Farin

- Preosetljivost na varfarin ili pomoćne supstance u sastavu leka,

- Trudnoća (prvi i treći trimestar),
- 48h posle porođaja,
- Hemoragijski moždani udar (videti tačku o merama posebnog opreza),
- Klinički značajno krvarenje, kao i povećana sklonost ka krvarenju (hemoragijski poremećaji, peptički ulkus, cerebrovaskularni poremećaji, aneurizma u CNS-u, disekcija aorte, bakterijski endokarditis),
- Nedavne hirurške intervencije (u okviru 72h) ili planirane hirurške intervencije sa rizikom za ozbiljno krvarenje (hirurške intervencije na mozgu, oku ili kičmi, videti tačku o merama posebnog opreza),
- Teška oštećenja bubrega i jetre,
- Maligna hipertenzija,
- Istovremena primena sa fibrinoliticima (videti tačku o uticaju drugih lekova).

Bolesnici koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne resorpcije ne smeju koristiti ovaj lek, jer se u njegovom sastavu nalazi laktoza.
 

Neophodan je oprez kada se varfarin koristi u stanjima gde je povećan rizik od hemoragije, nekroze, i/ili gangrene. Svi pacijenti koji uzimaju varfarin bi trebalo da su pod strogim medicinskim nadzorom, i u tom smislu moraju da se obezbede odgovarajuće laboratorije za praćenje, kao i mere za lečenje krvarenja. 

Monitoring 

U početku lečenja kontrolna merenja INR-a treba vršiti svakodnevno, a dozu leka usklađivati sve dok se ne postignu ciljne vrednosti INR-a. Kada se vrednost INR-a stabilizuje, kontrolna merenja mogu se vršiti u dužim vremenskim intervalima, sem kod pacijenata koji mogu imati povećani rizik za krvarenje (teška hipertenzija, oboljenje bubrega ili jetre), pa je kod njih potrebno vršiti češća kontrolna merenja. 

Trombofilija 

Kod pacijenata sa deficijencijom proteina C i S treba početi oprezno sa doziranjem i sa manjom dozom varfarina (opasnost od nekroze kože). 

Rizik za krvarenjeKrvarenje je najčešće neželjeno dejstvo svih oralnih antikoagulanasa, pa i varfarina. Varfarin se mora primeniti sa posebnim oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od ozbiljnog krvarenja (istovremena primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova - NSAID, nedavni moždani udar, bakterijski endokarditis, prethodno gastrointestinalno krvarenje). 

Faktore rizika za krvarenje predstavljaju INR>4.0, starost 65 godina, jako varijabilne vrednosti INR-a, gastrointestinalno krvarenje, nekontrolisana hipertenzija, cerebrovaskularno oboljenje, ozbiljno srčano oboljenje, anemija, malignitet, trauma, renalna insuficijencija, istovremena primena nekih lekova . Svim pacijentima treba redovno kontrolisati vrednost INR. Ukoliko je vrednost INR-a jako visoka, rizik od krvarenja je povećan, pa dozu varfarina treba smanjiti, ili privremeno obustaviti njegovu primenu. Pojavu krvarenja pacijenti moraju odmah prijaviti lekaru. Za dodatne informacije o postupcima prilikom predoziranja leka videti odgovarajući odeljak. 

Ishemijski moždani udar 

Antikoagulantna terapija nakon moždanog udara povećava rizik od sekundarnog moždanog krvarenja. Ukoliko kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji primaju varfarin dođe do moždanog udara, s obzirom na činjenicu da rizik od krvarenja prevazilazi rizik od rane rekurentne embolije, treba napraviti prekid u terapiji varfarinom. Varfarin se može ponovo primeniti 2-14 dana nakon moždanog udara, u zavisnosti od veličine infarktne zone i visine krvnog pritiska. Ukoliko se radi o masivnom moždanom udaru ili nekontrolisanoj hipertenziji, terapiju varfarinom treba prekinuti svih 14 dana. 

