Prograf

Preosetljivost na takrolimus ili druge makrolide.

Preosetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu.

Tokom ranog post-transplantacionog perioda, pacijenta treba pažljivo pratiti i rutinski kontrolisati: krvni pritisak, EKG, neurološki status, funkciju vida, koncentraciju glukoze u stanju gladovanja, elektrolite (naročito kalijum), funkcionalne testove jetre i bubrega, hematološke parametre, testove koagulacije i proteine plazme. Ukoliko dođe do klinički značajnih promena treba prilagoditi režim imunosupresivne terapije. 

Prilikom nepažljivog, nenamernog ili prelaska sa oblika doziranja sa trenutnim na oblik doziranja sa produženim oslobađanjem lekovite supstance bez stručnog nadzora, javljale su se medicinske greške. Ovo je dovodilo do ozbiljnih neželjenih događaja uključujući odbacivanje grafta ili drugih neželjenih efekata koji mogu biti posledica prekomerne ili nedovoljne koncentracije takrolimusa. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom formulacijom takrolimusa i odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; pacijentima se zamena jedne formulacije takrolimusa drugom ili promena doze mora izvršiti pod strogim nadzorom lekara, specijaliste za transplantacije. 

Tokom primene leka Prograf treba izbegavati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) i ostale biljne preparate zbog mogućih interakcija koje bi dovele do smanjenja koncentracije takrolimusa u krvi i time do smanjenog kliničkog dejstva takrolimusa. 

Dodatno praćenje koncentracija takrolimusa u cirkulaciji preporučuje se kod pacijenata sa dijarejom, budući da mogu biti veoma izmenjene u tom slučaju. 

Treba izbegavati kombinovanu primenu ciklosporina i takrolimusa. Oprez je potreban ukoliko se takrolimus primenjuje kod pacijenata koji su prethodno primali ciklosporin.

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma (kardiomiopatija) prijavljivana je retko. U većini slučajeva je reverzibilna i najčešće se javljala kod dece kod koje je koncentracija leka neposredno pre sledeće doze znatno viša od preporučenih maksimalnih koncentracija. Ostali faktori koji povećavaju rizik za nastanak kardiomiopatije su: postojeća oboljenja srca, primena kortikosteroida, hipertenzija, disfunkcija jetre ili bubrega, infekcije, opterećenje volumenom i edemi. Shodno tome, visoko rizični pacijenti, naročito mlađa deca ili oni koji su na snažnoj imunosupresivnoj terapiji, moraju se pažljivo pratiti uz ehokardiografske i EKG preglede, pre i posle transplantacije (u početku na 3 meseca, a zatim na 9-12 meseci). Ukoliko se primete rezultati različiti od normalnih, smanjuje se doza leka Prograf ili se razmatra prelazak na drugi imunosupresivni lek. Iako takrolimus može da produži QT interval, za sada nema dokaza da dovodi do polimorfne ventrikularme aritmije tipa torsades de pointes. Poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa poznatim ili sumnjom na kongenitalni sindrom produženog QT-intervala. 

Kod pacijenata lečenih lekom Prograf prijavljena je pojava limfoproliferativne bolesti uzrokovane EB virusom. Pacijenti koji prelaze na lečenje lekom Prograf, ne smeju da primaju istovremeno antilimfocitnu terapiju. Kod EBV-seronegativne dece mlađe od 2 godine postoji veći rizik za razvoj limfoproliferativnih oboljenja. Zbog toga se kod ove populacije pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija pre započinjanja primene leka Prograf. Tokom lečenja neophodno je veoma pažljivo praćenje EBV-PCR. Pozitivan EBV-PCR može perzistirati mesecima i sam po sebi nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kod pacijenata na terapiji lekom takrolimus prijavljivani su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES kao što su: glavobolja, izmenjen mentalni status, konvulzije i poremećaj vida neophodno je sprovesti radiološku proceduru ispitivanja (npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, savetuje se prekid terapije takrolimusom kao i adekvatna kontrola krvnog pritiska. Najveći broj pacijenata se potpuno oporavi nakon preduzetih odgovarajućih mera.

Kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, uključujući Prograf postoji povećani rizik od pojave oportunističkih infekcija (izazvanih bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama). Između ostalih javlja se BK virusna nefropatija i JC virusna progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja koje lekari moraju uzeti u obzir kod pacijenata sa poremećenom renalnom funkcijom ili neurološkim simptomima. 

Čista aplazija crvene krvne loze

Prijavljeni su slučajevi čiste aplazije crvene krvne loze (PRCA) kod pacijenata koji su na takrolimus terapiji. Kod svih pacijenata su prijavljeni faktori rizika za PRCA kao što je infekcija parvovirusom B19, postojanje osnovnog oboljenja ili istovremena primena lekova koji su u vezi sa PRCA. 

Kao i prilikom primene drugih imunosupresivnih lekova, zbog postojanja rizika za razvoj malignih promena na koži, treba smanjiti izloženost pacijenta sunčevoj svetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odeće i upotrebom krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod primene drugih imunosupresivnih lekova, nije utvrđen rizik za razvoj sekundarnih karcinoma.

Budući da Prograf sadrži laktozu, potreban je poseban oprez kod pacijenata koji boluju od retkih naslednih oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili glukozno-galaktozne malapsorpcije.

Metaboličke interakcije

Metabolizam sistemski raspoloživog takrolimusa se vrši pomoću CYP3A4 enzima jetre. Postoje podaci i o metabolizmu u zidu creva pomoću CYP3A4 enzima. Istovremena primena lekova ili biljnih preparata za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na metabolizam takrolimusa, odnosno povećati ili smanjiti koncentracije takrolimusa u krvi. Preporučuje se praćenje koncentracije takrolimusa u krvi u slučaju istovremene primene supstanci koje utiču na CYP3A metabolizam, odnosno da se prilagodi doziranje takrolimusa kako bi se održale potrebne koncentracije leka u cirkulaciji. 

Inhibitori metabolizma

Sledeći lekovi klinički značajno povećavaju nivoe takrolimusa u krvi:

Snažne interakcije primećene su prilikom istovremene primene takrolimusa i antimikotika, kao što su: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol, sa makrolidnim antibiotikom eritromicinom ili inhibitorima HIV-proteaze (npr. ritonavir). Istovremena primena ovih lekova zahteva smanjenje doza takrolimusa kod skoro svih pacijenata.

Nešto slabije izražene interakcije primećene su prilikom istovremene primene klotrimazola, klaritromicina, josamicina, nifedipina, nikardipina, diltiazema, verapamila, danazola, etinilestradiola, omeprazola i nefazodona. In vitro, sledeće supstance imale su inhibitorno dejstvo na metabolizam takrolimusa: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron(noretisteron), hinidin, tamoksifen i troleandomicin ((triacetil)oleandomicin).

Sok grejpfruta treba izbegavati jer je prijavljeno da povećava koncentraciju takrolimusa u cirkulaciji.

Lansoprazol i ciklosporin mogu da dovedu do inhibicije metabolizma takrolimusa u kome posreduje CYP3A4 i tako povećaju koncentraciju takrolimusa u punoj krvi. 

Induktori metabolizma

Sledeći lekovi klinički značajno smanjuju nivoe takrolimusa u krvi:

Snažne interakcije primećene prilikom istovremene primene rifampicina, fenitoina ili kantariona (Hypericum perforatum) kod većine pacijenata zahtevale su povećanje doza takrolimusa. Klinički značajne interakcije primećene su i sa fenobarbitonom.

Doze održavanja kortikosteroida smanjuju nivo takrolimusa u cirkulaciji.

Velike doze prednizolona ili metilprednizolona primenjene za lečenje akutnog odbacivanja transplantata mogu da utiču na povećanje ili smanjenje koncentracije takrolimusa u krvi.

