Dilvas

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci leka

- Ozbiljno oštećenje bubrega: klirens kreatinina ≤ 25 mL/min.

- Umereno ili teško oštećenje jetre.

- Kongestivna srčana insuficijencija.

- Trudnoća.

- Pacijenti sa bilo kojom poznatom predispozicijom za krvarenjem (npr. aktivna peptička ulceracija, nedavni hemoragijski moždani udar (u poslednjih 6 meseci), proliferativna dijabetesna retinopatija, loše kontrolisana hipertenzija).

- Pacijenti sa istorijom ventrikularne tahikardije, ventrikularne fibrilacije ili multifokalne ventrikularne ektopije, bez obzira da li su ili ne adekvatno lečeni, i pacijenti sa produženjem QTc intervala.

- Pacijenti sa istorijom ozbiljnih tahiaritmija.

- Pacijenti koji se leče istovremeno sa dva ili više dodatna antitrombotička ili antikoagulantna leka (npr. acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, heparin, varfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban).

- Pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris, infarktom miokarda u poslednjih 6 meseci ili koji su u poslednjih 6 meseci imali koronarnu intervenciju.

Pogodnost lečenja cilostazolom treba pažljivo razmotriti, uzimajući u obzir i druge opcije lečenja kao što je revaskularizacija.

Na osnovu mehanizma dejstva, cilostazol može izazvati tahikardiju, palpitacije, tahiaritmiju i/ili hipotenziju. Povećanje srčane frekvence povezano sa cilostazolom je približno 5 do 7 otkucaja u minuti, što kod pacijenata sa rizikom, za posledicu može imati pojavu angine pektoris. 

Tokom terapije cilostazolom, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih zbog povećane srčane frekvence može da bude povećan rizik od nastanka ozbiljnih kardioloških neželjenih događaja npr. pacijenti sa stabilnom koronarnom bolešću, dok je primena cilostazola kontraindikovana kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris, zatim pacijenata sa infarktom miokarda/koronarnom intervencijom u poslednjih 6 meseci ili kod pacijenata sa istorijom ozbiljne tahiaritmije. 

Treba biti oprezan pri propisivanju cilostazola pacijentima sa atrijalnom ili ventrikularnom ektopijom i pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom ili flaterom. 

Pacijente treba upozoriti da tokom primene cilostazola prijave svako krvarenje ili modrice koje lako nastaju. U slučaju krvarenja retine primenu cilostazola treba prekinuti.  

Zbog inhibitornog dejstva cilostazola na agregaciju trombocita, moguć je povećan rizik od krvarenja kada se cilostazol primenjuje u kombinaciji sa hirurškom intervencijom (uključujući manje invazivne intervencije poput vađenja zuba). Ako pacijent treba da se podvrgne elektivnoj hirurškoj intervenciji i nije mu neophodan antitrombocitni efekat, primenu cilostazola treba obustaviti 5 dana pre operacije. 

Prijavljeni su retki ili veoma retki slučajevi hematoloških poremećaja, uključujući trombocitopeniju, leukopeniju, agranulocitozu, pancitopeniju i aplastičnu anemiju. Većina pacijenata se oporavila nakon prekida primene cilostazola. Međutim, neki slučajevi pancitopenije i aplastične anemije su imali fatalan ishod.

Pacijente takođe treba upozoriti da pored epizoda krvarenja i lako nastalih modrica, odmah prijave i bilo koje druge znake koji bi takođe mogli da ukažu na rani razvoj krvne diskrazije, kao što su pireksija i bol u grlu. Ako se sumnja na infekciju ili postoje neki drugi klinički dokazi krvne diskrazije, treba uraditi kompletnu krvnu sliku. Ako postoje klinički ili laboratorijski dokazi hematoloških poremećaja primenu cilostazola treba odmah prekinuti. 

Utvrđeno je da su koncentracije cilostazola u plazmi povećane kod pacijenata koji su na terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 ili CYP2C19. U ovim slučajevima preporučuje se da doziranje cilostazola bude 50 mg dva puta dnevno.

