Onda

Na osnovu prijavljenih slučajeva izrazite hipotenzije i gubitka svesti posle primene ondansetrona sa apomorfin hidrohloridom, istovremena upotreba sa apomorfinom je kontraindikovana.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti pri primeni ondansetrona kod pacijenata koji su već ispoljili preosetljivost
na druge selektivne antagoniste 5HT3 - receptora.
Neželjene reakcije koje mogu da se ispoljavaju na respiratornom sistemu treba lečiti simptomatski, a klinički
lekari treba da obrate posebnu pažnju na ove reakcije jer one mogu da budu prekursori reakcije preosetljivosti.
Veoma retko i uglavnom prilikom intravenske primene ondansetrona, prijavljene su prolazne promene na EKGu uključujući i produženje QT intervala.

Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala. Dodatno, u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pojave Torsade de Pointes kod pacijenata koji su
upotrebljavali ondansetron. Primenu ondansetrona treba izbegavati kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala. Potreban je oprez kada se ondansetron primenjuje kod pacijenata koji imaju ili mogu da razviju produženje QT intervala, uključujući i pacijente sa poremećajem elektrolita, pacijente sa kongestivnim srčanim manama, pacijente sa bradiaritmijama ili pacijente koji upotrebljavaju druge lekove koji mogu dovesti da produženja QT intervala ili lekove koji mogu dovesti do poremećaja elektrolita.

Pre primene ondansetrona, neophodno je korigovati hipokalemiju i hipomagnezijemiju.

U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonin noradrenalina (SNRIs). Ukoliko je istovremena primena ondansetrona i drugih serotonergičnih lekova klinički odobrena, savetuje se odgovarajuća opservacija pacijenata.

Kako što je poznato, ondansetron, rastvor za injekciju, produžava vreme tranzita kroz debelo crevo, pa pacijente sa znacima subakutne opstrukcije creva treba pažljivo kontrolisati posle njegove primene. Primena ondansetrona kod pacijenata koji su imali adenotonzilarnu operaciju, radi prevencije mučnine i povraćanja, može maskirati okultno krvarenje. Usled toga, ove pacijente treba pažljivo pratiti posle primene ondansetrona.

Pedijatrijska populacija:
Pedijatrijsku populaciju koja prima ondansetron sa hepatotoksičnim hemioterapeuticima treba pažljivo pratiti zbog mogućeg oštećenja funkcije jetre.

Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom:
Kada se doza računa prema telesnoj masi mg/kg i tri doze se upotrebljavaju u 4-časovnim intervalima, ukupna dnevna doza će biti veća nego ako se primeni jedna pojedinačna doza od 5 mg/m koja je praćena primenom oralne doze. U kliničkim istraživanjima nije ispitivana uporedna efikasnost ova dva režima doziranja. Unakrsno uporedno ispitivanje ukazuje na sličnu efikasnost oba režima.

UPOZORENJE:
Ovaj lek sadrži 9.25 mg/mL mmol natrijuma. Savetuje se poseban oprez kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Ne postoje dokazi da ondansetron indukuje ili inhibira metabolizam lekova koji se istovremeno primenjuju zajedno sa njim. Specifična ispitivanja su pokazala da nema interakcija prilikom istovremene primene ondansetrona i alkohola, temazepama, furosemida, alfentanila, tramadola, morfina, lignokaina, tiopentala ili propofola.

Ondansetron se metaboliše putem većeg broja mikrozomalnih enzima jetre, citohroma P450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Zbog velikog broja metaboličkih enzima koji su sposobni da metabolišu ondansetron, inhibicija ili smanjena aktivnost jednog enzima (npr. genetski nedostatak CYP2D6) može biti kompenzovana aktivnošću drugih enzima koji metabolišu ondansetron, i to rezultuje malom ili neznatnom promenom ukupnog klirensa ondansetrona ili zahteva u pogledu korekcija doze.

Potreban je oprez pri zajedničkoj upotrebi ondasentrona i lekova koji produžavaju QT interval i/ili izazivaju poremećaj elektrolita.