Hirurgija 

Ukoliko ne postoji rizik od teškog krvarenja, hiruška intervencija se može izvesti i pri vrednostima INR-a <2,5. Ukoliko postoji rizik od teškog krvarenja, neophodno je obustaviti primenu varfarina 3 dana pre planirane hirurške intervencije. Neophodno je primeniti heparin i smanjiti vrednosti INR-a <2,5 u slučajevima kada je potrebno nastaviti sa antikoagulantnom terapijom, kao što je rizik od nastanka tromboembolije. Ukoliko je hirurška inervencija neophodna, a varfarin nije moguće isključiti iz terapije 3 dana unapred, antikoagulantno dejstvo ovog leka se može neutralisati primenom niskih doza vitamina K. Vreme za ponovno uvođenje varfarina u terapiju zavisi od rizika od pojave postoperativnog krvarenja. U najvećem broju slučajeva, sa primenom varfarina se može započeti čim se pacijent vrati na oralnu ishranu. 

Varfarin treba obustaviti pre rutinske dentalne intervencije (npr. ekstrakcije zuba). 

Aktivna peptička ulceracija

Zbog postojanja visokog rizika za krvarenje, ovi pacijenti moraju se lečiti sa posebnim oprezom. Ove pacijente treba redovno kontrolisati i edukovati kako da prepoznaju krvarenje i šta da preduzmu u slučaju da se ono pojavi. 

Interakcije 

Mnogi lekovi i hrana mogu interferirati sa varfarinom i uticati na vrednost protrombinskog vremena. Pacijenti moraju obavestiti lekara u slučaju korišćenja drugih lekova, uključujući lekove koji se izdaju bez recepta, biljne preparate i vitamine. 

Poremećaji štitne žlezde 

Pacijenti sa hipo- ili hipertireoidizmom moraju se pažljivo pratiti, s obzirom da metabolizam varfarina može biti promenjen. 

U sledećim situacijama efekat varfarina može takođe biti povećan, što može zahtevati smanjenje doze: 

• gubitak težine, akutna bolest, prekid pušenja.
• dobitak u težini, dijareja, povraćanje. Ostala upozorenja 

U sledećim situacijama efekat varfarina može biti smanjen, pa je potrebno povećanje doze: 

Moguća je pojava tzv. stečene ili urođene varfarinske rezistencije, na koju se može posumnjati kada se sa uobičajenim dozama leka ne postiže zadovoljavajući antikoagulantni efekat. 

Genetske informacije 

Genska varijabilnost, naročito u lokusima CYP2C9 i VKORC1, može značajno uticati na doziranje varfarina. Neophodan je dodatni oprez, ukoliko postoji familijarni polimorfizam ovih gena.

S obzirom da varfarin ima malu terapijsku širinu, poseban oprez je potreban prilikom primene drugih lekova zbog mogućnosti interakcije sa varfarinom, što dalje može zahtevati smanjenje ili povećanje doze varfarina.

Farmakodinamske interakcije

Svi lekovi koji se koriste u profilaksi i lečenju tromboza, kao i lekovi koji mogu imati neželjena dejstva na proces hemostaze, mogu stupiti u farmakodinamsku interakciju sa varfarinom, tj. povećati njegovo antikoagulantno dejstvo i samim tim rizik od krvarenja.

Lekovi koji su kontraindikovani

Fibrinolitici (streptokinaza, alteplaza) su kontraindikovani za vreme antikoagulantne terapije varfarinom. Lekovi čiju primenu treba izbegavati, ili primenjivati sa posebnim oprezom i pojačanim monitoringom:
• Klopidogrel

• NSAID (uključujući aspirin, kao i selektivne COX-2 inhibitore – koksibe)

• Sulfinpirazon

• Direktni inhibitori trombina (bivalirudin, dabigatran)

• Dipiridamol

• Nefrakcionisani heparini (heparini male molekulske mase)

• Fondaparinuks, rivaroksaban (sintetski inhibitori faktora Xa)

• Antagonisti glikoproteinskog receptora IIb/IIIa (eptifibatid, tirofiban, abciksimab)

• Prostaciklin

• SSRI i SNRI antidepresivi

• Ostali lekovi koji mogu inhibisati aktivnost trombocita ili process hemostaze.

