Tracrium

Primena atrakurijumaje  kontraindikovana kod  pacijenata sa  poznatom preosetljivošću na  atrakurijum, cisatrakurijum ili benzensulfonsku kiselinu (videti Odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Mere opreza: Kao što je slučaj sa svim lekovima koji se primenjuju u cilju postizanja neuromuskularne blokade, primena leka Tracrium dovodi do paralize respiratornih mišića, kao i ostalih skeletnih mišića, ali ne ispoljava dejstvo na svest. Lek Tracriumtreba primenjivati samo uz adekvatnu opštu anesteziju i samo  od strane iskusnog anesteziologa ili  pod  njegovim strogim nadzorom, uz  postojanje adekvatne opreme za endotrahealnu intubacijui veštačku ventilaciju.

Tokom primene leka Tracriumkod osetljivih pacijenata postoji mogućnost oslobađanja histamina. Savetuje se oprez prilikom primene leka Tracrium kod pacijenata sa anamnezom koja ukazuje na povećanu osetljivost na dejstva histamina.Posebno, bronhospazam može da se javikod pacijenata sa alergijom iastmom u anamnezi.

Prijavljena je visoka učestalost ukrštene senzitivnosti(veća od 50%) između neromuskularnih blokatora. Stoga je potrebno, ukoliko je moguće, isključiti postojanje preosetljivosti na ostale neuromuskularne blokatore pre primene atrakurijuma. Atrakurijum treba  primeniti kod  osetljivih  pacijenata  isključivo kada  je neophodno. Potrebno je naknadno ispitati postojanje preosetljivosti na ostale neuromuskularne blokatore kod pacijenata kod kojih se javila reakcija preosetljivosti u uslovima opšte anestezije.

Kod pacijenata na OIN obolelih od astme, kojima se primenjuju visoke doze kortikosteroida i preparati za neuromuskularnu blokadu, neophodno je serijsko praćenje vrednostikreatinin fosfata (cpk).

Pri primeni u preporučenom opsegu doza, lek Tracrium ne ispoljava značajna dejstva na blokadu vagusa ili ganglioplegiju. Posledično, pri primeni u preporučenom opsegu doza lek Tracrium ne ispoljava dejstva na srčanu frekvencu od  kliničkog  značaja, te  neće delovati na bradikardiju  koju izaziva primena mnogih anestetičkih sredstava, odnosno vagusnu stimulaciju tokom hirurških intervencija.

Kao što je slučaj sa  drugim lekovima koji se primenjuju u  cilju postizanja neuromuskularne blokade, kod pacijenata sa mijastenijom gravis i drugim oblicima neuromuskularnih oboljenja, može se očekivati povećana osetljivost na atrakurijum.Kao što je slučaj sa drugim lekovima koji se primenjuju u cilju postizanja neuromuskularne blokade, teški poremećaji acido-bazne ravnoteže i/ili koncentracije serumskih elektrolita mogu povećati ili smanjiti osetljivost pacijenata na atrakurijum.
Kao i prilikom primene ostalih nedepolarišućih neuromuskularnih blokatora, hipofosfatemija može produžiti oporavak. Oporavak se može ubrzati korekcijom navedenog stanja.

Lek Tracrium treba primenjivati tokom perioda  od  60 sekundi kod pacijenata koji mogu biti neuobičajeno osetljivi na pad arterijskog krvnog pritiska, na primer pacijenti sa hipovolemijom.

Lek Tracrium inaktiviše visoka vrednost pH, tako da se ne sme mešati u istom špricu sa tiopentalom ili drugim alkalnim lekovima. Ukoliko se za mesto primene leka odabere mala vena, nakon primene, lek Tracrium bi trebalo isprati iz vene pomoću fiziološkog rastvora. Prilikom primene drugog anestetikasa lekom Tracrium kroz istu trajno postavljenu iglu ili kanilu, važno je da se svaki lek ispere iz vene ubrizgavanjem adekvatne zapremine fiziološkog rastvora. Atrakurijum-besilat  ima  hipotonično  dejstvo  i  ne  sme  se  primenjivati  u  okviru iste  infuzione  linije  sa transfuzijom krvi.

Ispitivanja maligne hipertermije kod  osetljivih  životinja (svinje), kao  i  klinička ispitivanja kod  pacijenata osetljivih na  malignu hipertermiju,  ukazuju da  primena leka  Tracrium ne  predstavlja triger  mehanizam za nastanak navedenog sindroma.

Kao što je slučaj prilikom primene ostalih nedepolarišućih neuromuskularnih blokatora, kod pacijenata koji imaju opekotine se može razviti rezistencija. Kod navedenih pacijenata može biti potrebna primena viših doza, u zavisnosti od vremena proteklog od nastanka opekotine, kao i od njenog obima.

