Yasnal Q-Tab

Yasnal Q-Tab je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na donepezil-hidrohlorid, derivate piperidina ili na bilo koji drugi sastojak korišćen u ovoj formulaciji.

Primena donepezila nije ispitivana kod pacijenata sa teškom Alchajmerovom demencijom, drugim vrstama demencije ili drugim oblicima oštećenja memorije (npr.opadanje kognitivnih funkcija izazvano starošću).

Anestezija: Donepezil, kao inhibitor holinesteraze, verovatno može da pojača mišićnu relaksaciju izazvanu sukcinilholinom tokom anestezije.

Kardiovaskularna stanja: Zbog svog farmakološkog dejstva, inhibitori holinesteraze mogu imati vagotoničke efekte na srčanu frekvencu (npr. bradikardija). Potencijal za nastanak tog dejstva može da bude od posebnog značaja kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (sick sinus syndrome) ili drugim supraventrikularnim promenama sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok.

Zabeleženi su slučajevi sinkope i konvulzija. Tokom ispitivanja tih pacijenata, treba razmotriti mogućnost pojave srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Gastrointestinalna stanja: Pacijente sa povećanim rizikom od nastanka ulkusa, npr. one sa anamnezom ulkusne bolesti ili one koji su na istovremenoj terapiji nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), treba kontrolisati da bi se otkrili odgovarajući simptomi. Ipak, kliničke studije sa primenom leka donepezil nisu pokazale povećanje incidence peptičkih ulkusa ili gastrointestinalnih krvarenja, u poređenju sa placebom.

Genitourinarna stanja: Iako nije zapaženo u kliničkim ispitivanjima leka donepezil, holinomimetici mogu izazvati opstrukciju izlaznog trakta mokraćne bešike.

Neurološka stanja: Konvulzije: izgleda da holinomimetici imaju izvesni potencijal da izazovu generalizovane konvulzije. Međutim, konvulzivna aktivnost može biti i manifestacija same Alchajmerove bolesti.

Holinomimetici imaju potencijal za pogoršanje ili izazivanje ekstrapiramidalnih simptoma.

Respiratorna stanja: Zbog svog holinomimetičkog dejstva, inhibitore holinesteraza treba oprezno propisivati kod pacijenata sa astmom u anamnezi ili opstruktivnom bolešću pluća.

Primenu leka Yasnal Q-Tab istovremeno sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze, agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema treba izbegavati.

Teško oštećenje funkcije jetre: Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre.

Klinička ispitivanja smrtnosti kod vaskularnih demencija

Sprovedene su tri kliničke studije u trajanju od 6 meseci na pacijentima koji su zadovoljavali NINDS-AIREN kriterijume za moguću vaskularnu demenciju (VD). NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani da bi identifikovali pacijente čija se demencija javlja isključivo zbog vaskularnih uzroka, a da isključi pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvoj studiji stopa smrtnosti je bila 2/198 (1,0%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 5/206 (2,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 10 mg i 7/199 (3,5%) kod pacijenata na placebu. U drugoj studiji stopa smrtnosti je bila 4/208 (1,9%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 10 mg i 1/193 (0,5%) kod pacijenata na placebu. U trećoj studiji stopa smrtnosti je bila 11/648 (1,7%) kod

pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg i 0/326 (0%) kod pacijenata na placebu. Stopa smrtnosti za sve tri VD studije je numerički bila veća u grupi pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid (1,7%) u odnosu na placebo grupu (1,1%), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Većina smrtnih slučajeva kod ovih pacijenata u obe grupe (donepezil-hidrohlorid i placebo grupi), izgleda da su posledica vaskularnih uzroka koji se inače mogu očekivati kod starijih pacijenata sa vaskularnim bolestima. Analiza svih ozbiljnih fatalnih i nefatalnih vaskularnih neželjenih događaja pokazala je da ne postoji razlika između pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid i placebo grupe.

Sakupljene studije koje su proučavale Alchajmerovu bolest (n=4146) upoređene su sa drugim sakupljenim studijama demencije, uključujući vaskularne demencije (ukupno n=6888). Rezultati su pokazali da je stopa smrtnosti u placebo grupama numerički prevazilazila stopu smrtnosti u donepezil-hidrohlorid grupama.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Yasnal Q-Tab sadrži aspartam (E951), izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Donepezil-hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Metabolizam donepezil-hidrohlorida se ne menja istovremenom primenom

digoksina ili cimetidina. In vitro ispitivanja pokazuju da su citohrom P450, izoenzimi 3A4, a u maloj meri i 2D6, uključeni u metabolizam donepezila.

Studije interakcija lekova izvedene in vitro, pokazuju da ketokonazol i hinidin, inhibitori CYP3A4 i CYP2D6, inhibiraju metabolizam donepezila. Zato ti i drugi inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i eritromicin, kao i inhibitori CYP2D6, kao što je fluoksetin, mogu inhibirati metabolizam donepezila.

U studiji na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je povećao srednje vrednosti koncentracija donepezila za oko 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol, mogu smanjiti nivoe donepezila u plazmi.

