Zavedos

Preosetljivost na idarubicin ili bilo koji drugi sastojak leka, druge antracikline ili antracendione
• Teško oštećenje bubrega
• Teško oštećenje jetre
• Nekontrolisane infekcije
• Teška srčana insuficijencija
• Nedavni infarkt miokarda
• Prisustvo izraženih poremećaja srčanog ritma (teške aritmije)
• Perzistentna mijelosupresija
• Prethodan tretman sa maksimalno dozvoljenim, kumulativnim dozama idarubicina i/ili drugih antraciklina i antracendiona 
• Dojenje treba prekinuti tokom primene terapije 

Opšte napomene
Lek ZAVEDOS® se mora primenjivati samo pod nadzorom lekara sa iskustvom u citotoksičnoj hemoterapiji.
To obezbeñuje sprovoñenje trenutne i efikasne terapije teških komplikacija bolesti i/ili njene terapije (npr. krvarenje, obimne infekcije).
Pre započinjanja terapije lekom ZAVEDOS®, potrebno je da se pacijenti oporave od akutnih toksičnosti prethodne citotoksične terapije (poput stomatitisa, neutropenije, trombocitopenije i generalizovanih infekcija). 
Hematološka toksičnost
Idarubicin je snažan depresor kostne srži. Stoga će se, kod svih pacijenata koji prime terapijsku dozu ovog leka, pojaviti teška mijelosupresija.
Pre i tokom svakog terapijskog ciklusa potrebno je proceniti hematološki profil pacijenata, uključujući leukocitarnu formulu.
Dozno-zavisna reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) su dominantne manifestacije hematološke toksičnosti leka ZAVEDOS® i predstavljaju najčešću akutnu dozno-ograničavajuću toksičnost leka.
Leukopenija i neutropenija su obično teške, a mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Broj neutrofila i trombocita obično dostiže najnižu tačku 10 do 14 dana nakon primene leka; meñutim, broj ćelija se obično vrati na normalu tokom treće nedelje. Kliničke posledice teške mijelosupresije mogu biti groznica, infekcije, sepsa/septikemija, septični šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt.
Sekundarna leukemija
Kod pacijenata koji su primali antracikline (uključujući i idarubicin) primećena je sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze. Sekundarna leukemija je češća kada se takvi lekovi daju u kombinaciji sa
antineoplastičnim supstancama koje oštećuju DNK, kada su pacijenti prethodno tretirani u velikoj meri sa citotoksičnim lekovima ili kada su doze antraciklina povećane. Ove leukemije mogu imati latentni period od 1
do 3 godine.
Srčana funkcija
Kardiotoksičnost je rizik terapije antraciklinima koji se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) dogañajima.
Rani (tj. akutni) dogañaji: Rana kardiotoksičnost leka ZAVEDOS® uglavnom podrazumena sinusnu tahikardiju i/ili patološke promene na EKG-u, poput nespecifičnih promena ST-T talasa. Izveštavane su i tahiaritmije,
uključujući prevremene ventrikularne kontrakcije i ventrikularnu tahikardiju, bradikardija, kao i atrioventrikularni blok i blok Hisovog snopa. Ovi efekti obično ne najavljuju posledični razvoj odložene
kardiotoksičnosti, retko su od kliničkog značaja i generalno ne predstavljaju razlog za prekid terapije lekom ZAVEDOS®.
Kasni (tj. odloženi) dogañaji: Odložena kardiotoksičnost se obično razvija kasno tokom trajanja terapije ili u roku od 2 do 3 meseca nakon završetka terapije, ali su prijavljeni i kasniji dogañaji koji su se javili nekoliko
meseci do nekoliko godina nakon završetka terapije. Odložena kardiomiopatija se manifestuje smanjenjem ejekcione frakcije leve komore (LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction) i/ili znacima i simptomima zastojne srčane slabosti (CHF) poput dispneje, plućnog edema, sekundarnog edema, kardiomegalije i hepatomegalije, oligurije, ascitesa, pleuralnog izliva i galopirajućeg ritma. Subakutni efekti poput  perikarditisa/miokarditisa su takoñe prijavljeni. Zastojna srčana slabost koja može izazvati smrt je najteži oblik kardiomiopatije indukovane
antraciklinom i predstavlja kumulativnu dozno-ograničavajuću toksičnost leka.
Kumulativni dozni limit za intravensku ili oralnu primenu još nije definisan. Meñutim, kardiomiopatije povezane sa lekom ZAVEDOS® su prijavljene kod 5% pacijenata koji su primili kumulativne intravenske doze od 150 do
290 mg/m2. Dostupni podaci o pacijentima koji su oralno primali lek ZAVEDOS® u ukupnim kumulativnimdozama od najviše 400 mg/m2 ukazuju da postoji mala verovatnoća za kardiotoksičnost.
Pre nego što pacijenti započnu terapiju idarubicinom potrebno je da se proceni njihova srčana funkcija, i ona mora biti praćena tokom trajanja terapije da bi se rizik od izlaganja teškom oštećenju srca sveo na najmanju
moguću meru. Ovaj rizik se može smanjiti putem redovnog praćenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction) tokom trajanja terapije, sa momentalnim prekidom terapije idarubicinom na prvi znak oštećenja funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu srčane funkcije (procena LVEF) uključuje snimanje višekanalnom radionuklidnom angiografijom (MUGA – Multi-Gated Radionuclide Angiography) ili ehokardiografijom (ECHO). Preporučuje se početna procena srca na osnovu elektrokardiograma (ECG) i na osnovu snimanja MUGA ili ECHO, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika
za povećanu kardiotoksičnost. Potrebno je sprovoditi ponovljena MUGA ili ECHO odreñivanja ejekcione frakcije leve komore, posebno kod primene viših, kumulativnih doza antraciklina. Tehnika koja se koristi za
procenu treba biti dosledna tokom perioda praćenja.
Faktori rizika za srčanu toksičnost uključuju aktivno ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju sa drugim antraciklinima ili antracenedionima i istovremenu upotrebu lekova sposobnih da izvrše supresiju kontraktilnosti srca ili
kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući idarubicin, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenata. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije sa drugim kardiotoksičnim agensima, posebno sa onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takoñe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji
do 24 nedelje. Stoga, ako je moguće, lekari bi trebali da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima maksimalno do 24 nedelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primenjuju pre ovog
vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.
Praćenje srčane funkcije posebno mora biti striktno kod pacijenata koji primaju visoke kumulativne doze i kod onih sa faktorima rizika. Meñutim, kardiotoksičnost sa lekom ZAVEDOS® se može javiti kod nižih
kumulativnih doza, bilo da su faktori rizika prisutni ili ne.
Izgleda da kod novoroñenčadi i dece postoji veća osetljivost na kardiotoksičnost izazvanu antraciklinima, pa je stoga potrebno sprovoditi dugotrajno praćenje funkcije srca kod ove populacije pacijenata.
Verovatno je da toksičnost idarubicina i drugih antraciklina i/ili antracendiona ima aditivni karakter.
Funkcija jetre i bubrega
Pošto oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega može uticati na dispoziciju leka ZAVEDOS®, funkciju jetre i bubrega treba procenjivati na osnovu konvencionalnih kliničkih laboratorijskih testova (koristeći serumski bilirubin i serumski kreatinin kao indikatore) pre i tokom terapije. U velikom broju kliničkih ispitivanja faze III, terapija nije davana ako je nivo serumskog bilirubina ili kreatinina prelazio 2 mg%. Kod drugih antraciklina je primenjivana redukcija doze za 50% ako su vrednosti bilirubina bile izmeñu 1,2 mg - 2,0 mg%.
Gastrointestinalni dogañaji
Lek ZAVEDOS® je emetogen. Mukozitis (uglavnom stomatitis, reñe ezofagitis) se uglavnom javlja brzo nakon primene leka i, ako je težak, može tokom nekoliko dana uznapredovati do mukoznih ulceracija. Većina
pacijenata se oporavlja od posledica ovog neželjenog dejstva u toku treće nedelje terapije.
Epizode ozbiljnih gastrointestinalnih dogañaja (poput perforacije ili krvarenja) su povremeno primećene kod pacijenata koji ZAVEDOS® uzimaju oralno, a koji su imali akutnu leukemiju ili druge patologije u anamnezi ili
koji su dobijali lekove za koje je poznato da dovode do gastrointestinalnih komplikacija. Kod pacijenata sa aktivnim gastrointestinalnim oboljenjem sa povišenim rizikom od krvarenja i/ili perforacije, lekar mora uporediti
rizik i korist od terapije oralnim oblikom leka ZAVEDOS®. 
Efekti na mestu injekcije
Fleboskleroza se može javiti kao rezultat davanja injekcije u mali krvni sud ili prethodnih injekcija u istu venu.
Rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mestu intravenske injekcije se može svesti na najmanju meru sprovoñenjem preporučene procedure primene leka .
Ekstravazacija: Ekstravazacija leka ZAVEDOS® na mestu intravenske injekcije može izazvati lokalno bol, teške lezije tkiva (stvaranje mehura, teški celulitis) i nekrozu lokalnog tkiva. Osećaj bockanja ili pečenja na mestu davanja ukazuje na mali stepen ekstravazacije i infuziju treba zaustaviti i ponovo dati u drugu venu.
Sindrom lize tumora: Lek ZAVEDOS® može izazvati hiperurikemiju kao posledicu ekstenzivnog katabolizma purina koji prati brzu lizu neoplastičnih ćelija indukovanu lekom („sindrom lize tumora“). Nakon početne
terapije treba proceniti nivoe mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Hidratacija, alkalinizacija urina i profilaksa sa alopurinolom za sprečavanje hiperurikemije može svesti potencijalne
komplikacije sindroma lize tumora na najmanju meru.
Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije: Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih agenasa uključujući i idarubicin, može
dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju sa živom vakcinom kod pacijenata koji primaju idarubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, meñutim odgovor
organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.
Reproduktivni sistem: Muškarcima koji se leče lekom ZAVEDOS® preporučuje se primena kontraceptivnih mera tokom terapije i, ako je odgovarajuće i dostupno, traženje saveta o pohranjivanju sperme, zbog mogućnosti da terapija izazove ireverzibilni sterilitet.
Ostalo
Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, tromboflebitis i tromboembolijski fenomeni, uključujući emboliju pluća su prijavljeni u toku upotrebe leka ZAVEDOS®.
Lek ZAVEDOS® može prouzrokovati promenu boje urina u crvenu 1-2 dana nakon davanja i potrebno je obavestiti pacijente o tome.  