Pacijenti odeljenja za intenzivnu negu (OIN): Prilikom primene leka kod eksperimentalnih životinja u velikim dozama, postojanje laudanozina, metabolita atrakurijuma,bilo je udruženo sa pojavom prolazne hipotenzije i, kod pojedinih životinjskih vrsta, sa ekscitatornim cerebralnim dejstvima. Iako je zapažena pojava konvulzija kod pacijenata na OIN kojima je primenjen atrakurijum, uzročna veza sa laudanozinom nije ustanovljena (videti Odeljak Neželjena dejstva).

Neuromuskularna blokada koja nastaje nakon primene leka Tracrium se može pojačati istovremenom primenom inhalatornih anestetika kao što su halotan, izofluran i enfluran.

Kao što je slučaj prilikom primene ostalih nedepolarišućih lekova za neuromuskularnu blokadu, stepen i/ili trajanje nedepolarišuće neuromuskularne blokade se može povećati kao posledica interakcije sa: - antibioticima, uključujući aminoglikozide, polimiksine, spektinomicin, tetracikline, linkomicin i klindamicin; - antiaritmicima: propranololom, blokatorima kalcijumskih kanala, lidokainom, prokainamidom i hinidinom; - diureticima: furosemidom i moguće manitolom, tiazidnim diureticima i acetazolamidom; - magnezijum sulfatom, - ketaminom, - solima litijuma, - ganglijskim blokatorima, trimetafanom, heksametonijumom.

Retko, izvesni lekovi mogu pogoršati ili demaskiratilatentnu mijasteniju gravis ili izazvati mijastenični sindrom; povećana senzitivnost na lek Tracrium leži u osnovi navedene reakcije. Navedeni lekovi uključuju različite antibiotike, beta-blokatore (propranolol, oksprenolol), antiaritmike (prokainamid, hinidin),  antireumatike (hlorohin, D-penicilamin), trimetafan, hlorpromazin, steroide, fenitoin i litijum. Verovatno je da će nastanak nedepolarišuće neuromuskularne blokade biti  odložen, a  trajanje blokade skraćeno kod  pacijenata  koji dugoročno primaju antikonvulzivnu terapiju.

Kombinovana primena nedepolarišućih lekova za neuromuskularnu blokadu zajedno sa lekom Tracrium može prouzrokovati nastanak neuromuskularne blokade  većeg  stepena, od  očekivanog pri  primeni ekvipotentne ukupne doze leka Tracrium. Bilo koje sinergističko dejstvo može varirati pri primeni različitih kombinacija lekova.

Depolarišuće mišićne relaksanse, kao što je suksametonijum hlorid, ne treba primenjivati u cilju produženja dejstava neuromuskularne blokade izazvane nedepolarišućim blokatorima kao što je atrakurijum, jer navedeno može  imati  za  posledicu produženu i  kompleksnu blokadu, koju  će  biti  teško  poništiti primenom anti-holinesteraznih lekova.

Terapija antiholinesterazama, koje se često primenjuju u lečenju Alchajmerove bolesti, npr. donepezil, može skratiti trajanje i intenzitet neuromuskularne blokade izazvane primenom atrakurijuma.

Fertilitet
Nisu sprovođena ispitivanja fertiliteta.

Trudnoća
Ispitivanja na eksperimentalnim životinjama su pokazala da primena leka Tracriumne ispoljava značajna dejstva na fetalni razvoj.

Kao što je slučaj prilikom primene drugih sredstava za neuromuskularnu blokadu, lek Tracrium u trudnoći treba primenjivati samo ukoliko potencijalna korist primeneleka za majku prevazilazi potencijalne rizike po plod.

Lek Tracrium je odgovarajući za održavanje mišićne relaksacije u toku Carskog reza, s obziromna to da ne prolazi placentu u klinički značajnim količinama, prilikom primene u preporučenim dozama.

Dojenje
Nije poznato da li se lek Tracriumizlučuje u humano mleko.

Ova mera  predostrožnosti nije relevantna za  primenu atrakurijuma. Atrakurijum se  uvek  primenjuje  u kombinaciji sa opštim anestetikom i stoga se u realizaciji pomenutih aktivnosti primenjuju uobičajene mere predostrožnosti, propisane nakon opšte anestezije.

Način primene: intravenska injekcija ili kontinuirana infuzija.