Primena ondansetrona sa lekovima koji produžavaju QT interval može da rezultira dodatnim produžetkom QT intervala. Istovremena primena ondansetrona sa kardiotoksičnim lekovima (na primer, antraciklinima (kao što su doksorubicin, daunorubicin ili trastuzimab), antibioticima (kao što su eritromicin ili ketokonazol), antiaritmicima (kao što je amjodaron) i beta blokatorima (kao što je atenolol ili timolol) može da poveća rizik od aritmija.

U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući SSRI I SNRI). 

Apomorfin:
Na osnovu prijavljenih slučajeva izrazite hipotenzije i gubitka svesti posle primene ondansetrona sa apomorfin hidrohloridom, istovremena upotreba sa apomorfinom je kontraindikovana.

Fenitoin, karbamazepin i rifampicin:
Istovremena oralna primena ondansetrona sa jakim induktorima enzima CYP3A4, kao što su: fenitoin, karbamazepin i rifampicin, može da dovede do povećanja klirensa i do smanjenja koncentracije ondansetrona u plazmi.

Tramadol
Podaci iz malih studija pokazuju da ondansetron može umanjiti analgetičko dejstvo tramadola.

Trudnoća: Bezbednost primene ondansetron, rastvora za injekciju, kod trudnica nije utvrđena. Ondansetron nema teratogeno dejstvo na životinjama. Procena eksperimentalnih ispitivanja na životinjama ne ukazuje na direktna ili indirektna štetna dejstva leka na embrionalni razvoj, fetalni razvoj, trudnoću, porođaj i postnatalni razvoj. Međutim, kako ispitivanja na životinjama ne mogu uvek da predvide bezbednost primene ovog leka kod ljudi, ondansetron, rastvor za injekciju, se ne preporučuje u trudnoći.
Dojenje: Testiranja su pokazala da ondansetron prelazi u mLeko životinja koje doje. Prema tome, preporučuje se da majke koje dobijaju lek ondansetron, rastvor za injekciju, ne doje svoje bebe.

Lek ONDA nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Lek ONDA, rastvor za injekciju, namenjen je za intravensku i/ili za intramuskularnu primenu. U prometu se nalazi i u oralnom obliku, što omogućava fleksibilnost primene i doziranja.

Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom i radioterapijom:

Odrasli:
Emetogeni potencijal terapije karcinoma varira u odnosu na dozni režim i kombinaciju primenjenih terapijskih šema hemioterapije i radioterapije.

Interval doza za ondansetron, rastvor za injekciju, kreće se od 8 do 32 mg dnevno, a izbor doze vrši se na sledeći način:

Blaga emetogena hemioterapija i radioterapija:
Preporučena intravenska ili intramuskularna doza ondansetrona, rastvora za injekciju, je 8 mg, primenjena u vidu spore intravenske ili intramuskularne injekcije neposredno pre terapije.

Preporuka je da se nastavi sa primenom oralne terapije ondansetronom 8 mg, svakih 12 sati, u trajanju do 5 dana posle hemioterapije ili radioterapije, za zaštitu od odloženog ili produženog povraćanja nakon prva 24 sata.

Izrazito emetogena hemioterapija:
Kod pacijenata koji primaju visoko emetogenu hemioterapiju, na primer velike doze cisplatina, ondansetron, rastvor za injekciju, se može primeniti intravenski ili intramuskularno.

Pojedinačna doza ondansetrona se može primeniti u dozi od 8 mg u vidu spore intravenske ili intramuskularne injekcije neposredno pre hemioterapije, iza čega mogu slediti dve dodatne intravenske ili intramuskularne doze od 8 mg, u razmaku od četiri sata ili se primenjuje kontinuirana infuzija u dozi od 1 mg/sat u trajanju do 24 sata. Maksimalna početna intravenska doza od 16 mg se može primeniti samo u vidu intravenske infuzije, razblažene u 50-100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog infuzionog rastvora u trajanju ne kraćem od 15 minuta, iza čega mogu slediti dve dodatne intravenske ili intramuskularne doze od 8 mg, u razmaku od četiri sata.