ZAVEDOS® je potentni mijelosupresiv i zbog toga se može očekivati da kombinovani hemoterapijski režimi koji sadrže druge agense koji deluju na sličan način dovedu do aditivnog mijelosupresivnog efekta. Isto važi i za
gastrointestinalne toksične efekte. 
Promene u funkciji jetre ili bubrega izazvane istovremenim davanjem sa drugim lekovima mogu uticati na metabolizam, farmakokinetiku i terpijsku efikasnost i/ili toksičnost leka ZAVEDOS® .
Upotreba leka ZAVEDOS® u kombinovanoj terapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena primena kardioloških lekova (npr. blokatora kalcijumskih kanala) zahteva praćenje srčane funkcije
tokom lečenja.
Aditivni mijelosupresivni efekat se može javiti kada se radioterapija primenjuje istovremeno ili tokom 2-3 nedelje pre terapije lekom ZAVEDOS®. 

Poremećaj fertiliteta: Lek ZAVEDOS® može izazvati oštećenje hromozoma kod humanih spermatozoida. Iz tog razloga, muškarci koji su podvrgnuti terapiji lekom ZAVEDOS® trebalo bi da koriste efikasne metode
kontracepcije.
Trudnoća: Embriotoksični potencijal leka ZAVEDOS® pokazan je i u in vitro i u in vivo ispitivanjima.
Meñutim, ne postoje adekvatna, dobro kontrolisana ispitivanja na trudnicama. Ženama u reproduktivnom dobu se preporučuje da izbegavaju trudnoću tokom terapije i da primenjuju adekvatne mere kontracepcije tokom terapije kao što ih je savetovao lekar. Lek ZAVEDOS® treba primeniti u trudnoći samo ako potencijalna korist premašuje potencijalni rizik za fetus. Pacijente treba obavestiti o mogućoj opasnosti za fetus. Pacijente koje žele da imaju decu nakon završetka terapije potrebno je posavetovati da se, ako je odgovarajuće i ako je dostupno, prvo posavetuju u genetskom savetovalištu.
Dojenje: Nije poznato da li se lek ZAVEDOS® ili njegovi metaboliti izlučuju u mleku žene. Majke ne treba da doje decu tokom trajanja hemioterapije sa ovim lekom.  

Nije sistematski procenjeno. 