Primena u  obliku injekcije kod  odraslih osoba:  lek  Tracriumse primenjuje putem  intravenske injekcije. Preporučeni opseg doza pri primeni leka kod odraslih osoba je od 0,3 do 0,6 mg/kg (u zavisnosti od trajanja potpune blokade koja se zahteva) čime se obezbeđuje adekvatna relaksacija tokom perioda od približno 15 do 35 minuta.

Endotrahealna intubacija se obično može realizovati unutar perioda od 90 sekundi nakon primene intravenske injekcije u dozi od 0,5 do 0,6 mg/kg.

Prema potrebi, potpuna blokada se može produžiti primenom dodatnih doza od 0,1 do 0,2 mg/kg. Sukcesivno dodatno doziranje ne prouzrokuje nastanak kumulativnog dejstva neuromuskularne blokade.

Spontani oporavak po prestanku potpune blokade se javlja za približno 35 minuta, a računa se od ponovnog uspostavljanja tetaničkog odgovora od 95% normalne neuromuskularne funkcije.
Neuromuskularna blokada prouzrokovana primenom leka  Tracrium se može  brzo neutralisati primenom standardnih doza antiholinesteraznih lekova, kao što su neostigmin i edrofonijum, zajedno sa atropinom ili pre njega, bez prisutnih znakova rekurarizacije.

Primena putem infuzije kod odraslih osoba: Nakon primene inicijalne doze od 0,3 do 0,6 mg/kg u bolusu, lek Tracrium se može koristiti za održavanjeneuromuskularne blokade tokom dugotrajnih hirurških intervencija primenom kontinuiraneinfuzije, brzinom od 0,3 do 0,6 mg/kg/čas.

Lek Tracrium se može primeniti infuzionim putem tokom kardiopulmonalnih by-pass hirurških intervencija uz preporučenu brzinu primene infuzije. Indukovana hipotermija do telesne temperature od 25° do 26°C smanjuje brzinu  inaktivacije atrakurijuma, pa  se  stoga  potpuna neuromuskularna blokada može  održavati pri  brzini primene infuzije koja je približno upola manja od inicijalne, pri navedenim niskim temperaturama.
Primena leka Tracrium je kompatibilna sa sledećim infuzionim rastvorima, u vremenskom intervalu koji je naveden u daljem tekstu:

Infuzioni rastvor: Natrijum-hlorid, za intravensku infuziju Britanska farmakopeja (BP) (0,9% w/v)
Period stabilnosti od: 24 časa

Infuzioni rastvor: Glukoza, za intravensku infuziju BP (5% w/v)
Period stabilnosti od: 8 časova

Infuzioni rastvor: Ringerov rastvorAmerička farmakopeja (USP)
Period stabilnosti od: 8 časova

Infuzioni rastvor: Natrijum-hlorid (0,18% w/v) i glukoza (4% w/v), za intravensku infuziju BP
Period stabilnosti od: 8 časova

Infuzioni rastvor: Kombinovanirastvor sa natrijum-laktatom, za intravensku infuziju BP(Hartmanov rastvor)
Period stabilnosti od: 4 časa

Nakon razblaživanja u navedenim rastvorima, u cilju dobijanja koncentracija atrakurijum-besilata od 0,5 mg/mLi viših, dobijeni rastvori su fizičko-hemijski stabilni na dnevnoj svetlosti i temperaturi do 30°C tokom navedenih vremenskih perioda.

Primena kod starijih pacijenata: Lek Tracrium se kod starijih pacijenata može primeniti u standardnimdozama. Međutim, preporučuje se da inicijalna doza bude na donjoj granici opsega doza i da se primenjuje sporo.

Primena kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom i/ili hepatičkom funkcijom: Lek Tracrium se može primeniti u standardnim dozama pri svim nivoima renalne ili hepatičke funkcije, uključujući insuficijenciju terminalnog stadijuma.

Primena kod pacijenata sa  kardiovaskularnim oboljenjima: Kod  pacijenata sa  klinički značajnim kardiovaskularnim oboljenjem, inicijalnu dozu leka Tracrium treba primeniti tokom intervala od 60 sekundi.

Primena kod pacijenata na odeljenju intenzivne nege (OIN): Nakon opcione primene inicijalne doze od 0,3 do 0,6 mg/kg leka Tracrium u  bolusu, lek Tracrium se može  koristiti za održavanje neuromuskularne blokade primenom kontinuirane infuzije brzinom između 11 i 13 mikrograma/kg/min (0,65 do 0,78 mg/kg/čas). Među pacijentima može postojati velika razlika  u opsegu potrebnih doza  koje se vremenom mogu povećavati ili smanjivati. Kod pojedinih pacijenata potrebne brzine primene mogu biti male kao 4,5 mikrograma/kg/min (0,27 mg/kg/čas) ili visoke kao 29,5 mikrograma/kg/min (1,77 mg/kg/čas).