Ne sme se primenjivati pojedinačna doza veća od 16 mg, zbog rizika od pojave dozno zavisne prolongacije QT interval.

Izbor režima doziranja zavisi od stepena težine očekivanog emetogenog odgovora na hemioterapiju.
Efikasnost ondansetrona, rastvora za injekcije, kod pacijenata koji primaju izrazito emetogenu hemioterapiju može biti pojačana primenom jednokratne, intravenske doze deksametazon natrijum fosfata od 20 mg pre hemioterapije.

U cilju suzbijanja odloženog ili produženog povraćanja nakon prva 24 sata, preporučuje se da se nastavi sa primenom oralne terapije ondansetronom 8 mg, svakih 12 sati, u trajanju do 5 dana posle hemioterapije ili radioterapije.

Doziranje prema telesnoj površini
Ondansetron treba primeniti neposredno pre hemioterapije u obliku jednokratne intravenske doze od 5 mg/m2.

Intravenska doza ne sme da prekorači 8 mg.
Posle 12 sati se može početi sa oralnom primenom ondansetrona, čija primena se može nastaviti u trajanju do 5 dana (Tabela 1). Ukupna dnevna doza ne sme prekoračiti dozu za odrasle od 32 mg.

Tabela 1: doziranje kod hemioterapije na osnovu telesne površine za decu starosti ≥ 6 meseci i adolescente

Telesna površina: < 0.6 m2 
Dan 1(1,2): 5 mg/m2 i.v. plus 2 mg sirupa posle 12 sati 
Dani 2 - 6(2): 2 mg sirupa svakih 12 sati

Telesna površina: ≥ 0.6 m2 
Dan 1(1,2): 5 mg/m2 i.v. plus 4 mg sirupa ili tableta posle 12 sati 
Dani 2 - 6(2): 4 mg sirupa ili tablet svakih 12 sati
1 doza primenjena intravenski ne sme prekoračiti 8 mg
2 ukupna dnevna doza ne sme prekoračiti dozu za odrasle od 32 mg

Doziranje prema telesnoj masi
Doze računate prema telesnoj masi su veće u poređenju sa ukupnim dnevnim dozama računatim prema telesnoj površini.

Ondansetron treba primeniti neposredno pre hemioterapije u obliku jednokratne intravesnke doze od 0,15 mg/kg.
Intravenska doza ne sme da prekorači 8 mg.
Sledeće dve intravenske doze se mogu primeniti u četvoročasovnim intervalima. Ukupna dnevna doza ne sme
prekoračiti dozu za odrasle od 32 mg.
Posle 12 sati se može početi sa oralnom primenom ondansetrona, čija primena se može nastaviti u trajanju do 5
dana (Tabela 2).

Tabela 2: doziranje kod hemioterapije na osnovu telesne mase za decu starosti ≥ 6 meseci i adolescente

Telesna težina: ≤ 10 kg
Dan 1 (1,2): Do 3 doze od 0.15 mg/kg svaka 4 sata
Dani 2 - 6 (2): 2 mg sirupa svakih 12 sati

Telesna težina: > 10 kg  
Dan 1 (1,2): Do 3 doze od 0.15 mg/kg svaka 4 sata
Dani 2 - 6 (2): 4 mg sirupa ili tableta svakih 12 sati
1 doza primenjena intravenski ne sme prekoračiti 8 mg
2 ukupna dnevna doza ne sme prekoračiti dozu za odrasle od 32 mg

Starije osobe:
Kod pacijenata starosti između 65 i 75 godina, može se primenjivati režim doziranja za odrasle pacijente.
Intravensku infuziju je potrebno razblažiti u 50 - 100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog infuzionog rastvora  u trajanju ne kraćem od 15 minuta.