Karbamazepin, metamizol i izonijazid mogu da smanje koncentraciju takrolimusa.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih lekova

Takrolimus je inhibitor CYP3A4 izoenzima. Takrolimus može da utiče na metabolizam istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu pomoću CYP3A4 izoenzima.

Takrolimus produžava poluvreme eliminacije istovremeno primenjenog ciklosporina. Može se razviti sinergističko/aditivno nefrotoksično dejstvo. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ova dva leka, a pacijente koji su pre takrolimusa primali ciklosporin neophodno je pažljivo pratiti.

Takrolimus povećava nivoe fenitoina u krvi.

Takrolimus smanjuje klirens steroidnih kontraceptiva, produžava njihovo prisustvo u cirkulaciji, pa je neophodan oprez prilikom preduzimanja kontraceptivnih mera.

Postoje ograničeni podaci o interakciji takrolimusa i statina. Raspoloživi podaci ukazuju da farmakokinetika statina uglavnom ostaje nepromenjena prilikom istovremene primene takrolimusa.

Kod životinja, takrolimus može da smanji klirens i produži poluvreme eliminacije fentobarbitona i antipirina. 

Ostale interakcije koje mogu biti klinički značajne

Istovremena primena takrolimusa sa lekovima koji poseduju nefro- ili neurotoksični potencijal može dovesti do potenciranja toksičnosti (npr. aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, kotrimoksazol, NSAIL, ganciklovir, aciklovir).

Značajna nefrotoksičnost primećena je prilikom istovremene primene takrolimusa i amfotericina B ili ibuprofena.

Takođe, primena takrolimusa može dovesti do hiperkalemije ili može potencirati već postojeću hiperkalemiju, stoga treba izbegavati istovremenu primenu leka sa preparatima (eventualno hranom) koji sadrže velike količine kalijuma, kao i diureticima koji štede kalijum (npr. amilorid, spironolakton, triamteren).

Tokom lečenja imunosupresivima, vakcinacija može biti manje efikasna, zato treba izbegavati primenu živih atenuisanih vakcina. 

Vezivanje za proteine plazme

Takrolimus se znatno vezuje za proteine plazme. Postoji mogućnost interakcija sa drugim lekovima sa velikim afinitetom vezivanja za proteine plazme (npr. NSAIL, oralni antikoagulansi ili oralni antidijabetici).

Kod ljudi, podaci ukazuju da lek prolazi kroz placentnu. Ograničeni podaci o primeni takrolimusa nakon transplantacije ukazuju da nema povećanja rizika za pojavu neželjenih reakcija na tok i ishod trudnoće u odnosu na rizik prilikom primene drugih imunosupresiva. Ipak, prijavljeni su slučajevi spontanog abortusa. Za sada, nema drugih relevantnih epidemioloških podataka. Usled postojanja potrebe za terapijom, primenu takrolimusa treba razmotriti kod trudnica u slučaju da nema bezbednije alternativne terapije i kada očekivana korist opravdava potencijalni rizik za razvoj fetusa. U slučaju in utero izloženosti leku, treba pratiti razvoj novorođenčeta i eventualnu pojavu neželjenih reakcija (posebno uticaj na rad bubrega). Postoji rizik za prevremeni porođaj (pre 37. nedelje) kao i za razvoj hiperkalemije kod novorođenčeta, koja se spontano normalizuje.

Studijama na pacovima i kunićima dokazana je embriofetalna toksičnost takrolimusa primenjenog u dozama toksičnim za ženku. Takrolimus utiče na fertilnost pacova. 

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem primene leka kod ljudi potvrđuju prisutnost takrolimusa u majčinom mleku. Budući da se štetni efekti na dojenče ne mogu isključiti, za vreme prime leka Prograf treba prekinuti sa dojenjem.

Lek Prograf može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama.

Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovaj efekat može biti pojačan ukoliko se lek istovremeno uzima sa alkoholom.

