Holoxan

Lek Holoxan ne smete primati:

- Ako ste alergični na ifosfamid ili na bilo koji od njegovih metabolita ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.
 - Ako imate ozbiljno oštećenje funkcije koštane srži (posebno ako ste prethodno lečeni citotoksičnim lekovima i/ili radioterapijom)
- Ako ste u skorije vreme imali infekcije (ako je Vaš imunski sistem oslabljen)
- Ako je bubrežna funkcija oštećena i/ili imate opstrukcija urinarnog protoka
- Ako imate zapaljenje mokraćne bešike (cistitis)

Rizik od toksičnog dejstva ifosfamida na CNS iziskuje pažljivo praćenje pacijenta. Ukoliko dođe do razvoja encefalopatije, lečenje ifosfamidom će se prekinuti i ne sme se ponovo započinjati.

Posebna napomena

Ako postoji zapaljenje mokraćne bešike sa vidljivim znakovima prisustva krvi u urinu ili bez vidljivih znakova prisustva krvi u urinu (cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom) tokom terapije lekom Holoxan terapiju treba obustaviti do normalizacije stanja pacijenta.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Holoxan.

Kod pojedinih pacijenata, faktori rizika za toksičnost ifosfamida i posledice mogu predstavljati kontraindikacije. U ovakvim slučajevima Vaš će lekar izvršiti individualnu procenu rizika i očekivane koristi. Neželjene reakcije, zavisno od njihove ozbiljnosti, mogu da zahtevaju promenu doziranja ili prestanak lečenje, o čemu će takođe odlučiti Vaš lekar.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije
- Primena ifosfamida može da prouzrokuje mijelosupresiju (anemiju, leukopeniju, neutropeniju i trombocitopeniju) i značajnu supresiju imunskog odgovora, koji može da dovede do ozbiljnih infekcija.
- Prijavljeni su sepsa i septički šok kao i slučajevi fatalanog ishoda usled mijelosupresije udružene sa ifosfamidom. Infekcije prijavljene sa ifosfamidom uključuju pneumoniju, kao i ostale bakterijske, gljivične, virusne i parazitarne infekcije.
- Rizik od mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom.

Toksično dejstvo na centralni nervni sistem, neurotoksičnost

- primena ifosfamida može da dovede do toksičnog dejstva na CNS i drugih neurotoksičnih dejstava.

Nefrotoksičnost i urotoksičnost

- Ifosfamid je i nefrotoksičan i urotoksičan

Nefrotoksičnost

- Kod pacijenata lečenih ifosfamidom prijavljena je bubrežna (parenhimalna i tubularna) nekroza.

Urotoksičnost

- Primena ifosfamida je povezana sa urotoksičnim dejstvom, Vaš lekar će Vam možda propisati upotrebu leka (mesna) koji sprečava urotoksično dejstvo ifosfamida;
- Manifestacije urotoksičnosti uključuju zapaljenje mokraćne bešike sa vidljivim znakovima prisustva krvi u urinu ili bez vidljivih znakova prisustva krvi u urinu, bolno mokrenje, osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne bešike, čestog mokrenja, noćnog mokrenja i nemogućnost mokrenja.

Kardiotoksičnost, primena kod pacijenata sa srčanim oboljenjem

- Manifestacije kardiotoksičnosti usled upotrebe ifosfamida ulkjučuju:
- Aritmije,
- Promene na EKG-u
- Toksična kardiomiopatija koja vodi u srčanu slabost sa kongestijom i padom krvnog pritiska
- Perikardijalni izliv, fibrinozni perikarditis i epikardijalna fibroza.
- Prijavljeni su slučajevi kardiotoksičnosti povezane sa primenom ifosfamida, sa fatalnim ishodom.
 
Pulmonalna toksičnost uključuje:

- Prijavljeni su problem sa plućima (intersticijalni pneumonitis i pulmonalna fibroza) kod lečenja ifosfamidom. Takođe su prijavljeni drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pijavljena je pulmonalna toksičnost koja vodi u plućnu slabost, kao i fatalni ishod.

Sekundarni malignitet uključuje:

- Rizik od pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora, kao kasne sekvele.