Samo za intravensku primenu.
Nije za intratekalnu primenu.
Doziranje se preračunava na osnovu površine tela.
Akutna ne-limfoblastna leukemija (ANLL)
Odrasli
- 12 mg/m2/dan i.v. tokom 3 dana u kombinaciji sa citarabinom. ili
- 8 mg/m2/dan i.v. tokom 5 dana samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima
Akutna limfoblastna leukemija (ALL)
Odrasli
Kao samostalni lek za lečenje ALL, preporučena doza za odrasle iznosi 12 mg/m2/dan i.v. tokom 3 dana.
Deca
10 mg/m2/dan i.v. tokom 3 dana, kao samostalan lek.
Svi ovi dozni režimi moraju, ipak, uzeti u obzir hematološki status pacijenata i doze drugih citotoksičnih lekova kada se primenjuju istovremeno.
Sprovoñenje drugog terapijskog ciklusa treba odložiti kod pacijenata koji su razvili težak mukozitis sve do oporavka od ovog toksičnog dejstva i preporučuje se redukcija doze za 25%.

Smatra se da veoma visoke doze idarubicina mogu izazvati akutnu toksičnost miokarda u roku od 24 sata i tešku mijelosupresiju u roku od jedne do dve nedelje. Simptomatska terapija bi trebalo da ima za cilj da podrži pacijenta u ovom periodu i trebalo bi da uključuje mere poput transfuzije krvi i negu pacijenata u sobi za izolaciju. Uočeno je da se odložena srčana slabost posle primene antraciklina može javiti i do nekoliko meseci nakon predoziranja. Zbog toga pacijente treba pažljivo pratiti i ako se pojave znaci srčane slabosti treba ih lečiti konvencionalnom terapijom. 

Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100,< 1/10), povremena (≥ 1/1000, < 1/100), retka (≥ 1/10000, < 1/1000), veoma retka (< 1/10000) i nepoznata
(ukoliko se ne može ustanoviti iz raspoloživih podataka).
Infekcije i infestacije
Veoma česta: infekcije
Povremena: sepsa, septikemija
Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Povremena: sekundarne leukemije (akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma česta: anemija, teška leukopenija i neutropenija, trombocitopenija
Poremećaji imunog sistema
Veoma retka: anafilaksa
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma česta: anoreksija
Povremena: hiperurikemija
Poremećaji nervnog sistema
Retka: cerebralne hemoragije
Srčani poremećaji
Česta: bradikardija, sinusna tahikardija, tahiaritmije, asimptomatsko smanjenje ejekcione frakcije leve komore, zastojna srčana slabost
Povremena: promene u EKG-u (npr. nespecifične promene ST segmenta), infarkt miokarda
Veoma retka: perikarditis, miokarditis, atrioventrikularni blok i blok Hisovog snopa
Vaskularni poremećaji
Česta: lokalni flebitis, tromboflebitis
Povremena: šok
Veoma retka: tromboembolizam, talasi vrućine
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta: mučnina, povraćanje, mukozitis/stomatitis, dijareja, bol ili osećaj žarenja u abdomenu
Česta: krvarenje u gastrointestinalnom traktu, bol u trbuhu
Povremena: ezofagitis, kolitis (uključujući teški enterokolitis/neutropenijski enterokolitis sa perforacijom)
Veoma retka: erozije ili ulceracije želuca
Hepatobilijarni poremećaji
Česta: povišeni nivo enzima jetre i bilirubina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta: alopecija
Česta: ospa, svrab, preosetljivost ozračene kože („reakcija ponovnog doživljaja radijacije“)
Povremena: hiperpigmentacija kože i noktiju, urtikarija
Veoma retka: akralni eritem
Poremećaji bubrega i mokraćnih kanala
Veoma česta: crvena boja urina u toku 1-2 dana nakon primene leka
Opšti poremećaji i stanja na mestu primene leka
Veoma česta: groznica
Česta: hemoragije
Povremena: dehidratacija
Hematopoetski sistem
Izražena mijelosupresija je najteži neželjen efekat terapije lekom ZAVEDOS®. Meñutim, ona je nužna za eradikaciju leukemijskih ćelija 
Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu tačku obično 10-14 dana nakon primene leka ZAVEDOS®. Broj ćelija se po pravilu vraća na normalne vrednosti tokom treće nedelje. Tokom faze teške mijelosupresije,
izveštavani su smrtni ishodi usled infekcija i/ili hemoragije.
Kliničke posledice mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu, septički šok, hemoragije i tkivnu hipoksiju, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ako se javi febrilna neutropenija, preporučuje se i.v. primena
antibiotika.
Kardiotoksičnost
Životno ugrožavajuća kongestivna srčana insuficijencija je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost koja ograničava dozu leka.