Terapija lekom Prograf zahteva pažljivo praćenje pacijenata od strane stručnog osoblja, kao i adekvatnu opremu. Samo lekar specijalista koji ima iskustva u primeni imunosupresivnih lekova može da započne lečenje odnosno izvrši izmene imunosupresivne terapije kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. 

Nepažljiva, nenamerna ili zamena bez stručnog nadzora formulacije sa trenutnim oslobađanjem i formulacije sa produženim oslobađanjem aktivne supstance nije bezbedna. Može dovesti do odbacivanja grafta ili povećati učestalost pojave neželjenih reakcija uključujući umanjenu ili uvećanu imunosupresiju usled klinički značajnih razlika u sistemsko izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom formulacijom takrolimusa i odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; pacijentima se zamena jedne formulacije takrolimusa drugom mora izvršiti pod strogim nadzorom lekara, specijaliste za transplantacije. Nakon zamene formulacija neophodan je terapijski monitoring leka, odnosno korigovanje režima doziranja, ukoliko je to neophodno, kako bi se obezbedilo postojanje terapijske koncentracije leka u krvi i tako sprečilo odbacivanje organa. 

Opšte napomene 

Preporučene početne doze služe isključivo kao orijentacija. Doziranje leka Prograf je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke procene prihvatanja ili odbacivanja transplantata, što se vrši praćenjem koncentracije leka u krvi (videti u daljem tekstu preporučene ciljne minimalne koncentracije leka u punoj krvi pacijenta). Ukoliko postoje jasni znaci odbacivanja transplantata, treba razmotriti izmenu imunosupresivne terapije.

Prograf se primenjuje intravenski (rastvor za injekcije) i oralno (kapsule). Generalno, doziranje može da se započne oralnim putem. U slučaju potrebe sadržaj kapsule može se suspendovati u vodi i primeniti pomoću nazogastrične tube. 

U inicijalnom postoperativnom periodu Prograf se primenjuje uz druge imunosupresivne lekove. Doze leka Prograf variraju zavisno od izabrane imunosupresivne terapije. 

Način primene 

Preporučeno je da se dnevna doza podeli u dve doze (npr. jutarnja i večernja). Kapsulu progutati odmah po vađenju iz aluminijumskog blistera, bez žvakanja, uz neku tečnost (najbolje vodu). Pacijente treba upozoriti da se u kesici nalazi i sredstvo za skupljanje vlage, koje treba odbaciti. 

Kapsule se uzimaju na prazan želudac, odnosno najmanje 1 sat pre ili 2-3 sata posle obroka, kako bi se postigla maksimalna resorpcija. 

Trajanje terapije 

Imunosupresija mora da bude kontinuirana kako bi se sprečilo odbacivanje alografta; shodno tome nema ograničenja trajanja oralne terapije.

Preporučeno doziranje - transplantacija jetre 

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - odrasli

Početna oralna doza leka Prograf je 0,1-0,2 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (jutarnja i večernja). Sa primenom leka treba započeti oko 12 sati od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,05 mg/kg/dan. 

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu 

U post-transplantacionom periodu doza leka Prograf najčešće treba da se smanji. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primenu drugih imunosupresiva i nastaviti monoterapiju Prograf kapsulama. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode. 

Terapija odbacivanja 

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primenu mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije, videti poglavlje 4.8) doze leka Prograf treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lekom Prograf, početne doze su iste kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na Prograf videti poglavlje "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata". 

Preporučeno doziranje - transplantacija bubrega 

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata

Početna oralna doza leka Prograf je 0,2-0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (jutarnja i večernja). Sa primenom leka treba započeti oko 24 sata od završetka operacije.

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05-0,10 mg/kg/dan. 

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu 

U post-transplantacionom periodu doze leka Prograf najčešće treba da se smanje. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primenu drugih imunosupresiva, što dovodi do dvojne terapije bazirano na leku Prograf. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja 

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primenu mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije, videti poglavlje 4.8) doze leka Prograf treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lekom Prograf, početne doze su iste kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na Prograf videti poglavlje "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata". 