Potreban je oprez kada se cilostazol primenjuje sa bilo kojim drugim lekom koji ima potencijal da smanji krvni pritisak, zbog mogućnosti pojave aditivnog hipotenzivnog efekta sa refleksnom tahikardijom. 

Treba biti oprezan pri istovremenoj primeni cilostazola sa bilo kojim drugim lekovima koji inhibiraju agregaciju trombocita. 

Inhibitori agregacije trombocita 

Cilostazol je inhibitor fosfodiesteraze (PDE) III sa antitrombocitnim dejstvom. U kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, cilostazol koji je primenjivan pet dana u dozi od 150 mg dva puta dnevno nije doveo do produženja vremena krvarenja.

 Acetilsalicilna kiselina (ASA)

Kratkotrajna (≤ 4 dana) istovremena primena ASA i cilostazola ukazala je na povećanu inhibiciju ADP (adenozin-difosfat)-indukovane ex vivo agregacije trombocita od 23-25% , u poređenju sa primenom samo ASA. 

Nisu uočeni očigledni trendovi ka učestalijim hemoragijskim neželjenim dejstvima kod pacijenata koji su primali cilostazol i ASA, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i ekvivalentne doze ASA.

 Klopidogrel i drugi antitrombocitni lekovi

Istovremena primena cilostazola i klopidogrela nije imala nikakav uticaj na broj trombocita, protrombinsko vreme (PT) ili aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Kod svih zdravih dobrovoljaca uključenih u studiju primena samo klopidogrela dovela je do produženja vremena krvarenja, a uporedna primena klopidogrela i cilostazola nije rezultilala značajnim dodatnim efektom na vreme krvarenja. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni cilostazola sa bilo kojim lekom koji inhibira agregaciju trombocita. Treba razmotriti praćenje vremena krvarenja u redovnim intervalima. Primena cilostazola je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno već uzimaju dva ili više antitrombocitna/antikoagulantna leka. 

Veća stopa krvarenja primećena je pri istovremenoj primeni klopidogrela, ASA i cilostazola u CASTLE kliničkom ispitivanju. 

Oralni antikoagulanti poput varfarina

U kliničkoj studiji sprovedenoj sa primenom pojedinačne doze, nije primećena inhibicija metabolizma varfarina, niti dejstvo na parametre koagulacije (PT, aPTT, vreme krvarenja). Ipak, savetuje se oprez kod pacijenata koji pored cilostazola uzimaju i bilo koji antikoagulantni lek. Takođe, potrebno je često praćenje ovih pacijenata kako bi se smanjila mogućnost krvarenja.

Terapija cilostazolom je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno uzimaju dva ili više dodatna antitrombotička/antikoagulantna leka. 

Inhibitori citohrom P-450 (CYP) enzima 

Cilostazol se intenzivno metaboliše CYP enzimima, posebno CYP3A4 i CYP2C19, i u manjoj meri CYP1A2. Smatra se da se dehidro metabolit, koji je 4-7 puta snažniji inhibitor agregacije trombocita od cilostazola, formira prvenstveno putem CYP3A4. 4'-trans-hidroksi metabolit, koji poseduje jednu petinu aktivnosti cilostazola, izgleda da se formira prvenstveno putem CYP2C19. Stoga, lekovi koji inhibiraju CYP3A4 (npr. neki makrolidi, antigljivični lekovi strukture azola, inhibitori proteaza) ili CYP2C19 (poput inhibitora protonske pumpe) povećavaju ukupnu farmakološku aktivnost i time mogu da potenciraju neželjena dejstva cilostazola. Shodno tome, pacijentima koji istovremeno uzimaju snažne CYP3A4 ili CYP2C19 inhibitore preporučena doza cilostazola je 50 mg dva puta dnevno  

Primena cilostazola sa eritromicinom (inhibitorom CYP3A4) dovela je do porasta površine ispod krive koncentracije leka u funkciji vremena (PIK) za 72 %, udruženo sa 6 % porastom PIK-a dehidro metabolita i 119 % porastom PIK-a 4'-trans-hidroksi metabolita.