Veno-okluzivna bolest jetre:

Venookluzivna bolest jetre je prijavljena sa hemioterapijom koja je uključivala i ifosfamid, i takođe je poznata komplikacija sa ciklofosfamidom kao drugim oksazofosforinim citotoksičnim lekom.

Anafilaktičke / Anafilaktoidne reakcije, unakrsna osetljivost

- Prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije povezane sa ifosfamidom.

Poremećaj u zarastanju rana

- Ifosfamid može da ometa normalno zarastanje rana.

Alopecija (gubitak kose)

- Alopecija je vrlo čest, dozno zavistan efekat primene ifosfamida.
- Alopecija indukovana hemioterapijom može napredovati do ćelavosti.
- Kosa može ponovo da poraste, ali može da se razlikuje u boji i teksturi.

Mučnina i povraćanje

- Primena ifosfamida može da prouzrokuje mučninu i povraćanje.
- Vaš lekar će razmotriti primenu lekova (antiemetika) za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.
- Upotreba alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovano hemioterapijom.

Stomatitis (zapaljenje sluzokože usta)

- Primena ifosfamida može prouzrokovati stomatitis (oralni mukozitis).
- Vaš lekar će razmotriti preduzimanje odgovarajućih mera za prevenciju i ublažavanje stomatitisa.

Paravenska primena

- Citotoksično dejstvo ifosfamida pojavljuje se posle njegove aktivacije, koja se dešava uglavnom u jetri. Zbog toga je mali rizik od oštećenja tkiva usled slučajne primene leka u okolinu vene (umesto intravenski). Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da sadržaj koji se nalazi oko krvnog suda na odgovarajući način uklone.

Primena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega

Ukoliko imate oštećenje bubrega Vaš lekar će odlučiti o tome da li možete primate ovaj, lek kao i o dozi leka.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Oštećenje jetre, posebno kod teškog oštećenja, može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ifosfamida. Ovo može da izmeni efektivnost lečenja ifosfamidom.

Vaš lekar će razmotriti primenu ovog leka, ako ste prethodno lečeni radioterapijom, ako ste iscrpljeni ili ste satrija osoba.

Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa oslabljenim imunskim odgovorom, npr. u slučaju šećerne bolesti ili hroničnih bolesti jetre ili bubrega.

Vaš lekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje ako imate metastaze na mozgu, cerebralne simptome i/ili oštećenje bubrežne funkcije.

Za informacije o uticaju leka na plodnost i merama kontracepcije videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost.
 

Obavestite vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate druge lekove, nedavno ste uzimali ili imate nameru da uzimate druge lekove:

- aprepitant (lekovi za sprečavanje mučnine i povraćanja)
- flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, sorafeni
- karbamazepin;
- kortikosteroidi;
- kantarion;
- fenobarbital;
- rifampin;
- lekove koji se koriste za lečenje raka (karboplatin, cisplatin), uključujući i leukemiju (busulfan);
- lekove koji se koriste za lečenje multiple skleroze (natalizumab);
- lekove za lečenje visokog krvnog pritiska (npr. ACE inhibitore ), aritmija (amjodaron);
- aciklovirom (lek protiv virusa;
- aminoglikozidi (antibiotic koji se koristi kod bakterijskih infekcija);
- amfotericinom B (lek za lečenje gljivičnih infekcija);
- antihistaminicima (lekovi za lečenje alergija);
- lekovi za lečenje depresije i ostalih psihijatrijskih oboljenja;
- lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi (varfarin)
- antiestrogeni lekovi (tamoksifen)
- zračna terapija mokrećne bešile ili srčane regije
- ifosfamid može da pojača kožne reakcije na radioterapiju.

Prethodna ili istovremena primena nefrotoksičnih agenasa kao što su cisplatin, aminoglikozidi, aciklovir ili amfotericin B mogu pojačati nefrotoksično dejstvo ifosfamida i sledstveno tome i hematotoksična i neurotoksična dejstva (CNS).
Zbog imunosupresivnog delovanja ifosfamida, smanjen je odgovor na neke vakcine. Vakcinacija živim virusnim vakcinama može dovesti do postvakcinalnih komplikacija.

