Tizax

Teško oštećenje funkcije jetre 

Istovremena primena tizanidina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 kao što su fluvoksamin ili ciprofloksacin je kontraindikovana 

Poznata preosetljivost na tizanidin ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu 

CYP inhibitori

Istovremena primena leka Tizax sa umerenim CYP1A2 inhibitorima se ne preporučuje 

Potreban je oprez kada se lek Tizax daje sa lekovima za koje je poznato da produžuju QT interval

Hipotenzija

Hipotenzija se može javiti tokom lečenja lekom Tizax takođe i kao rezultat interakcija sa lekovima kao što su CYP1A2 inhibitori i/ili antihipertenzivni lekovi . Uočene su ozbiljne manifestacije hipotenzije kao što su gubitak svesti i cirkulatorni kolaps.

Sindrom naglog obustavljanja terapije

Povratna hipertenzija i tahikardija su uočene posle naglog obustavljanja terapije lekom Tizax, kada je primenjen u hroničnoj terapiji i/ili u velikim dnevnim dozama i /ili istovremeno sa antihipertenzivnim lekovima. U ekstremnim slučajevima povratna hipertenzija može dovesti do cerebrovaskularnih oboljenja. Lek Tizax se ne sme obustaviti naglo već postepeno smanjivati dozu

Disfunkcija jetre

Pošto je primećen poremećaj funkcije jetre posle primene tizanidina (retko tokom primene dnevnih doza do 12 mg) preporučuje se ispitivanje funkcije jetre jedanput mesečno tokom prva 4 meseca kod pacijenata, koji primaju dozu od 12 mg i više kao i kod pacijenata čiji klinički simptomi ukazuju na poremećaj funkcije jetre kao što su neobjašnjena mučnina, anoreksija, zamor. Terapija lekom Tizax mora biti obustavljena ako su

vrednosti ALT ili ASTu serumu kontinuirano bar tri puta veće u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti.

Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 25 mL/min), sistemsko izlaganje tizanidinu se može povećati do 6 puta u odnosu na pacijente sa normalnom bubrežnom funkcijom. Prema tome, preporučuje se početna doza od 2 mg jedanput dnevno 

Hipersenzitivne reakcije

Zabeležene su hipersenzitivne reakcije koje uključuju anafilaksu, angioedem, dermatitis, osip, urtikariju, svrab i eritem, koje su povezane sa primenom tizanidina. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata tokom jednog do dva dana nakon primene prve doze. Ako se javi anafilaksa ili angioedem sa anafilaktičkim šokom ili otežanim disanjem, primenu leka Tizax treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajući medicinski tretman.

Lek Tizax tablete sadrže laktozu. Stoga se lek Tizax ne preporučuje kod pacijenata sa retkim naslednim poremećajem- netolerancijom prema galaktozi, ozbiljnim nedostatkom laktaze ili smanjenom sposobnošću za apsorpciju glukoze-galaktoze.

Istovremena primena sa lekovima koji su poznati kao inhibitori aktivnosti CYP1A2 može dovesti do povećanja nivoa tizanidina u plazmi. Povećani nivoi tizanidina u plazmi, mogu prouzrokovati simptome predoziranja kao što je produženje Q-T(c) intervala .

Istovremena primena lekova za koje je poznato da indukuju aktivnost CYP 1A2 može dovesti do smanjenja koncentracije tizanidina u plazmi što dovodi do smanjenog terapijskog efekta leka Tizax.

