave neželjenih reakcija. Nije poznat antidot za Enbrel.

Neželjena dejstva kod odraslih pacijenata 

Enbrel je ispitivan na 2680 pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u duplo-slepim i otvorenim kliničkim studijama. Izvedene su dve placebo-kontrolisane studije (349 pacijenata primalo je Enbrel, a 152 placebo) i dva aktivno-kontrolisana ispitivanja; jedno aktivno- kontrolisano ispitivanje poredi Enbrel i metotreksat (415 pacijenata koji primaju Enbrel, 217 pacijenata metotreksat) i drugo aktivno-kontrolisano ispitivanje koje poredi Enbrel (223 pacijenta), metotreksat (228 pacijenata) sa kombinacijom leka Enbrel i metotreksata (231 pacijent). Procenat pacijenata kod kojih je prekinuta terapija usled neželjenih dejstava bio je sličan i u Enbrel i u placebo grupi; kod prvog aktivno-kontrolisanog ispitivanja bilo je značajno više prekida terapije kod grupe koja je primala metotreksat (10%) u odnosu na Enbrel (5%). U drugom aktivno-kontrolisanom ispitivanju procenat prekida terapije nakon dvogodišnje terapije bio je sličan kod sve tri grupe, Enbrel (16%), metotreksat (21%) i kombinacija leka Enbrel i metotreksata (17%). Uz to, izvedene su i dve duplo-slepe placebo kontrolisane studije kao i otvorena ekstenziona studija na 240 pacijenata sa psorijaznim artritisom. U četiri duplo-slepe placebo kontrolisane studije sa lekom Enbrel učestvovalo je

508 pacijenta obolelih od ankilozirajućeg spondilitisa. Primena leka Enbrel ispitivana je tokom 5 duplo-slepih placebo kontrolisanih studija na 1492 pacijenta sa plak psorijazom u trajanju do 6 meseci. 

U duplo-slepim kliničkim ispitivanjima Enbrel vs. placebo, najčešća neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali Enbrel manifestovale su se na mestu uboda injekcije. Od ukupno 349 pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su učestvovali u placebo kontrolisanim studijama, ozbiljni neželjeni efekti javili su se u oko 4% slučajeva u poreñenju sa 5% slučajeva u placebo grupi od 152 pacijenta. U prvoj aktivno kontrolisanoj studiji, ozbiljni neželjeni efekti su se javili kod oko 6% pacijenata od 415 koji su primali Enbrel, u poreñenju sa 8% pacijenata od 217 koji su primali metotreksat. U drugoj aktivno kontrolisanoj studiji procenat ozbiljnih neželjenih efekata nakon dvogodišnje terapije bio je sličan u sve tri grupe (Enbrel 16%, metotreksat 15%, i kombinacija leka Enbrel i metotreksata 17%). Kod pacijenata sa plak psorijazom koji su učestvovali u placebo kontrolisanim studijama, frekvenca ozbiljnih neželjenih efekata bila je oko 1,4% kod 1341 pacijenta u Enbrel grupi u odnosu na 1,4% kod 766 pacijenata u placebo grupi. 

Sledeća lista neželjenih dejstava zasnovana je na rezultatima kliničkih ispitivanja kod odraslih kao i na postmarketinškom iskustvu. 

U okviru jednog organskog sistema neželjena dejstva poreñana su po učestalosti (broju pacijenata kod kojih se može očekivati da će se ta reakcija javiti) u sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100); retka (≥1/10000,<1/1000); veoma retka (<1/10000) ; nepoznata učestalost (ne može se tačno proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije 

Veoma česte: infekcije (uključujući infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, cistitis, kožne infekcije)*

Povremene:ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septički artritis, sepsu)

Retke: tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne gljivične, infekcije izazvane protozama, bakterijske i atipične mikobakterijske infekcije) 

Poremećaji krvi i limfnog sistema 

Povremeni: trombocitopenija

Retki:anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija* 

Veoma retki: aplastična anemija

Poremećaji imunog sistema 

Česti: alergijske reakcije (videti poremećaje kože i potkožnog tkiva), formiranje autoantitela*

Retki: ozbiljne alergijske/anafilaktičke reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam)

Nepoznata:Makorfagni aktivacioni sindrom*, anti-neutrofilni citoplasmatski vaskulitis sa pozitivnim antitelima 

Poremećaji nervnog sistema

Retki: konvulzije

znaci demijelinizacije CNS-a karakteristični za multiplu sklerozu ili stanja lokalne demijelinizacije kao što su zapaljenje očnog nerva i myelitis transversa

Poremećaji na nivou oka

Povremeni: uveitis 

Kardiološki poremećaji

Retki:Pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije 

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeni:intestinalna plućna bolest (iključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu)*

Poremećaji jetre i žučnih puteva 

Retki:povišeni nivoi enzima jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva Česti: pruritus

Povremeni: kancer kože-isključujući melanom angioedem, urtikarija, osip, psorijazni osip ,psorijaza (uključujući nastanak novih oblika i pustula, naročito na šakama i tabanima)

Retki:zapaljenje krvnih sudova kože (uključujući leukocitoklastični vaskulitis), Stevens-Johnson-ov sindrom, eritema multiforme