Dodatno, moguće su sledeće interakcije:

- istovremena primena sa alopurinolom (lek koji se koristi u terapiji gihta) ili hidrohlorotiazidom (diuretik) može pojačati mijelosupresivno dejstvo;
- istovremenom primenom hlorpromazina, trijodo-tironina ili inhibitora aldehidne dehidrogenaze kao što je disulfiram, dejstvo i toksičnost mogu biti pojačani;
- prethodno ili istovremeno lečenje fenobarbitalom, fenitoinom ili hloralhidratom može dovesti do indukcije mikrozomalnih enzima jetre;
- istovremenom primenom može se pojačati miorelaksantno dejstvo suksametonijuma.

Nemojte konzumirati alkoholna pića tokom lečenja ifosfamidom

Grejpfrut ili sok od grejpfruta ne treba koristiti zbog mogućnosti smanjene aktivacije te smanjene efikasnosti ifosfmida supstancom koja se nalazi u sastavu grejpfruta.

Ukoliko ste trudni ili dojite, ili ukoliko sumnjate da ste trudni, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre primene leka.

U slučaju vitalne indikacije (za očuvanje života) obavezno je posavetovati se sa lekarom o prekidu trudnoće tokom prvog trimestra. Posle prvog trimestra trudnoće, ako se lečenje ne može odlagati, a pacijentkinja želi da zadrži trudnoću, hemioterapija se može primeniti pošto se pacijentkinja upozna sa malim, ali mogućim opasnostima od teratogenih dejstava i mogućom opasnošću za fetus (malformacije fetusa). Žene ne smeju da doje tokom terapije lekom Holoxan. 

Mere kontracepcije

Pacijenti ženskog pola

Žene ne treba da zatrudne tokom lečenja sa lekom Holoxan. Ako zatrudnite tokom lečenja potrebno je genetsko savetovanje.

Trajanje kontraceptivnih mera, posle završene hemioterapije, odrediti će Vaš lekar na osnovu prognoze osnovne bolesti i želje za potomstvom. U tom slučaju je takođe potrebno genetsko savetovanje. 

Pacijenti muškog pola

Ifosfamid može ispoljiti mutagene efekte. Preporučuje se da se ne planira potomstvo tokom i do 6 meseci nakon lečenja. Muškarci koji se leče lekom Holoxan treba da se posavetuju sa svojim lekarom o mogućnostima konzervacije sperme pre započinjanja lečenja.

Lek Holoxan može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovo se može desiti ili kao neposredna posledica encefalopatije - naročito ako se istovremeno uzimaju lekovi koji deluju na CNS ili alkohol, ili posredno, kao posledica mučnine i povraćanja.

Ovaj lek se primenjuje intravenski.

S obzirom na to da se lek Holoxan primenjuje u zdravstvenoj ustanovi, lek će vam dati lekar ili medicinska sestra.

• Uobičajeno se lek dodaje u veliku kesu rastvora i sporo ubrizgava u venu (putem infuzije). Za ovo se koristi vena u ruci, na nadlanici ili velika vena ispod vaše ključne kosti. U zavisnosti od doze, primena leka obično traje nekoliko sati, ali se može produžiti i na nekoliko dana.
• Lek Holoxan se često primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka ili sa terapijom zračenjem (radioterapija).

Uobičajena doza

• Vaš lekar odlučuje koja doza leka Vam je potrebna i kada treba da je primite.
• Vaša doza zavisi od različitih faktora:

- od vrste vaše bolesti;
- od uzrasta i telesne mase;
- od opšeg stanja;
- od toga da li istovremeno primate druge lekove za lečenje raka ili radioterpiju.

Lek Holoxan se uobičajeno primenjuje u više terapijskih ciklusa. Nakon svakog ciklusa sledi pauza u terapiji (tokom koje ne primate lek Holoxan), pre nego nastavite sa narednim terpijskim ciklusom.

Nakon aktivacije u jetri, ifosfamid je mutagena (prouzrokuje nasledne promene) i takođe potencijalno kancerogena supstanca (uzrokuje pojavu raka). Stoga treba izbegavati direktan kontakt sa kožom i sluzokožom.