Kod pacijenata starijih od 75 godina, početna doza ondansetrona ne sme premašiti 8 mg. Intravensku infuziju je potebno razblažiti u 50 – 100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog infuzionog rastvora u trajanju ne kraćem od 15 minuta. Nakon primene početne doze od 8 mg, mogu se primeniti još dve intavenske doze od 8 mg, u trajanju ne kraćem od 15 minuta, u razmaku između doza od najmanje četiri
sata.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega:
Nije potrebna korekcija doze, ni učestalosti doziranja, kao ni puta unošenja leka.

Pacijenti sa oštećenjem jetre:
Klirens ondansetron, rastvora za injekciju, se značajno smanjuje, a poluživot u serumu značajno produžava kod osoba sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod takvih pacijenata ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu od 8 mg, tako da se preporučuje parenteralna ili oralna primena leka.

Postoperativna mučnina i povraćanje

Odrasli:
Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja, preporučena doza ondansetron, rastvora za injekciju, je jednokratna doza od 4 mg, u obliku spore intravenske ili intramuskularne injekcije pri uvođenju u anesteziju. Za lečenje manifestne, postoperativne mučnine i povraćanja preporučuje se primena jednokratne doze od 4 mg, u obliku spore intravenske ili intramuskularne injekcije.

Starije osobe:

Nema dovoljno iskustva sa primenom ondansetron, rastvora za injekciju, u prevenciji i lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod starijih osoba. Međutim, ondansetron, rastvor za injekciju, dobro podnose pacijenti stariji od 65 godina, koji primaju hemioterapiju.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega:
Nije potrebna korekcija doze, ni učestalosti doziranja, kao ni puta unošenja leka.

Pacijenti sa oštećenjem jetre:
Klirens ondansetron, rastvora za injekciju, se značajno smanjuje, a poluživot u serumu značajno produžava kod osoba sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod takvih pacijenata ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu od 8 mg, tako da je preporučena parenteralna ili oralna primena leka.

Pacijenti sa usporenim metabolizmom sparteina/debrisokvina:
Poluvreme eliminacije ondansetron, rastvora za injekciju, se ne menja kod osoba sa usporenim metabolizmom sparteina i debrisokvina. Posledično, ponavljanje doze kod ovih pacijenata neće dovesti do promena u izloženosti leku; kao i kod pacijenata koji nemaju poremećaj metabolizma. Nije potrebno podešavanje dnevnih doza ili učestalosti doziranja.

Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom kod dece starosti ≥ 6 meseci i adolescenata

Doze protiv mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom mogu da se izračunaju na osnovu telesne površine (BSA – Body Surface Area) ili telesne mase, kao što je prikazano ispod. Doze računate preko telesne težine su veće u poređenju sa ukupnim dnevnim dozama računatim preko telesne površine.

Ondansetron, rastvor za injekcije, treba da bude razblažen u 5% rastvoru dekstroze ili 0,9% fiziološkom rastvoru ili nekom drugom kompatibilnom infuzionom rastvoru  i primenjen intravenski u vremenskom intervalu ne kraćem od 15 minuta.

Nema podataka iz kontrolisanih kliničkih istraživanja o primeni ondansetrona u prevenciji odloženog ili produženog povraćanja i mučnine izazvanih hemioterapijom. Nema podataka iz kontrolisanih kliničkih istraživanja o primeni ondansetrona protiv mučnine i povraćanja izazvanih radioterapijom kod dece.

 Postoperativna mučnina i povraćanje kod dece starosti ≥ 1 mesec i adolescenata 

Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijske populacije koja se podvrgava hirurškom zahvatu u opštoj anesteziji, ondansetron, rastvor za injekciju, se može primeniti jednokratno, u obliku spore intravenske injekcije (ne kraće od 30 sekundi) u dozi od 0,1 mg/kg do maksimalne doze od 4 mg, pre, u toku ili posle uvođenja u anesteziju.

Za lečenje manifestne, postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijske populacije koja se podvrgava hirurškom zahvatu u opštoj anesteziji, ondansetron, rastvor za injekciju, se može primeniti jednokratno, u obliku spore intravenske injekcije (ne kraće od 30 sekundi) u dozi od 0,1 mg/kg do maksimalne doze od 4 mg, pre, u toku ili posle uvođenja u anesteziju.