Rizik od gastrointestinalnog krvarenja povećan je i prilikom davanja malih doza aspirina (75-100mg). Varfarin se može primeniti zajedno sa heparinom u početnom zbrinjavanju tromboemolije, sve dok vrednosti INR-a ne budu u opsegu referentnih vrednosti.
 
Farmakokinetske - metaboličke interakcije

Varfarin predstavlja racemsku smešu R- i S-enantiomera. R-varfarin metaboliše se preko enzima CYP1A2 i CYP3A4, dok se S-warfarin metaboliše preko enzima CYP2C9. S obzirom da je S-varfarin potentniji, promene u njegovom metabolizmu preko enzima CYP2C9 uticaće na promenu efikasnosti samog varfarina.

Lekovi koji su supstrati za enzim CYP2C9, a inhibišu njegovu aktivnost, mogu povećati plazma- koncentracije varfarina, kao i mogućnost za krvarenje, pa je potrebno smanjenje doze varfarina. S druge strane, lekovi koji se ponašaju kao induktori enzima, smanjuju aktivnost odn. efikasnost varfarina, što će zahtevati povećanje doze. U oba slučaja potreban je pažljiv monitoring, naročito prilikom prekida primene lekova inhibitora odn. induktora.

Klinički značajne interakcije sa varfarinom:

Primeri lekova koji potenciraju efekat varfarina:

Alopurinol, kapecitabin, erlotinib, disulfiram, antimikotici iz grupe azola (ketokonazol, flukonazol…)

Omeprazol, paracetamol (produžena redovna upotreba), propafenon, amiodaron, tamoksifen, metilfenidat

Zafirlukast, fibrati, statini (uglavnom fluvastatin, ne i pravastatin) Eritromicin, sulfametoksazol, metronidazol

Primeri lekova koji antagonizuju efekat varfarina:

Barbiturati, primidon, karbamazepin, grizeofulvin, oralni kontraceptivi, rifampicin, azatioprin, fenitoin

Lekovi sa varijabilnim efektom: Kortikosteroidi, nevirapin, ritonavir.

Ostale interakcije 

Antibiotici širokog spektra mogu potencirati efekat varfarina tako što redukuju normalnu mikrofloru gasrointestinalnog trakta koja stvara vitamin K. Takođe, orlistat može smanjiti resorpciju vitamina K, dok holestiramin i sukralfat mogu smanjiti resorpciju varfarina. 

Ne preporučuje se kombinacija glukozamina i varfarina, zbog mogućnosti povećanja INR-a.

Interakcije sa biljnim proizvodima 

Kantarion se ne sme primenjivati zajedno sa varfarinom, jer je dokazano da smanjuje koncentraciju varfarina u plazmi, i samim tim njegovu efikasnost.

Za mnoge druge biljne preparate postoji teoretska mogućnost da mogu stupiti u interakciju sa varfarinom, pa se njihova primena ne preporučuje u toku terapije varfarinom.

Laboratorijski testovi 

Heparini i danaproid mogu produžiti protrombinsko vreme. Nakon primene ovih lekova, neophodan je određeni vremenski period pre izvođenja protrobiskog testa.

Interakcije sa biljnim proizvodima 

Kantarion se ne sme primenjivati zajedno sa varfarinom, jer je dokazano da smanjuje koncentraciju varfarina u plazmi, i samim tim njegovu efikasnost. 

Za mnoge druge biljne preparate postoji teoretska mogućnost da mogu stupiti u interakciju sa varfarinom, pa se njihova primena ne preporučuje u toku terapije varfarinom.

 Alkohol 

Akutno unošenje velike količine alkohola može inhibisati metabolizam varfarina, dok u slučaju hroničnog alkoholizma, metabolizam varfarina može biti indukovan, a njegov efekat smanjen. Može biti dozvoljen umeren unos alkohola.