Preporučeno doziranje - transplantacija srca 

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata 

Prograf se može primeniti uz istovremenu indukciju antitela (omogućava odložen početak terapije lekom Prograf) ili bez indukcije antitela kod klinički stabilnih pacijenata.

Nakon indukcije antitela, početna oralna doza leka Prograf je 0,075 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (jutarnja i večernja). Sa primenom leka treba započeti u periodu od 5 dana od završetka operacije, čim se stanje pacijenta stabilizuje. Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,02 mg/kg/dan.

U literaturi se može naći alternativni režim doziranja, gde se takrolimus primenjuje peroralno u roku od 12 sati po završetku operacije. Primena leka na navedeni način je moguća samo kod pacijenata bez disfunkcije organa (npr. bez renalne disfunkcije), u početnoj dozi od 2 mg do 4 mg dnevno, u kombinaciji sa mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima. 

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu 

U post-transplantacionom periodu doze leka Prograf najčešće treba da se smanje. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode. 

Terapija odbacivanja 

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primenu mono-/poliklonskih antitela.

U slučaju konverzije odraslih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,15 mg/kg/dan podeljena u dve doze (jutarnja i večernja).

U slučaju konverzije pedijatrijskih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,2 – 0,3 mg/kg/dan podeljena u dve doze (jutarnja i večernja).

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na Prograf videti poglavlje "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje – terapija odbacivanja drugih transplantiranih organa 

Preporučeno doziranje nakon transplantacije pluća, pankreasa ili creva bazira se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih studija. Nakon transplantacije pluća Prograf se primenjuje u početnoj oralnoj dozi od

0.10 – 0,15 mg/kg/dan, nakon transplantacije pankreasa u početnoj oralnoj dozi od 0,2 mg/kg/dan, a nakon intestinalne transplantacije u početnoj oralnoj dozi od 0,3 mg/kg/dan. 

Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata

 Pacijenti sa oboljenjem jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre neophodno je prilagođavanje doza kako bi se nivo leka u krvi održao u okviru preporučenih doza. 

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Oboljenje bubrega ne menja farmakokinetiku takrolimusa i nema potrebe za prilagođavanjem doza. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični potencijal leka, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega (koncentracija kreatinina u serumu, klirens kreatinina, praćenje izlučivanja urina). 

Starije osobe

Nema podataka koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze takrolimusa kod starijih osoba. 

Konverzija sa ciklosporina

Neophodan je oprez prilikom izmene terapije sa ciklosporina na Prograf Terapiju lekom Prograf treba započeti nakon određivanja koncentracije ciklosporina u krvi i utvrđivanja opšteg stanja pacijenta. Ukoliko su doze ciklosporina u krvi velike, primenu leka Prograf treba odložiti. U praksi, Prograf se primenjuje 12 – 24 sati od prestanka primene ciklosporina. Klirens ciklosporina može da bude izmenjen i zato treba nastaviti sa praćenjem koncentracije ciklosporina i nakon promene terapije. 

Preporuke za određivanje minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi 

Doziranje leka Prograf je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke procene prihvatanja ili odbacivanja transplantata. 

U cilju optimizacije doziranja, postoji nekoliko imunoesej metoda za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući i MEIA ("semi-automated microparticle enzyme immunoassay"). Poređenje vrednosti koncentracija iz literature sa vrednostima dobijenim u kliničkoj praksi mora da se vrši veoma pažljivo, uz poznavanje specifičnosti metode određivanja. U savremenoj kliničkoj praksi, koncentracije takrolimusa u punoj krvi prate se imunoesej metodama. 