Kontraindikacija koja je nastala usled primećenih interakcija

Istovremena primena tizanidina sa fluvoksaminom ili ciprofloksacinom, oba inhibitori CYP 1A2 je kontraindikovana. Istovremena primena leka Tizax sa fluvoksaminom ili ciprofloksacinom dovodi do povećanja PIK tizanidina za 33 odnosno 10 puta. Registrovana je klinički značajna i produžena hipotenzija udružena sa somnolencijom, vrtoglavicom i smanjenjem psihomotornih sposobnosti pacijenata . Povišene vrednosti tizanidina u plazmi mogu da dovedu do simptoma predoziranja kao što su produženje QT(c)-intervala 

Usled primećenih interakcija ne preporučuije se:

Istovremena primena leka Tizax sa drugim inhibitorima CYP1A2 kao što su antiaritmici (amiodaron, meksiletin, propafenon), cimetidinom, fluorohinolonima (enoksacin, pefloksacin, norfloksacin), rofekoksibom, oralnim kontraceptivima i tiklopidinom se ne preporučuje

Treba razmotriti primećene interakcije

Potreban je oprez kad se daje lek Tizax sa drugim lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ( uključujući ali ne i ograničavajući na cisaprid, amitriptilin i azitromicin.

Antihipertenzivi

Istovremena primena leka Tizax sa antihipertenzivima, uključujući diuretike, može povremeno izazvati hipotenziju  i bradikardiju. Kod nekih pacijenata uočene su povratna hipertenzija i tahikardija posle naglog prekida uzimanja leka Tizax kada se tizanidin upotrebljava istovremeno sa antihipertenzivnim lekovima. U ekstremnim slučajevima povratna hipertenzija može dovesti do cerebrovaskularnog oboljenja. 

Rifampicin

Istovremena primena leka Tizax sa rifampicinom dovodi do smanjenja koncentracije tizanidina za 50 %. Prema tome terapijski efekti leka Tizax se mogu smanjiti tokom terapije lekom rifampicin, što može biti klinički značajno kod nekih pacijenata. Dugotrajnu istovremenu primenu treba izbegavati ali ako je razmotrena istovremena primena potrebno je pažljivo prilagođavanje (povećanje) doziranja.

Duvanski dim

Primena leka Tizax kod pušača ( > od 10 cigareta dnevno) dovodi do smanjenja sistemskoj izloženosti tizanidinu za 30 %. Dugotrajna primena leka Tizax kod muškaraca koji mnogo puše, mogu zahtevati veće doze od prosečnih.

Alkohol

Dok ste na terapiji lekom Tizax, upotrebu alkohola treba smanjiti ili izbegavati jer može povećati pojavu potencijalnih neželjenih dejstava ( npr. sedacija i hipotenzija). Depresivni efekti alkohola na centralni nervni sistem mogu biti pojačani upotrebom leka Tizax.

Upozoravajuće interakcije koje se uzimaju u obzir

Sedativi, hipnotici (npr. benzodiazepin ili baklofen) i drugi lekovi kao što su antihistaminici mogu pojačati sedativno dejstvo tizanidina.

Zbog njihovog potencijalno aditivnog hipotenzivnog efekta, lek Tizax treba izbegavati kada se koriste drugi alfa- 2 adrenergični agonisti (kao što je klonidin).

Trudnoća

Pošto je kod trudnica iskustvo sa primenom leka Tizax ograničeno, ne treba primenjivati lek u trudnoći osim ukoliko korist jasno prevazilazi rizik od primene leka

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na pacovima i kunićima nisu pokazale dokaze o teratogensti. Kod pacova doze od 10 i 30 mg/kg/dan produžavaju trajanje gestacije. Prenatalni i postnatalni gubitak mladunaca je bio povećan i javljala se retardacija u razvoju. Pri ovim dozama majke su pokazivale znake mišićne relaksacije i sedacije. Na osnovu telesne površine, te doze su bile 2,2 i 6,7 puta od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 0,72 mg/kg/dan.

Dojenje

Male količine tizanidina se izlučuju u mleko pacova. S obzirom da humani podaci nisu dostupni lek Tizax ne treba primenjivati kod žena koje doje.