Veoma retki: toksična epidermalna nekroliza

 Poremećaji koštano-mišićnog sistema, vezivnog tkiva i kostiju

Retki:subakutni kožni eritemski lupus, diskoidni eritemski lupus, sindrom sličan lupusu 

Poremećaji organizma u celosti i reakcije na mestu uboda injekcije 

Veoma česti: reakcije na mestu uboda injekcije (uključujući krvarenje, modrice, eritem, svrab, bol, otečenost)*

Česti: povišena temperatura

* videti deo Dodatne informacije  

Dodatne informacije 

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja 

Tokom placebo kontrolisanih, aktivno kontrolisanih i otvorenih kliničkih studija sa lekom Enbrel kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa i plak psorijaze prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva, meñu kojima su: maligniteti (videti dalje u tekstu), astma, infekcije (videti dalje u tekstu), srčana insuficijencija, infarkt miokarda, ishemija miokarda, bol u grudima, sinkopa, cerebralna ishemija, hipertenzija, hipotenzija, zapaljenje žučne kese, zapaljenje pankreasa, gastrointestinalno krvarenje, burzitis, konfuzija, depresija, dispneja, poremećaj zarastanja rana, insuficijencija bubrega, kamen u bubregu, tromboza dubokih vena, plućna embolija, membranozni glomerulonefritis, polimiozitis, tromboflebitis, oštećenje jetre, leukopenija, pareza, parestezija, vertigo, alergijski alveolitis, angioedem, skleritis, prelom kostiju, limfadenopatija, ulcerativni kolitis, opstrukcija creva, eozinofilija, hematurija i sarkoidoza. 

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji 

Tokom šestogodišnjih kliničkih studija na 4114 pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih Enbrel injekcijama, uključujući i 231 pacijenta koji su primali kombinovanu terapiju leka Enbrel i metotreksata tokom dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 različitih maligniteta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240 pacijenata sa psorijaznim artritisom lečenih Enbrel injekcijama prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije koja je trajala više od dve godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim spondilitisom lečenih Enbrel injekcijama prijavljeno je 6 maligniteta. Kod 2711 pacijenta sa plak psorijazom koji su primali Enbrel tokom duplo slepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljeno je 30 maligniteta i 43 nonmelanom kožnih kancera.

 Kod 7416 pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali Enbrel u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaze, 18 slučajeva nastanka limfoma je prijavljeno. 

I u post-marketinškom periodu postoje takoñe izveštaji o različitim malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome).

Reakcije na mestu uboda 

U poreñenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih Enbrel injekcijama postoji značajno veća incidenca reakcija na mestu uboda (36% vs. 9%). Reakcije na mestu uboda obično se javljaju tokom prvog meseca primene leka i najčešće traju 3 do 5 dana. U Enbrel grupi, većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije na mestu uboda nije data nikakva terapija, ostalima koji su lečeni uglavnom su davani kortikosteroidni preparati za spoljnu primenu ili oralni antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata je došlo do razvoja ponovljene reakcije na mestu uboda koju je karakterisala kožna reakcija na mestu uboda sa istovremenom pojavom reakcije na mestu uboda prethodne injekcije. Ove reakcije su bile prolazne i nisu se ponovo pojavljivale tokom lečenja. 

U kontrolisanim ispitivanjima tokom 12 nedelja kod pacijenata sa plak psorijazom, kod približno 13,6% pacijenata koji su primali Enbrel došlo je do reakcije na mestu uboda, u poreñenju sa 3,4% pacijenata iz placebo grupe. 

Ozbiljne infekcije 

Rezultati placebo kontrolisanih studija nisu pokazali povećanu incidencu ozbiljnih infekcija (fatalnih, onih koje ugrožavaju život, ili onih koje bi zahtevale hospitalizaciju ili intravensku primenu antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su lečeni tokom 48 meseci. Ove reakcije su bile apscesi (na različitim mestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, dijareja, upala divertikula, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno- kontrolisane studije gde su pacijenti primali Enbrel kao monoterapiju, monoterapiju metotreksatom ili kombinovanu terapiju leka Enbrel i metotreksata, pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Ipak, kombinacija leka Enbrel i metotreksata može biti povezana sa povećanjem rizika od razvoja infekcija.

Nije bilo razlike u procentu infekcija kod pacijenata u Enbrel grupi i u placebo grupi kod pacijenata sa plak psorijazom u placebo kontrolisanim studijama koje su trajale do 24 nedelje. Ozbiljne infekcije koje su se javile kod pacijenata koji su primali Enbrel su bile: celulitis, gastroenteritis, pneumonija, holecistis, osteomijelitis gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U duplo slepim otvorenim studijama kod pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do ozbiljne infekcije (pneumonije). 

Tokom upotrebe leka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i fatalne infekcije izazvane sledećim patogenima: bakterije, mikobakterije (uključujući i tuberkulozu), virusi i gljivice. Neke infekcije su se razvile nekoliko nedelja nakon početka terapije lekom Enbrel kod pacijenata koji su pored reumatoindog artritisa imali bolest koja povećava rizik nastanka infekcije (npr. dijabetes, kongestivna srčana insuficijencija, anamneza aktivne ili hronične infekcije). Terapija lekom Enbrel može povećati smrtnost kod pacijenata sa prethodno utvrñenom sepsom. 