Minimalne koncentracije takrolimusa u punoj krvi prate se tokom ranog post-transplantacionog perioda. Kod oralne primene leka, minimalne koncentracije u krvi određuju se oko 12 sati posle primene, neposredno pre primene sledeće doze. Učestalost određivanja zavisi od kliničke procene. Budući da Prograf ima mali klirens, od prilagođavanja doze do zapažanja promena u krvi može da prođe i nekoliko dana. Minimalne koncentracije leka u punoj krvi trebalo bi određivati približno 2 puta nedeljno tokom ranog post-transplantacionog perioda, a zatim periodično tokom terapije održavanja. Osim toga, minimalne koncentracije leka treba određivati u slučaju prilagođavanja doze, promena u imunosupresivnom režimu ili posle istovremene primene lekova koji mogu promeniti koncentraciju takrolimusa u punoj krvi. 

Rezultati kliničkih studija ukazuju da većina pacijenata može uspešno da se leči pri minimalnim koncentracijama takrolimusa nižim od 20 ng/ml. Prilikom interpretacije koncentracija takrolimusa u punoj krvi neophodno je uzeti u obzir opšte stanje pacijenta.

U kliničkoj praksi uobičajena minimalna koncentracija takrolimusa u punoj krvi je u rasponu 5-20 ng/ml nakon transplantacije jetre ili 10-20 ng/ml u ranom post-transplantacionom periodu nakon transplantacije bubrega ili srca. Tokom terapije održavanja, koncentracija takrolimusa u punoj krvi treba da bude 5-15 ng/ml kod pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega ili srca.

Preporučeno doziranje - transplantacija jetre 

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - deca

Početna oralna doza je 0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (jutarnja i večernja).

Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05 mg/kg/dan. 

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - deca

U post-transplantacionom periodu doza leka Prograf najčešće treba da se smanji. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primenu drugih imunosupresiva i nastaviti monoterapiju Prograf kapsulama. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode. 

Terapija odbacivanja - deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primenu mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije, videti poglavlje 4.8) doze leka Prograf treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lekom Prograf, početne doze su iste kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na Prograf videti poglavlje "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata". 

Preporučeno doziranje - transplantacija bubrega 

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - deca

Početna oralna doza je 0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (jutarnja i večernja). Ukoliko lek ne može da se primeni oralno usled opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,075-0,100 mg/kg/dan. 

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - deca

U post-transplantacionom periodu doze leka Prograf najčešće treba da se smanje. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primenu drugih imunosupresiva, što dovodi do dvojne terapije bazirano na leku Prograf. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode.

Terapija odbacivanja -  deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primenu mono-/poliklonskih antitela. Ukoliko se primete znaci toksičnosti (npr. izražene neželjene reakcije) doze leka Prograf treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lekom Prograf, početne doze su iste kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na Prograf videti poglavlje "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata". 

Preporučeno doziranje - transplantacija srca 

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - deca

Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom srca, Prograf se može primeniti uz istovremenu indukciju antitela ili bez indukcije antitela.

Kod pacijenata bez indukcije antitela inicijalna primena leka Prograf je intravenska u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24 sata u preporučenoj dozi od 0,03-0,05 mg/kg/dan, kako bi se postigle koncentracije takrolimusa u krvi od 15 – 25 ng/ml. Oralnu primenu leka treba započeti što je pre-moguće. Prva oralna doza je

0.3 mg/kg/dan i primenjuje se 8 do 12 sati po prestanku intravenske primene leka.

Nakon indukcije antitela, početna terapija lekom Prograf je oralna. Preporučena početna doza je 0,1 - 0,3 mg/kg/dan, podeljena u dve doze (jutarnja i večernja). 

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu -  deca

U post-transplantacionom periodu doze leka Prograf najčešće treba da se smanje. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da promeni farmakokinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze prilagode. 

Terapija odbacivanja - deca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primenjuju se povećane doze leka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primenu mono-/poliklonskih antitela.

U slučaju konverzije odraslih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,15 mg/kg/dan podeljena u dve doze (jutarnja i večernja).