Interakcije sa hranom i dodacima u ishrani 

Moguća je interakcija varfarina sa sokom od brusnice u vidu povećanja rizika od krvarenja. Iz tog razloga, ne savetuje se primena brusnice u toku terapije varfarinom. 

Grejpfrut je poznati inhibitor citohrom enzima CYP3A4, pa je moguća interakcija sa varfarinom i povećanje INR-a. Antikoagulantnu aktivnost varfarina može umanjiti i hrana bogata vitaminom K (džigerica, brokoli, zeleno lisnato povrće). Pacijenti moraju zatražiti medicinski savet pre promena u ishrani.

 Trudnoća 

Klinička iskustva pokazuju da varfarin može izazvati kongenitalne malformacije i smrt ploda, ukoliko se primenjuje u toku trudnoće.

Primena varfarina je kontraindikovana u toku prvog i trećeg trimestra trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu, koje primaju varfarin, treba da koriste efikasnu kontracepciju u toku lečenja. 

Dojenje 

Varfarin se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. U terapijskim dozama, varfarin ne ispoljava nikakvo dejstvo kod odojčeta, te se ovaj lek može koristiti u toku dojenja.

Varfarin ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rad sa mašinama.  

Oralna upotreba.

Doziranje leka FARIN je individualno i u zavisnosti od vrednosti INR-a (internacionalnog normalizovanog odnosa protrombinskog vremena, koji predstavlja odnos bolesnikovog i normalnog protrombinskog vremena).

Uobičajena početna doza varfarina je10 mg tokom dva dana. U većini slučajeva je dovoljna početna doza od 5 mg dnevno. Kod starijih pacijenata i kod onih sa povećanim rizikom od krvarenja početna doza može biti manja od 5 mg dnevno.
Kada se postigne ciljna vrednost INR-a, primenjuje se doza održavanja, koja obično iznosi od 3 do 9 mg dnevno. Lek se uzima svakog dana u isto vreme.
Kontrolna merenja INR-a treba vršiti redovno, pa dozu leka podešavati u skladu sa dobijenim vrednostima.

S obzirom na odloženo antikoagulantno dejstvo varfarina (potrebno je nekoliko dana da bi lek ispoljio
 
svoje puno dejstvo), lečenje treba započeti heparinom, a zatim početi sa primenom varfarina, sve dok se ne dobije potrebna vrednost INR-a. Terapiju heparinom nakon toga obustaviti. S obzirom da primena heparina može uticati na rezultate testova, treba ga obustaviti najmanje 6 sati pre prvog kontrolnog merenja.

Stariji: u nekim slučajevima može biti potrebna niža početna doza leka FARIN.

Preporučeni INR od strane britanskog društva za hematologiju (BSH) su:

INR 2,5 kod dubokih venskih tromboza i plućne embolije (ili kod rekurentnog venskog tromboembolizma kod pacijenata koji više ne uzimaju varfarin), fibrilacije pretkomora, dilatacione kardiomiopatije, muralnog tromba, trombofilije i antifosfolipidnog sindroma,
INR 2.5-3.0 kod kardioverzije
INR 3,5 kod rekurentne duboke venske tromboze i plućne embolije (kod pacijenata koji uzimaju varfarin), veštačkih mehaničkih srčanih valvula.

Preporučeni INR od strane američke kardiološke asocijacije (AACP) iznosi:

- 2.0-3.0 kod dubokih venskih tromboza i plućne embolije, zatim fibrilacije pretkomora, reumatske srčane bolesti, postojanja bioloških veštačkih valvula (u nekim slučajevima i kod mehaničkih veštačkih valvula), prevencije rekurentnog infarkta miokarda (kod pacijenata koji primaju aspirin),
- 2.5-3.5 kod pacijenata sa mehaničkim veštačkim valvulama,
- 3.0-4.0 kod prevencije rekurentnog infarkta miokarda (pacijenti koji ne primaju aspirin), kao i u nekim slučajevima kod mehaničkih veštačkih valvula.