Brzina spontanog oporavka od neuromuskularne blokade nakon infuzije leka Tracrium kod pacijenata na OIN ne zavisi od trajanja primene leka.

Može se očekivati da se spontani oporavak do niza od četiri stimulacije (train-of-four ratio)koji iznosi > 0,75 (odnos visine četvrte i prve kontrakcije u nizu od četiri stimulacije) javi za približno 60 minuta. U kliničkim ispitivanjima registrovan je opseg u trajanju od 32 do 108 minuta.

Praćenje: Kao što je slučaj sa svim lekovima koji se primenjuju u cilju postizanja neuromuskularne blokade, tokom primene leka Tracrium se preporučuje praćenje neuromuskularne funkcije, kako bi se utvrdili individualni zahtevi u pogledu doziranja.

Doziranje kod dece starije od mesec dana života slično je doziranju kod odraslih osoba, u zavisnosti od telesne mase.

Primena leka Tracrium se ne preporučuje kod novorođenčadi, s obzirom da nema dovoljno raspoloživih podataka o primeni leka u navedenoj starosnoj grupi.

Simptomi: Produžena paraliza mišića kao i njene posledice predstavljaju glavne znake predoziranja.

Lečenje: Najveći značaj ima održavanje prohodnosti disajnih puteva uz asistiranu ventilaciju pod pozitivnim pritiskom, sve dok spontano disanje nije adekvatno. Biće potrebna potpuna sedacija pošto je svest očuvana. Nakon pojave znakova spontanog oporavka, oporavak se može ubrzati primenom antiholinesteraznih ,lekova zajedno sa atropinom ili glikopirolatom.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom terapije su blaga i prolazna hipotenzija i crvenilo kože, što je pripisivano oslobađanju histamina. Veoma retko, prijavljena je pojava teških anafilaktoidnih ili anafilaktičkih reakcija kod pacijenata kojima je primenjen lek Tracriumu kombinovanoj terapiji sa jednim iliviše anestetika.

Neželjena dejstva su rangirana prema organskom sistemu i učestalosti javljanja na sledeći način: veoma česta (>1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10.000 i <1/1000) i veoma retka (<1/10.000).

Veoma česta, česta i povremena neželjena dejstva određena su na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Retka i  veoma retka neželjena dejstva generalno potiču  od  spontanih prijavljivanja. Učestalost klasifikovana kao „nepoznata” odnosi se na one reakcije čija se frekvencija ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Vaskularni poremećaji:
Često: Hipotenzija (blaga, prolazna), crvenilo kože. Navedena neželjena dejstva pripisuju se oslobađanju histamina.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: Bronhospazam. Navedeno neželjeno dejstvo pripisuje se oslobađanju histamina.

Podaci dobijeni iz postmarketinškog praćenja:

Imunološki poremećaji:

Veoma retko: Anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija uključujući šok, cirkulatornu insufucujenciju i srčani zastoj.
Veoma retko, prijavljena je pojava teških anafilaktoidnih ili anafilaktičkih reakcija kod pacijenata kojima je primenjen lek Tracriumu kombinovanoj terapiji sa jednim ili više anestetika.

Poremećaji nervnog sistema:
Nepoznato:Konvulzije Postoje retki izveštaji o pojavi konvulzija kod pacijenata na OIN koji su primali atrakurijum istovremeno sa nekoliko drugih  sredstava. Navedeni pacijenti su  obično imali  jedno  ili  više medicinskih stanja  koja  supredstavljala predisponirajući faktor za nastanak konvulzija (npr. kranijalna trauma, cerebralni edem, virusni encefalitis, hipoksička encefalopatija, uremija). Uzročna veza sa laudanozinom nije utvrđena. U okviru kliničkih ispitivanja, izgleda da nema korelacije između koncentracije laudanozina u plazmi i pojave konvulzija.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Retko: Urtikarija

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:
Nepoznato: Miopatija, mišična slabost

Postoje izveštaji o mišićnoj slabosti i/ili miopatiji nakon produžene primene mišićnih relaksanasa kod teško obolelih pacijenata na OIN. Kod najvećeg broja pacijenata su istovremeno primenjeni kortikosteroidi. Navedene manifestacije su retko zapažene u vezi sa primenom atrakurijuma. Uzročna povezanost nije ustanovljena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na  neželjene reakcije posle  dobijanja dozvole za  lek je  važno.  Time  se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i  rizika  leka.  Zdravstveni radnici treba  da prijave  svaku  sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]