U slučaju konverzije pedijatrijskih pacijenata na terapiju lekom Prograf, početna doza je 0,2 – 0,3 mg/kg/dan podeljena u dve doze (jutarnja i večernja).

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na Prograf videti poglavlje "Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje – terapija odbacivanja drugih transplantiranih organa 

Preporučeno doziranje nakon transplantacije pluća, pankreasa ili creva bazira se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih studija. Nakon transplantacije pluća Prograf se primenjuje u početnoj oralnoj dozi od

0.10 – 0,15 mg/kg/dan, 

nakon transplantacije pankreasa u početnoj oralnoj dozi od 0,2 mg/kg/dan, 

a nakon intestinalne transplantacije u početnoj oralnoj dozi od 0,3 mg/kg/dan. 

Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata

Pedijatrijska populacija

Da bi se postigao približno isti nivo leka u krvi kod dece su potrebne 1,5 - 2 puta veće doze nego kod odraslih. 

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva nenamernog predoziranja. Simptomi su bili: tremor, glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišenje ureje u krvi, kao i povišenje koncentracije kreatinina i alanin aminotransferaze u serumu. 

Ne postoji specifični antidot za Prograf. U slučaju predoziranja, treba primeniti opšte mere i simptomatsko lečenje. Usled velike molekulske mase takrolimusa, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se da se ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su uklonili lek i snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbensa (npr. medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primene neposredno posle oralne intoksikacije takrolimusom.

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih lekova veoma je teško uspostaviti usled prirode postojećeg oboljenja i istovremene primene više lekova. 

Mnoge od navedenih neželjenih reakcija su reverzibilne i reaguju na smanjenje doze. Oralna primena povezana je sa manjom incidencom neželjenih dejstava u odnosu na intravensku primenu. Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma česte (≥1/10); česte (≥ 1/100 , < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); retke (≥ 1/10000 , < 1/1000); veoma retke (< 1/10000), i neželjene reakcije nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka). 

Kardiološki poremećaji

Česti:ishemijska bolest srca, tahikardija,

Povremeni:ventrikularne aritmije i zastoj srca, insuficijencija srca, kardiomiopatija, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularne aritmije, palpitacije, nalazi EKG-a koji odstupaju od normalnih, ubzan ili usporen puls

Retki: perikardijalni izliv

Veoma retki: nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog 

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Česti: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, nalazi ispitivanja eritrocita koji odstupaju od normalnih

Povremeni: poremećaj koagulacije, nalazi ispitivanja koagulacije i krvarenja koji odstupaju od normalnih, pancitopenija, neutropenija

Retki:trombotično trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija

Nepoznate učestalosti: čista aplazija crvene krvne loze, agranulocitoza, hemolitička anemija 

Poremećaji nervnog sistema 

Veoma česti:  tremor, glavobolja

Česti: konvulzije, poremećaj svesti, parestezija i dizestezija, periferna neuropatija, vrtoglavica,

poremećaj pisanja, poremećaj nervnog sistema

Povremeni: koma, hemoragije u CNS-u, cerebrovaskularni insult, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaj govora i jezika, amnezija,

Retki: hipertonija 

Veoma retki: mijastenija 

Poremećaj na nivou oka

Česti: smanjena oštrina vida, fotofobija, poremećaji oka 

Povremeni: katarakta

Retki:slepilo

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu 

Česti: tinitus

Povremeni: hipoakuzuja

Retki:  senzoneuralni gubitak sluha Veoma retki: oštećenje sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česti: dispneja, bolest plućnog parenhima, pleuralni izlivi, faringitis, kašalj, nazalna kongestija, inflamacije

Povremeni: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog sistema, astma Retki: akutni respiratorni distres sindrom 

Gastrointestinalni poremećaji 

Veoma česti: dijareja, mučnina

Česti: inflamatorna oboljenja digestivnog sistema, gastrointestinalne ulceracije i perforacije, gastrointestinalne hemoragije, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bol, znaci i simptomi dispepsije, opstipacija, flatulencija, nadutost, mekana stolica, gastrointestinalni znaci i simptomi