Žene i muškarci u reproduktivnom periodu

Testiranje na trudnoću

Seksualno aktivnim ženama u reproduktivnom periodu se preporučuje da urade test na trudnoću pre započinjanja terapije lekom Tizax.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba obavestiti da sprovedene studije na životinjama pokazuju da lek Tizax oštećuje razvoj fetusa. Seksualno aktivnim ženama u reproduktivnom periodu se preporučuje da koriste efikasnu kontracepciju ( i to metode koje imaju stopu trudnoća manju od 1%) kada uzimaju lek Tizax i 1 dan nakon prestanka terapije lekom Tizax.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na plodnost kod muških pacova pri dozi od 10 mg/ kg/ dan i kod ženki pacova pri dozi od 3 mg/ kg/ dan. Plodnost je smanjena kod mužjaka pacova koji su primali 30 mg/ kg/ dan i kod ženki pacova koje su primale 10 mg/ kg/ dan. Na osnovu telesne površine, doze su bile 6,7 i 2,2 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi a koja je 0,72 mg/kg/dan.Pri ovim dozama, primećeni su efekti na ponašanje majki i klinički znaci koji uključuju znatnu sedaciju, gubitak telesne mase i ataksiju

Pacijenti kod kojih je uočena pospanost, vrtoglavica ili bilo koji znaci ili simptomi hipotenzije - moraju se uzdržavati od aktivnosti koje zahtevaju visok stepen pažnje, kao što je upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

Lek Tizax ima uzak terapijski indeks i visoku varijabilnost između pacijenata u plazma koncentracijama tizanidina zbog čega je veoma važno prilagođavanje doze prema potrebama pacijenta

Niža početna doza od 2 mg tri puta dnevno može smanjiti rizik od neželjenih dejstava. Doza se mora pažljivo titrirati i prilagođavati individualnim potrebama pacijenta.

Ublažavanje bolnih spazama mišića

Uobičajena doza je jedna tableta od 2 mg ili jedna tableta od 4 mg tri puta dnevno. Za pacijente sa težom kliničkom slikom dodatno se može preporučiti uzimanjejoš jedne tablete od 2 ili 4 mg, pred spavanje, da se minimizira sedacija.

Spastičnost uzrokovana neurološkim oboljenjima

Početna dnevna doza ne bi trebala da bude veća od 6 mg, podeljena u tri pojedinačne doze. Takođe, ova doza se može povećavati posle 3 do 7 dana za po 2 ili 4 mg.

Optimalni terapijski odgovor se očekuje sa dnevnom dozom između 12 i 24 mg podeljenom u 3 ili 4 pojedinačne doze. Maksimalna dnevna doza od 36 mg ne sme da se prekorači.

Pedijatrijska populacija

Iskustva sa primenom leka kod pacijenata mlađih od 18 godina su ograničena pa se stoga ne preporučuje primena leka Tizax kod ove populacije.

Upotreba kod starijih osoba

Iskustva sa primenom leka Tizax kod starijih osoba su ograničena. Stoga se preporučujepočeti terapiju sa najmanjom dozom i postepeno titrirati u zavisnosti od tolerancije i efikasnosti leka. Farmakokinetički podaci ukazuju da bubrežni klirens leka u nekim slučajevima može biti značajno smanjen. Stoga je neophodna pažnja tokom primene leka Tizax kod osoba starije životne dobi.

Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina <25 mL/min), preporučuje se početna doza od 2 mg jednom dnevno. Povećanje doze mora biti postepeno u zavisnosti od podnošljivosti i efikasnosti leka.

Ukoliko efikasnost leka treba povećati, preporučuje se prvo povećanje doze koja se daje jednom dnevno, a zatim i povećanje broja dnevnih doza 

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Upotreba leka Tizax kod pacijenata za teškom insuficijencijom jetre je kontraindikovana . Mada se lek Tizax znatno metaboliše u jetri postoje ograničeni podaci kod ove populacije . Upotreba ovog leka je povezana sa reverzibilno abnormalnim testovima funkcije jetre. Lek Tizax treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije jetre, a bilo koju terapiju treba započeti sa najmanjom dozom. Posle toga, povećanje doze se mora sprovoditi pažljivo u zavisnosti od podnošljivosti leka.