Nema podataka o primeni ondansetrona u lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece mLađe od dve godine.

Nisu vođena istraživanja oralne primene ondansetrona u prevenciji ili lečenju postoperativne mučnine i povraćanja. Spora intravenska injekcija se preporučuje (u trajanju ne kraće od 15 minuta).

Iskustva o predoziranju ondasetronom, rastvorom za injekcije, su ograničena. Kod većine pacijenata, simptomi su bili slični onima koji su već navedeni kod pacijenata koji su primali preporučene doze. Simptomi koji su prijavljeni uključuju: prolazni poremećaj vida, tešku konstipaciju, hipotenzija i vazovagusnu epizodu sa prolaznim AV blokom drugog stepena.

Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT interval. EKG praćenje se preporučuje u slučajevima predoziranja.

Kod dva pacijenta koja su primila intravensku dozu od 84 mg i 145 mg primećeni su samo blaga neželjena dejstva, koja nisu zahtevala drastične mere zbrinjavanja.

Ne postoji specifični antidot za ondansetron, rastvor za injekciju, pa u slučaju sumnje na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Upotreba ipekakuane u terapiji predoziranja ondansetronom se ne preporučuje, s obzirom da nije verovatno da će pacijenti odreagovati zbog antiemetičkog dejstva samog ondansetron, rastvora za injekciju. 

Neželjena dejstva su u daljem tekstu klasifikovana po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost ispoljavanja je definisana na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10.000 i < 1/1000) i veoma retka (< 1/10.000), uključujući i izolovane slučajeve. Veoma česta, česta i povremena neželjena dejstva su zabeležena na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja (podaci o incidenci u placebo kontrolnim grupama su uzeti u obzir), dok su retka i veoma retka neželjena dejstva uglavnom zabeležena iz spontanih prijava u postmarkentiškom periodu.

Učestalost ispoljavanja je procenjena pri primeni preporučenih doza ondansetrona za određenu indikaciju i formulaciju leka.

Imunološki poremećaji:
Retko: trenutne reakcije preosetljivosti, ponekad teške, uključujući anafilaksu.

Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: glavobolja.
Povremeno: konvulzije, nevoljni pokreti uključujući ekstrapiramidalne reakcije kao što su distonija, okulogirna kriza i diskinezija.1)
Retko: omaglica tokom brze i.v.primene, koja u većini slučajeva može da se spreči ili reši produženjem trajanja infuzije.

Poremećaji na nivou oka
Retko: prolazni poremećaji vida (zamagljen vid), uglavnom za vreme brze i.v. primene.
Veoma retko: prolazno slepilo uglavnom za vreme i.v. primene. 2)

Kardiološki poremećaji:
Povremeno: aritmije, bol u grudima sa ili bez depresije ST segmenta, bradikardija.
Retko: produženje QT interval (uključujući Torsade de Pointes).

Vaskularni poremećaji:
Često: osećaj toplote i crvenilo lica.
Povremeno: hipotenzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: štucanje.

Gastrointestinalni poremećaji:
Često: konstipacija.

Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: asimptomatsko povećanje vrednosti testova funkcije jetre.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
Često: lokalna reakcija na mestu intravenske primene leka.

1) Primećene su, bez dokaza o postojanju trajnih kliničkih posledica.

2)Većina navedenih slučajeva slepila normalizovala se u intervalu od 20 minuta. Najveći broj pacijenata je primao hemioterapijske preparate koji su uključivali cisplatin. Navedeno je da su neki slučajevi prolaznog slepila bili kortikalnog porekla.

3)Ova neželjena dejstva su češće zapažena kod pacijenata koji su dobijali cisplatin kao hemioterapiju.

Pedijatrijska populacija
Profil neželjenih dejstava kod dece i kod adolescenata odgovara dejstvima koja se ispoljavaju kod odraslih.