Pošto nije poznat stepen inhibicije ili indukcije enzima, takve kombinacije lekova treba primenjivati oprezno. Donepezil-hidrohlorid ima potencijal da interferira sa lekovima koji imaju antiholinergičku aktivnost.

Takođe, postoji i potencijal za sinergističko dejstvo sa istovremeno primenjivanim lekovima kao što je sukcinilholin, drugi neuromuskularni blokatori ili holinergički agonisti, kao i beta blokatori koji deluju na sprovodni sistem srca.

Trudnoća:

Nema odgovarajućih podataka o primeni donepezila kod trudnica.

Studije na eksperimentalnim životinjama nisu pokazale teratogeni efekat, ali je utvrđeno da donepezil- hidrohlorid ispoljava perinatalnu i postnatalnu toksičnost . Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Yasnal Q-Tab ne treba primenjivati u trudnoći osim ako nije jasno neophodan. Laktacija:

Donepezil se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid izlučuje u humano

mleko i ne postoje studije na ženama koje doje. Stoga, žene koje uzimaju donepezil ne treba da doje.

Donepezil ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Demencija smanjuje sposobnost vožnje ili rukovanja mašinama. Pored toga donepezil može da izazove umor, vrtoglavicu i grčeve u mišićima, uglavnom pri započinjanju lečenja ili povećanju doze. Ordinirajući lekar treba rutinski da proceni sposobnost pacijenta koji se leče donepezilom da li mogu da nastave upravljanje motornim vozilom ili rukovanje komplikovanijim mašinama.

Odrasli/starije osobe:

Lečenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Yasnal Q-Tab se uzima oralno, uveče, neposredno pre spavanja. Tabletu treba staviti na jezik da bi se omogućila njena dezintegracija, zatim je treba progutati sa ili bez vode, po želji pacijenta. Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najmanje mesec dana da bi se omogućila procena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Posle kliničke procene jednomesečne primene leka u dozi od 5 mg dnevno, doza leka Yasnal Q-Tab se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nisu ispitivane u kliničkim studijama.

Lečenje treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvaćenih smernica (npr. DSM IV, ICD 10). Lečenje

donepezilom treba početi samo ako postoji osoba koja se stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primenu leka. Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinička korist primene donepezila mora se procenjivati u redovnim vremenskim intervalima. Prekid lečenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu leka više ne postoje. Individualni odgovor na primenu donepezila ne može se predvideti.

Po prekidu primene leka Yasnal Q-Tab zapaža se postepeno pogoršanje već postignutih korisnih efekata ovog leka.

Oštećenje bubrega i jetre:

Slični režim doziranja može se primeniti i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto se klirens donepezil-hidrohlorida ne menja u tim uslovima.

Zbog mogućeg povećanja izloženosti leku u slučajevima blagog do umerenog oštećenja jetre , povećanje doze treba prilagoditi individualnoj podnošljivosti leka. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ne preporučuje se upotreba leka Yasnal Q-Tab kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Procenjena prosečna letalna doza donepezil-hidrohlorida posle oralne primene pojedinačne doze leka kod miševa i pacova je 45, odnosno 32 mg/kg. To su doze koje su oko 225, odnosno 160 puta veće od maksimalno preporučene doze za ljude od 10 mg/dan. Dozno-zavisni znaci holinergičke stimulacije zabeleženi su kod eksperimentalnih životinja npr. smanjena spontana pokretljivost, zauzimanje ležećeg položaja, teturavo kretanje, lakrimacija, kloničke konvulzije, depresija respiracije, salivacija, mioza, fascikulacije, kao i sniženje telesne temperature.

Predoziranje inhibitorima holinesteraze može dovesti do holinergičke krize koja se manifestuje teškom mučninom, povraćanjem, salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, depresijom respiracije, kolapsom i konvulzijama. Moguća je slabost mišića koja može dovesti do smrti ako su zahvaćeni respiratorni mišići.

Kao i kod svakog predoziranja, preporučuje se primena opštih potpornih mera. Antiholinergici tercijarne strukture, kao što je atropin, mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja lekom Yasnal Q-Tab.

Preporučuje se intravenska primena atropin-sulfata titriranjem doze: početna doza je 1,0 - 2,0 mg i.v., a naredne doze baziraju se na kliničkom odgovoru. Atipični efekti na krvni pritisak i srčanu frekvencu opisani su kod drugih holinomimetika kada se primene zajedno sa antiholinergicima kvaternerne strukture, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).

Najčešće neželjene reakcije su dijareja, grčevi u mišićima, malaksalost, mučnina, povraćanje i nesanica.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa donepezilom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10),

  - često (≥ 1/100 do < 1/10),

  - povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - veoma retko (< 1/10.000),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

* Kod ispitivanju pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba imati u vidu mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza 

** Izveštaji o halucinacijama, abnormalnim snovima, noćnim morama, agitaciji i agresivnom ponašanju ukazuju da su sve promene nestale manjivanjem doze ili obustavljanjem primene leka.

*** U slučajevima nerazjašnjene disfunkcije jetre, treba razmotriti prekid primene donepezila.