Malo je verovatno da ćete primiti više ifosfamida nego što je trebalo, jer vam lek daju iskusni i kvalifikovani medicinski stručnjaci, koji će odmah obustaviti primenu leka, ukoliko ste previše primili.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Holoxan je lek koji ubija ćelije raka ali takođe napada i zdrave ćelije. Zbog toga može se ispoljiti veliki broj neželjenih reakcija. Vaš lekar će vam propistai lek Holoxan samo onda kada je uveren da vaša bolest predstavlja veći rizik od pojave mogućih neželjenih reakcija. Lekar će vršiti redovne preglede, kako bi tretirao moguće neželjene reakcije, koliko je god to moguće.
 
Odmah se obratite vašem lekaru, ako se kod vas pojavi neko od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• Pojava modrica bez prethodnog udarca, usporeno zgrušavanje krvi, krvarenje iz nosa ili desni. To bi moglo ukazivati na suviše nizak broj krvnih zrnaca.
• Niža vrednost belih krvni zrnaca - vaš lekar će ovo redovno proveravati tokom tretmana. Ovde ne mora doći do ispoljavanja simptoma, ali ste podložniji infekcijama. Ako mislite da imate infekciju (povišena temperatura, osećaj hladnoće i drhtavica ili osećaj vreline i znojenje, ili znaci infekcije poput kašljanja ili osećaja žarenja tokom mokrenja), možda će trebati da se leči antibioticima, jer je broj vaših belih krvnih zrnaca manji od normalnog.
• Izrazito bledilo, letargija i umor. To može ukazivati na smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija). U ovom slučaju se normalno ne zahteva intervenisanje, jer će vaše telo opet kasnije zameniti crvena krvna zrnca. Ako pak imate tešku anemiju, možda će vam trebati transfuzija krvi.
• Krv u urinu, bolovi ili smanjeno mokrenje.
• Promene psihičkog stanja: kod nekih ljudi ifosfamid može narušiti funkciju mozga. Nekada pacijenti na ifosfamidu ne primećuju da terapija na njih utiče na ovaj način, dok prijatelji i porodica mogu primetiti ovu promenu. Ukoliko se jedna od narednih neželjenih reakcija desi, lekar će vam obustaviti terapiju ifosfamidom:

- zbunjenost;
- pospanost;
- dezorijenatacija;
- nemir;
- depresija;
- halucinacije;
- mišićni spazam u rukama ili nogama;
- ubrzan govor;
- ponavljanje reči;
- izražena nelagodnost;
- fiksiranje neke aktivnosti;
- agresija;
- napadi (konvulzije);
- nesvestica;

Ova neželjena dejstva mogu biti udružena sa groznicom ili povišenim pulsom.

Ostale moguće neželjene reakcije su u nastavku navedene.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukopenija1);
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija2);
• malokrvnost (anemija3);
• privremeno ili trajno oštećenje koštane srži, što dovodi do smanjenog stvaranja krvnih ćelija (mijelosupresija****);
• neutropenija;
• CNS toksičnost;
• neinflamatorne bolesti mozga (encefalopatija);
• ošamućenost;
• mučnina i povraćanje;
• gubitak kose (alopecija);
• upala mokraćne bešike sa krvarenjem (hemoragijski cistitis, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom);
• krv u mokraći (hematurija);
• makrohematurija (vidljivi znakovi prisustva krvi u mokraći);
• mikrohematurija (bez vidljivih znakova prisustva krvi u mokraći);
• poremećaj rada bubrega10;
• strukturno oštećenje bubrega;
• groznica.
 
Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije*;
• anoreksija;
• metabolička acidoza (povećana kiselost krvi);
• nefropatija (oboljenje bubrega);
• tubularna disfunkcija;
• poremećaj spermatogeneze;
• neutropenijska groznica12;
• slabost.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• upala pluća (pneumonija);
• sekundarni tumori
- rak mokraćovoda (karcinom uretre);
- oboljenja koštane srži, udružena sa poremećajem stvaranja krvi (mijelodisplastični sindrom);
- akutna leukemija***;
- akutna limfocitna leukemija**;
• halucinacije;
• psihotična depresija;
• dezorijentisanost;
• uznemirenost;
• konfuzija;
• pospanost;
• zaboravnost;
• ošamućenost;
• oboljenja perifernih živaca (periferna neuropatija);
• kardiotoksičnost6;
• poremećaji srčanog ritma (ventrikularna aritmija; ventrikularne ekstrasistole;supraventrikularne aritmije;supraventrikularne ekstrasistole)
• srčana slabost (insuficijencija)**;
• nizak krvni pritisak (hipotenzija7);
• rizik od krvarenja;
• proliv (dijareja);
• upala sluzokože usta (stomatitis);
• zatvor;
• hepatotoksičnost8;
• poremećaji rada jetre;
• urinarna inkontinencija (nemogućnost kontrolisanja mokrenja);
• gubitak funkcije jajnika (insuficijencija jajnika);
• amenoreja5 (izostanak menstruacije);
• snižena vrednost estrogena u krvi;
• umor.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• reakcije preosetljivosti;
• sindrom neadekvatne sekrecije ADH;
• snižena koncentracija natrijuma u krvi (hiponatremija);
• retencija tečnosti;
• cerebelarni simptomi;
• konvulzije**;
• vizuelni poremećaji;
• upalne reakcije na koži (dermatitis);
• papularni osip;
• glomerularna disfunkcija;
• tubularna acidoza;
• proteinurija (prisustvo proteina u mokraći);
• odsustvo spermatozoida u semenoj tečnosti (azospermija);
• smanjeni broj spermatozoida (oligospermija);
• hiperaminoacidurija (povećana kiselost urina usled prisustva aminokiselina).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• šok;
• hipokalemija (smanjena koncentracija kalijuma u krvi);
• koma;
• sistemsko oštećenje perifernih nerava (polineuropatija);
• upala vena (flebitis11);
• hronično oboljenje pluća (hronična intersticijalna pulmonalna fibroza**);
• intersticijalna upala pluća (intersticijalni pneumonitis);
• nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem**);
• upala gušterače (pankreatitis);
• poremećaj metaboliza kostiju (osteomalacija);
• poremećaj metabolizma kostiju usled nedostatka vitamina D (rahitis);
• Fanconi sindrom (poremećaj na nivou bubrega);
• pojačana reakcija na radijaciju.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• sepsa (septični šok**);
• limfom (non-Hodgkin limfom):
• rak vezivnog tkiva (sarkom**);
• rak bubrežnih ćelija;
• rak štitaste žlezde;
• progresija osnovnih malignih bolesti*;
• hematotoksičnost**;
• smanjenje ili nedostatak određenih belih krvnih zrnaca (agranulocitoza);
• smanjen broj određenih belih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija);
• stečena koagulopatija (diseminovana intravaskularna koagulacija);
• hemolitičko-uremijski sindrom (karakteriše ga povećana razgradnja crvenih krvnih zrnaca i oštećenje funkcije bubrega);
• određena vrsta malokrvnosti (hemolitička anemija);
• malokrvnost kod novorođenčadi (neonatalna anemija);
• povišen sadržaj hemoglobina u krvi (methemoglobinemija);
• angioedem** (otok lica, usana, jezika i grla što može uzrokovati otežano disanje i gutanje);
• anafilaktička reakcija;
• imunosupresija (oslabljen imunski sistem);
• koprivnjača;
• sindrom lize tumora (nastaje usled raspadanja malignih ćelij;
• smanjena koncentracija kalcijuma u krvi (hipokalcemija);
• smanjena koncentracija fosfata u krvi (hipofosfatemija);
• povišena koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija);
• prekomeran osećaj žeđi (polidipsija);
• napad panike;
• katatonija (psihijatrijsko oboljenje praćeno povremenom melanholijom, potpunom nepokretljivošću, grčevima, raznim halucinacijama, sumanutim idejama);
• manija;
• paranoja;
• delirijum;
• usporenje psihičkih funkcija (bradifrenija);
• psihološki uslovljeno ćutanje (mutizam);
• promene mentalnog stanja;
• automatsko, kompulzivno imitiranje i ponavljanje slušanog (eholalija);