Na osnovu PIK vrednosti, pri istovremenoj primeni sa eritromicinom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 34 %. Na osnovu ovih podataka, kada se cilostazol primenjuje u isto vreme sa eritromicinom ili sličnim lekovima (npr. klaritromicinom), preporučeno doziranje cilostazola iznosi 50 mg dva puta dnevno. 

Istovremena primena ketokonazola (inhibitora CYP3A4) i cilostazola dovela je do porasta PIK-a cilostazola za 117 %, udruženo sa 15 % smanjenjem PIK-a dehidro metabolita i 87 % porastom PIK-a 4'-trans-hidroksi metabolita.

Na osnovu PIK vrednosti, pri istovremenoj primeni sa ketokonazolom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 35 %. Na osnovu ovih podataka, kada se cilostazol primenjuje u isto vreme sa ketokonazolom ili sličnim lekovima (npr. itrakonazolom), preporučeno doziranje cilostazola je 50 mg dva puta dnevno. 

Primena cilostazola sa diltiazemom (slabim inhibitorom CYP3A4) dovela je do porasta PIK-a cilostazola za 44 %, udruženo sa 4 % porastom PIK-a dehidro metabolita i 43 % porastom PIK-a 4'-trans-hidroksi metabolita.

Na osnovu PIK vrednosti, pri istovremenoj primeni sa diltiazemom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 19 %. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno podešavanje doze. 

Primena pojedinačne doze od 100 mg cilostazola sa 240 mL soka od grejpfruta (inhibitor intestinalnog CYP3A4) nije pokazala značajan efekat na farmakokinetiku cilostazola. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno podešavanje doze. Klinički značajan uticaj na farmakokinetiku cilostazola ipak je moguć pri unosu većih količina soka od grejpfruta. 

Primena cilostazola sa omeprazolom (inhibitorom CYP2C19) dovela je do porasta PIK-a cilostazola za 22%, udruženo sa 68 % porastom PIK-a dehidro metabolita i 36% smanjenjem PIK-a 4'-trans-hidroksi metabolita.

Na osnovu PIK vrednosti, pri istovremenoj primeni sa omeprazolom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 47 %. Na osnovu ovih podataka, kada se cilostazol primenjuje u isto vreme sa omeprazolom preporučeno doziranje cilostazola iznosi 50 mg dva puta dnevno. 

Supstrati citohrom P-450 enzima 

Utvrđeno je da cilostazol dovodi do porasta PIK-a lovastatina (osetljivog supstrata CYP3A4) i njegove β- hidroksi kiseline za 70%. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni cilostazola sa CYP3A4 supstratima koji imaju usku terapijsku širinu (npr. cisaprid, halofantrin, pimozid, ergot derivati). Savetuje se oprez u slučaju istovremene primene sa statinima koji se metabolišu pomoću CYP3A4, kao što su npr. simvastatin, atorvastatin i lovastatin.

Uticaj CYP3A4 i CYP2C19 induktora (kao što su karbamazepin, fenitoin, rifampicin i kantarion) na farmakokinetiku cilostazola nije procenjivan. U teoriji, antitrombotički uticaj može biti izmenjen i treba ga pažljivo pratiti pri istovremenoj primeni cilostazola sa CYP3A4 i CYP2C19 induktorima.

U kliničkim ispitivanjima, pušenje (koje indukuje CYP1A2) je smanjilo koncentracije cilostazola u plazmi za 18%. 

Ostale potencijalne interakcije 

Potreban je oprez kada se cilostazol primenjuje sa bilo kojim drugim lekom koji ima potencijal da smanji krvni pritisak, zbog mogućnosti pojave aditivnog hipotenzivnog efekta sa refleksnom tahikardijom.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primeni cilostazola kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Cilostazol se ne sme koristiti tokom trudnoće. 

Dojenje

Izlučivanje cilostazola u majčino mleko zabeležen je u ispitivanjima na životinjama. Nije poznato da li se cilostazol izlučuje u humano mleku. Zbog potencijalno štetnih dejstava na novorođenčad čije majke se leče cilostazolom, primena cilostazola se ne preporučuje tokom dojenja. 