Deca: doziranje leka FARIN je individualno i u zavisnosti od vrednosti INR-a. Dozu usklađivati prema vrednostima INR-a (2.0-3.0); nije ustanovljena tačna doza varfarina za primenu kod dece.

Predoziranje varfarina najčešće nastaje produženom primenom većih dnevnih doza od onih koje su potrebne za lečenje.

Manifestuje se hemoragijama (hematurija, melena, prekomerno krvarenje iz uterusa ili pojačano menstrualno krvarenje, petehije, ekhimoze, krvarenje iz desni ili drugih mukoznih membrana, krvarenje iz posekotina pri brijanju). Laboratorijski testovi pokazuju visoke vrednosti INR. 

Razmotriti primenu medicinskog uglja (50g za odrasle, 1g/kg za decu) ukoliko je prošlo manje od jednog sata od unosa varfarina u dozi većoj od 0.25 mg/kg odn. više od terapijske doze. 

Kod blagih krvarenja dovoljna je redukcija doze varfarina. 

Kod obimnih krvarenja prekida se primena varfarina i daje koncentrat protrombinskog kompleksa (faktori koagulacije II, VII, IX i X) 30-50 jedinica/kg ili (ako nema koncentrata) sveže smrznuta plazma 15 ml/kg. 

U slučaju krvarenja koja ne ugrožavaju život, prekinuti primenu varfarina i dati vitamin K₁ (fitomenadion) sporo i.v., 10-20 mg kod odraslih, 250mikrograma/kg kod dece. Ukoliko je potrebno ponovo uspostaviti

brzo ponovno antikoagulantno dejstvo (veštačke valvule), dati koncentrat protrombinskog kompleksa (faktori koagulacije II, VII, IX i X) 30-50 jedinica/kg ili (ako nema koncentrata) sveže smrznuta plazma 15 ml/kg. 

Kontrolisati INR najmanje 48h nakon predoziranja. Ukoliko nije došlo do težeg krvarenja:

• kada je INR > 8,0 bez krvarenja ili je ono malo, prekida se primena varfarina, ponovo se nastavlja kad je INR < 5,0. Ako postoje drugi faktori rizika za krvarenje, daje se vitamin K₁ 0.5-1mg za odrasle odn. 0.015-0.030mg/kg (15-30mikrograma/kg) za decu, sporo i.v. ili 5 mg oralno (za parcijalnu redukciju antikoagulantnog dejstva dati manje doze vitamina K₁ (0.5-2.5mg, primeniti intravenski preparat oralno); ponoviti dozu vitamina K₁ ukoliko je INR visok i nakon 24h. 

•kada je INR 6,0-8,0 bez krvarenja ili je ono malo, prekida se primena varfarina, ponovo se nastavlja kad je INR < 5,0. 

•kada je INR < 6,0 ali više od 0,5 jedinica iznad ciljne vrednosti, smanjuje se ili prekida primena varfarina, ponovo se nastavlja kad je INR < 5,0. 

Kod pacijenata koji nisu na dugotrajnoj terapiji antikoagulansima, bez krvarenja 

Kontrolisati INR na početku i zatim svakih 24-48h nakon predoziranja u zavisnosti od inicijalne doze i inicijalnog INR. 

• ukoliko je vrednost INR-a normalna 24-48h i nema krvarenja, nije potreban dalji monitoring.
• dati vitamin K₁ ukoliko nema krvarenja, ali je pacijent uneo više od 0.25mg/kg ili ako je INR>4.0. Ukoliko je dat medicinski ugalj, dati vitamin K₁ najmanje 4h nakon toga.

Najčešće neželjeno dejstvo varfarina je krvarenje iz praktično svih organa, sa posledičnim mogućim razvojem hematoma i anemije. Krvarenja se mogu javiti u gastrointestinalnom traktu, urogenitalnom traktu, centralnom nervnom sistemu, jetri, žučnoj kesici i oku.

Krvarenja ponekad, iako retko, mogu biti ozbiljna, sa teškim oštećenjem organa u kojima su se desila (npr. jetra, bubreg, srce, mozak, kičmena moždina). 

Ostala neželjena dejstva