Prijavljen je nastanak oportunističkih infekcija koje su povezane sa primenom leka Enbrel , uključujući invazivne gljivične, infekcije izazvane protozoama, bakterijske (uključujući Listeria and Legionella), i atipične mikobakterijske infekcije. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja ukupna učestalost oportunističkih infekcija je 0,09% od 15.402 ispitanika koji su primali Enbrel. Stopa izloženosti je bila 0,06 dogañaja na 100 pacijent- godina. Na osnovu postmarketinškog iskustva, približno polovina od ukupno svih prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija širom sveta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljivane invazivne gljivične infekcije su bile Pneumocystis i Aspergillus. Invazivne gljivične infekcije su uzrokovale više od polovine smrtnih slučajeva kod pacijenata kod kojih su se razvile oportunističke infekcije. Najviše prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom je bilo kod pacijenata sa Pneumocystis pneumonijom, nespecifina sistemskom gljivičnom infekcijom i asergillosis. 

Autoantitela

 Odraslim pacijentima su se u više navrata ispitivali uzorci seruma na prisustvo autoantitela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su ispitani na antinukleusna antitela (ANA), procenat novih pacijenata koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥1:40) bio je viši kod pacijenata koji su primali Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%). Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK(dvostruko-uvrnutog lanca) antitela takoñe je veći, što je utvrñeno radioimunohemijskom metodom, (15% u grupi pacijenata lečenih Enbrel injeklcijama u odnosu na 4% u placebo grupi) ili Crithidia luciliae metodom (3% pacijenata lečenih lekom Enbrel, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata lečenih Enbrel injekcijama kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin antitela je u sličnom odnosu uvećan u odnosu na pacijente kojima je davan placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne primene leka Enbrel na razvoj autoimunih oboljenja.

Retko su prijavljivani slučajevi, uključujući one kod pacijenata sa pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je dolazilo do stvaranja drugih autoantitela uz razvoj sindroma sličnog lupusu ili osipa, koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom lupusu ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Postoje post-marketinški izveštaji o slučajevima razvoja pancitopenije i aplastične anemije, od kojih neki sa fatalanim ishodom.

Intestinalna plućna bolest

Prijavljeni su slučajevi nastanka intestinalne plućne bolesti u postmarkentiškom periodu praćenja leka (uključujući pneumonitis i pulnonalnu fibrozu), od kojih su neki imali fatalni ishod.

Istovremena primena leka Enbrel i anakinre

Rezultati studija na odraslim pacijentima koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru pokazuju veći procenat razvoja ozbiljnih infekcija u poreñenju sa primenom samo leka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139) dolazi do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila<1000 mm3). Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa, koji je izlečen nakon hospitalizacije 

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Uglavnom, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatski artritisom slična su po učestalosti i vrsti onima kod odraslih pacijenata. Razlike u odnosu na reakcije odraslih i druge pojedinosti koje se moraju uzeti u obzir date su u sledećem tekstu.

Infekcije koje su se javljale tokom kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do 18 godina, uglavnom su bile blage do umerene i po vrsti tipične za pedijatrijsku populaciju. Prijavljene su sledeće ozbiljne neželjene reakcije: varičele sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa, koje su izlečene bez posledica (videti deo 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresija/poremećaj ličnosti, kutane ulceracije, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokama grupe A, dijabetes melitus tip I i infekcije mekih tkiva i postoperativnih rana.

Od šezdesetdevetoro dece uzrasta od 4 – 17 godina, obolele od juvenilnog idiopatskog artritisa, koji su primali Enbrel tokom tromesečne studije (deo I - otvorena studija), kod 43 od 69 dece (62%) došlo je do razvoja infekcija, a učestalost i ozbiljnost infekcija slični su kao kod 58 pacijenata koji su učestvovali u 12-mesečnoj otvorenoj, produženoj studiji. Vrsta i procenat neželjenih reakcija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slične su onima zabeleženim prilikom ispitivanja leka Enbrel na odraslim pacijentima sa reumatoidnim artritisom i uglavnom su blage. Neke neželjene reakcije ipak su češće prijavljivane kod 69 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom lečenih tokom 3 meseca lekom Enbrel nego što je bio slučaj kod 349 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a tu spadaju: glavobolja (19%, 1,7 reakcija na pacijent godinu), mučnina (9%, 1,0 reakcija na pacijent godinu), abdominalni bol (19%, 0,74 reakcija na pacijent godinu) i povraćanje (13%, 0,74 reakcija na pacijent godinu). 

Prijavljena su 4 slučaja makrofagnog aktivacionog sindroma u kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa. 

Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom 

U studiji koja je trajala 48 nedelja u kojoj je bilo uključeno 211 dece starosti od 4 do 17 godina sa plak psorijazom, prijavljene neželjene reakcije su bile slične prethodnim studijama kod odraslih sa plak psorijazom.