• prekomerna potreba za pričanjem - govorljivost (logoreja);
• perseveracija (nevoljno ponavljanje reči ili rečenica);
• amnezija;
• oštećenje nervnog tkiva - neurotoksičnost4,5 (dizartrija;status epileptikus; sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije; leukoencefalopatija; ektrapiramidalni poremećaji; asteriksis - grubi, lepršavi tremor; poremećaj pokreta (apraksija); poremećaji čula dodira - dizestezija (žarenje, mravinjanje); hipoestezija (smanjena osetljivost); parestezija (peckanje); bolovi u nervima (neuralgija); poremećaji kretanja; fekalna inkontinencija).
• zamućen vid;
• konjunktivitis;
• iritacija oka;
• gluvoća;
• oslabljen sluh (hipoakuzija);
• vrtoglavica (vertigo);
• zvonjava u ušima (tinitus);
• poremećaj rada srca - aritmija( fibrilacija komora**; tahikardija komora **; fibrilacija pretkomora; flater pretkomora; prerane atrijalne kontrakcije)
• usporavanje frekvencije rada srca (bradikardija);
• srčani zastoj**;
• infarkt miokarda;
• kardiogeni šok**;
• blok leve srčane grane;
• blok desne srčane grane;
• nakupljanje tečnosti u srčanoj ovojnici (perikardijalni izliv/ srčana tamponada);
• miokardijalno krvarenje;
• angina pektoris;
• insuficijencija levog srca;
• kardiomiopatija**;
• kongestivna kardiomiopatija;
• zapaljenje srčanog mičića (miokarditis**);
• zapaljenje srčane ovojnice (perikarditis);
• miokardijalna depresija;
• palpitacije (osećaj lupanja srca);
• smanjenje ejekcione frakcije **;
• promene u elektrokardiogramu (ST segment, T segment, QRS-kompleks) ;
• začepljenje plućne arterije (plućna embolija);
• začepljenje vene (venska tromboza);
• sindrom kapilarnog curenja (gubitka tečnosti u ekstravaskularni proctor);
• oboljenje krvnih sudova (vaskulitis);
• povišeni krvni pritisak (hipertenzija);
• sniženi krvni pritisak (hipotenzija);
• osećaj toplote;
• respiratorna insuficijencija**;
• akutni respiratorni sindrom**;
• povišeni krvni pritisak u plućnoj cirkulaciji (plućna hipertenzija**);
• alergijski alveolitis;
• pneumonitis**;
• pleuralna efuzija;
• suženje disajnih puteva (bronhospazam);
• otežano disanje (dispnea);
• nedostatak kiseonika (hipoksija);
• kašalj;
• zapaljenje cekuma;
• zapaljenje debelog creva (kolitis);
• enterokolitis;
• prekid u pasaži creva (ileus);
• gastrointestinalna krvarenja;
• ulceracija mukoze (pojava čireva na sluzokoži);
• bol u trbuhu;
• hipersekrecija pljuvačke;
• hepatotoksičnost**;
• teško zapaljanje jetre (fulminantni hepatitis**);
• veno-okluzivna bolest jetre;
• tromboza portalne vene;
• citolitički hepatitis;
• zastoj žuči u žučnim putevima (holestaza);
• toksična epidermalna nekroliza – teška alergijska reakcija na koži;
• Stivens-Johnson-ov sindrom;
• kožne reakcije na šakama i stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije);
• oštećenje kože na ozračenim delovima;
• nekroza kože;
• otok lica;
• promene na koži (petehije);
• osip (uključujući makularni osip);
• svrab (pruritus);
• crvenilo kože (eritem);
• pojačano prebojenje kože (hiperpigmentacija kože);
• pojačano znojenje (hiperhidroza);
• oboljenja noktiju;
• razgradnja mičića (rabdomioliza);
• zaostajanje u rastu;
• bolovi u mičićima (mijalgija);
• bolovi u zglobovima (artralgija);
• bolovi u udovima;
• mišićni grčevi;
• poremećaj na nivou bubrega (tubulointersticijalni nefritis);
• hormonski deficit koji se karakteriše ekstremno obimnim izlučivanjem mokraće (nefrogeni diabetes insipidus);
• fosfaturija (prisustvo fosfata u urinu);
• pojačano izlučivanje aminokiselina mokraćom (aminoacidurija);
• izlučivanje velike količine mokraće (poliurija);
• mokrenje u krvetu kod dece (enureza);
• osećaj nepotpunog pražnjenja mokraćne bešike (rezidualnog urina) ;
• akutna bubrežna insuficijencija**;
• poremećaj funkcije bubrega (hronična bubrežna insuficijencija**);
• neplodnost;
• prevremena menopauza;
• ovarijalni poremećaji;
• povećana koncentracija gonadotropina u krvi;
• retardacija rasta fetusa;
• malaksalost;
• otkazivanje većeg broja organa **;
• pogoršanje opšteg fizičkog stanja;
• reakcije na mestu primene*****;
• bol u grudima;
• nakupljanje tečnosti (edem);
• zapaljenje sluzokože;
• bol;
• povišena telesna temperatura;
• groznica.