Povremeni:paralitični ileus, peritonitis, akutni i hronični pankreatitis, povišen nivo amilaza u krvi, gastroezofagealni refluks, otežano pražnjenje želuca

Retki:subileus, pseudocista pankreasa 

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema 

Veoma česti: oštećenje bubrega

Česta:insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega, oligurija, nekroza tubula, toksična nefropatija, poremećaj mokrenja, simptomi oboljenja mokraćne bešike i uretre

Povremeni: anurija, hemolitički uremijski sindrom 

Veoma retki: nefropatija, hemoragijski cistitis 

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Česti: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje 

Povremeni: dermatitis, preosetljivost na svetlost

Retki:toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) 

Veoma retki: Stevens-Johnson-ov sindrom 

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česti:artralgija, grčevi u mišićima, bol u ekstremitetu, bol u leđima 

Povremeni:  oboljenja zglobova 

Endokrinološki poremećaji 

Retki:hirzutizam 

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česti:hiperglikemija, hiperkalemija, dijabetes

Česti:hipomagnezemija, hipofofatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hiponatremija, hipervolemija, hiperurikemija, smanjenje apetita, anoreksija, metabolička acidoza, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, poremećaj elektrolita

Povremeni: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). 

Može doći do pogoršanja postojećih infekcija. 

Mogu se javiti generalizovane ili lokalne infekcije.

Prijavljeni su slučajevi BK virusne nefropatije kao i JC virusne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, uključujući Prograf. 

Povređivanje, trovanje, proceduralne komplikacije 

Česte: primarna disfunkcija grafta

Primećene su medicinske greške uključujući i nepažljive, nenamerne ili prelazak sa oblika doziranja sa trenutnim na oblik doziranja sa produženim oslobađanjem takrolimusa bez stručnog nadzora. Prijavljeni su brojni slučajevi odbacivanja transplantata (učestalost se ne može proceniti iz raspoloživih podataka). 

Benigne i maligne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani rizik za nastanak maligniteta. Kod pacijenata lečenih takrolimusom prijavljeni su slučajevi nastanka benignih i malignih tumora, uključujući i razvoj limfoproliferativnih oboljenja izazvanih EB virusom i maligniteta kože. 

Vaskularni poremećaji 

Veoma česti: hipertenzija

Česti: hemoragije, tromboembolija i ishemija, periferna vaskularna bolest, vaskularni hipotenzivni poremećaji.

Povremeni:infarkt, tromboza dubokih vena, šok 

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka

Česti: astenija, povišena temperatura, edemi, bol i nelagodnost, povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, uvećanje telesne mase, poremećena percepcija telesne temperature

Povremeni: sindrom multiorganske disfunkcije, stanja slična gripu, poremećaj termoregulacije, osećaj pritiska u grudima, osećaj nervoze, osećaj drugačiji od normalnog, povišen nivo laktat-dehidrogenaze u krvi, smanjenje telesne mase

Retki: žeđ, pad, stezanje u grudima, smanjena pokretljivost, čir Veoma retki: uvećanje masnog tkiva 

Imunološki poremećaji

Alergijske i anafilaktičke reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih takrolimusom. 

Hepatobilijarni poremećaji

Česti:nalazi ispitivanja enzima jetre i funkcije jetre koji odstupaju od normalnih, holestaza i žutica, hepatocelularna nekroza i hepatitis, holangitis

Retki:tromboza hepatične arterije, venookluzivna bolest jetre Veoma retki: insuficijencija jetre, stenoza žučnih puteva 

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki 

Povremeni: dismenoreja i krvarenje iz materice

Psihijatrijski poremećaji Veoma česti: insomnija

Česti: anksioznost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, tuga, poremećaji raspoloženja, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

Povremeni:psihotični poremećaji