Plodnost

Cilostazol nije uticao na plodnost u ispitivanjima na životinjama.

Cilostazol može izazvati vrtoglavicu i pacijenti treba da budu upozoreni o tome pre vožnje auta ili rukovanja mašinama.

Doziranje 

Preporučeno doziranje cilostazola je 100 mg dva puta dnevno. Cilostazol treba uzimati 30 minuta pre doručka i pre večere. Pokazalo se da uzimanje cilostazola u isto vreme sa hranom povećava maksimalne koncentracije cilostazola u plazmi (Cmax), što može da bude povezano sa učestalijom pojavom neželjenih reakcija.    

Terapiju cilostazolom treba da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju intermitentne klaudikacije.

Nakon tri meseca terapije potrebno je da lekar sprovede kontrolni pregled pacijenta. U slučaju da nije postignut zadovoljavajući rezultat ili nije došlo do ublažavanja simptoma, treba razmisliti o obustavi terapije cilostazolom.

Pacijenti koji primenjuju cilostazol treba da nastave sa započetim promenama životnih navika (koje podrazumevaju prekid pušenja i umerenu fizičku aktivnost) kao i farmakološkim merama (kao što su sniženje nivoa lipida i antitrombocitna terapija) kako bi smanjili rizik od kardiovaskularnih događaja. Cilostazol nije zamena za navedene mere. 

Preporučuje se smanjenje doze na 50 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji snažnim inhibitorom CYP3A4 kao što su npr. neki makrolidi, azolni antigljivični lekovi, inhibitori proteaza, ili snažnim inhibitorom CYP2C19 kao što je npr. omeprazol.

Tablete Dilvas jačine 100 mg mogu se podeliti po podeonoj crti, čime je omogućena primena doze od 50 mg (1/2 tablete od 100mg)

Stariji pacijenti

Ne postoje posebni zahtevi za doziranje kod starijih pacijenata. 

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina >25 mL/min. Cilostazol je kontraindikovan kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 25 mL/min.

Oštećenje jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oboljenjem jetre. Nema podataka za pacijente sa umerenim ili ozbiljnim oštećenjem jetre. S obzirom da se cilostazol intenzivno metaboliše hepatičkim enzimima, njegova primena je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim ili ozbiljnim oštećenjem jetre.

Bezbednost i efikasnost kod dece nije utvrđena.

 Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima bile su glavobolja (kod > 30 %), dijareja i neuobičajene stolice (kod > 15 %). Ove reakcije su bile obično blagog do umerenog intenziteta i ponekad su bile ublažene smanjenjem primenjene doze. 

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i postmarketinškom periodu uključene su u tabelu ispod.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: 

Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10)

Povremeno (≥1/1 000 do <1/100) 

Retko (≥1/10 000 do <1/1 000) 

Veoma retko (<1/10 000)

Nije poznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Učestalost neželjenih reakcija, koje su zabeležene u postmarketinškom periodu, označena je kao nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Pri primeni cilostazola u kombinaciji sa drugim vazodilatatorima koji izazivaju refleksnu tahikardiju (poput dihidropiridinskih blokatora kalcijumskih kanala) primećene su učestale palpitacije i periferni edem. 

Jedino neželjeno dejstvo koje je uslovilo prekid terapije, kod ≥ 3% pacijenata lečenih cilostazolom bilo je glavobolja. Ostali česti uzroci obustave terapije bili su palpitacije i dijareja (ukupno 1,1 %).

Cilostazol sam po sebi može da nosi povećan rizik od krvarenja i ovaj rizik može da bude dodatno povećan uporednom primenom cilostazola sa bilo kojim drugim lekom koji ima takav potencijal. 

Rizik od intaokularnog krvarenja može da bude veći kod pacijenata sa dijabetesom. Učestale dijareja i palpitacije su zabeležene kod pacijenata starijih od 70 godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija 

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).