Obustavljanje terapije

Ako se terapija lekom Tizax mora obustaviti, dozu treba postepeno smanjivati, posebno kod pacijenata koji su primali visoke doze tokom dužeg perioda, u cilju izbegavanja ili smanjivanja rizika od povratne hipertenzije i tahikardije

Tokom nekoliko izveštaja gde je lek Tizax predoziran, oporavak je protekao bez komplikacija, uključujući i slučaj pacijenta koji je uzeo 400 mg leka Tizax.

Simptomi

Muka, povraćanje, hipotenzija, produženje QT(c)-intervala, vrtoglavica, pospanost, mioza, nemir, poremećaji disanja, koma.

Terapija

Preporučuje se eliminacija unetog leka putem višestruke primene velikih količina aktivnog uglja. Smatra se da je forsirana diureza, ubrzava eliminaciju leka Tizax. Dalja terapija mora biti simptomatska.

Sa nižim dozama koje su preporučene za otklanjanje bolnih mišićnih spazama, registrovana su blaga ili prolazna neželjena dejstva kao što su: pospanost, zamor, vrtoglavica, suvoća usta, hipotenzija, mučnina, gastrointestinalni poremećaji i povećanje vrednosti transaminaza.

Sa višim dozama preporučenim za terapiju spastičnosti, ista neželjena dejstva zabeležena pri upotrebi manjih doza, su sada češća i više izražena ali retko ozbiljna da bi zahtevala prekid terapije. Takođe mogu se javiti i sledeća neželjena dejstva: hipotenzija, bradikardija, slabost mišića, nesanica, poremećaji spavanja, halucinacije, hepatitis.

Neželjena dejstva iz kliničkih studija (Tabela 1) su klasifikovana prema klasi sistemima organa u MedDRA. U okviru svakog sistema organa neželjena dejstva su rangirana prema učestalosti , pri čemu su neželjena dejstva sa najvećom učestalošću na prvom mestu. U okviru svake grupe učestalosti , neželjena dejstva su data prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća učestalost koristi sledeću konvenciju (CIOMS III) koja je data za svako neželjeno dejstvo: veoma često (> 1/10); često (> 1/100, < 1/10); povremeno (> 1/1000, < 1/100); retko (> 1/10000, < 1/1000), veoma retko (< 1/10000).

Tabela 1 Neželjena dejstva Psihijatrijski poremećaji

česti: nesanica, poremećaji sna

Poremećaji nervnog sistema

veoma česti: pospanost, vrtoglavica

Kardiološki poremećaji

povremeni: bradikardija

Vaskularni poremećaji

česti: hipotenzija

Gastrointestinalni poremećaji

veoma česti: gastrointestinalni poremećaji , suva usta česti: mučnina,

Poremećaji mišićno skeletnog sistema i vezivnog tkiva

veoma česti: mišićna slabost

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

veoma česti: zamor

U istraživanjima

česti: hipotenzija, povišena koncentracija transaminaza

Neželjene reakcije iz spontanih prijava i literature (nepoznate učestalosti)

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena u postmarketinškoj primeni leka Tizax kroz spontane izveštaje i literaturne slučajeve. Zbog toga što je ovo prijavljivanje bilo dobrovoljno na populaciji nepouzdane veličine i

» podleže uticaju faktora od značaja, nije moguće pouzdano proceniti učestalost (koje je prema tome označeno kao nepoznato). Neželjena dejstva su data prema klasi sistema organa u MedDRA.

Sindrom naglog obustavljanja terapije

Povratna hipertenzija i tahikardija su zabeležene posle naglog prekida terapije lekom Tizax. U ekstremnim slučajevima povratna hipertenzija može dovesti do cerebrovaskularnog akcidenta