* uključujući reaktivaciju drugih latentnih infekcija, uključujući virusni hepatitis, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju i druge virusne i gljivične infekcije.
** uključujući smrtni ishod
*** uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju, acute limfocitnu leukemiju
**** mijelosupresija se manifestuje kao insuficijencija koštane srži
***** uključujući otok, zapaljenje, bol, eritem, osetljivost, svrab

1 -  Sledeće neželjene reakcije su prijavljene za leukopeniju: neutropenija, granulocitopenija, limfopenija i pancitopenija. Za neutropenijsku groznicu, videti dole.
2 -Trombocitopenija može takođe biti komplikovana krvarenjem. Krvarenje sa fatalnim ishodom je prijavljeno.
3 -ključuje slučajeve prijavljene kao anemija i povećanje hemoglobina/hematokrita.
4-Prijavljena je encefalopatija sa komom i smrtnim ishodom.
5-CNS toksičnost je prijavljena da se manifestuje sledećim znakovima i simptomima: neuobičajenim ponašanjem, afektom, agresijom, uznemirenošću, anksioznošću, afazijom, astenijom, ataksijom, cerebelarnim sindromom, nedostatkom cerebralne funkcije, kognitivnim poremećajem, komom, konfuznim stanjem, disfunkcijom kranijalnih nerava, depresivnim stanjem svesti, depresijom, dezorijentacijom, vrtoglavicom, abnormalnim elektroencefalogramom, encefalopatijom, ravnodušnošću, halucinacijama, glavoboljom, ideacijom, letargijom, poremećaj pamćenja, promenom raspoloženja, disfunkcijom motorike, grčenjem mišića, mioklonusom, progresivnim gubitkom moždanog refleksa, psihotičnim reakcijama, nemirom, pospanošću, tremorom, urinarnom inkontinencijom.
6-Kardiotoksičnost je prijavljena kao kongestivna srčana insuficijencija, tahikardija, plućni edem. Prijavljen je smrtni ishod.
7-Hipotenzija koja vodi do šoka. Prijavljen je smrtni ishod.
8-Hepatoksičnost je prijavljena kao povećanje vrednosti enzima jetre, npr. serumske alanin-aminotransferaze, serumske aspartat-aminotransferaze, alkalne fosfataze, gama-glutamil-transferaze i laktat-dehidrogenaze,
povećan bilirubin; žutica, hepatorenalni sindrom.
9-Učestalost hemoragijskog cistitisa se procenjuje na osnovu učestalosti hematurije.Prijavljeni simptomi hemoragijskog cistitisa uključuju disuriju i pollakiuria.
10-Renalna disfunkcija je prijavljeno da se manifestuje kao: bubrežna insuficijencija (uključujući akutne
bubrežne insuficijencije, irevirzibilnu bubrežnu insuficijencijau; prijavljeni su i smrtni ishodi), povećan kreatinin u serumu, BUN povećanje, smanjenje klirensa kreatininna, metabolička acidoza, anurija, oligurija, glikozurija, hiponatremija, uremija, povećanje klirensa kreatinina. Strukturno oštećenje bubrega je prijavljeno da se manifestuje kao: akutna tubularna nekroza, oštećenje bubrežnog parenhima, enzimurija, cilindrurija, proteinurija.
11-Uključuje slučajeve prijavljene kao flebitis i iritaciju zidova vena.
12-Učestalost neutropenijske groznice: Uključeni su slučajevi prijavljeni kao granulocitopenijska groznica.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).