Donepezil Alvogen

Preosetljivost na donepezil-hidrohlorid, derivate piperidina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci

Primena ovog leka kod pacijenata sa teškim oblikom Alchajmerove demencije, drugim oblicima demencije ili drugim oblicima oštećenja memorije (npr. pad kognitivnih funkcija u vezi sa starenjem), nije ispitivana.

Anestezija

Donepezil Alvogen, kao inhibitor holinesteraze, može da pojača muskulorelaksantno dejstvo sukcinilholina za vreme anestezije.

Kardiovaskularna stanja

S obzirom na njihovo farmakološko dejstvo, inhibitori holinesteraze mogu ispoljiti vagotonične efekte na srčanu frekvencu (npr.bradikardija). Ovo je posebno važno za pacijente koji imaju sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome) ili druge poremećaje supraventrikularnog sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok.

Zabeleženi su slučajevi sinkope i konvulzija. Tokom ispitivanja tih pacijenata, treba razmotriti mogućnost pojave srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Gastrointestinalna stanja

Pacijente sa povećanim rizikom od nastanka ulkusa, npr. one sa anamnezom ulkusne bolesti ili one koji su na istovremenoj terapiji nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), treba kontrolisati da bi se otkrili odgovarajući simptomi. Ipak, kliničke studije sa primenom leka Donepezil Alvogen nisu pokazale povećanje incidence peptičkih ulkusa ili gastrointestinalnih krvarenja, u poređenju sa placebom.

Genitourinarna stanja

Iako nije zapaženo u kliničkim ispitivanjima leka Donepezil Alvogen, holinomimetici mogu izazvati opstrukciju izlaznog trakta mokraćne bešike .

Neurološka stanja

Konvulzije: izgleda da holinomimetici imaju izvesni potencijal da izazovu generalizovane konvulzije. Međutim, konvulzivna aktivnost može biti i manifestacija same Alchajmerove bolesti.

Holinomimetici imaju potencijal za pogoršanje ili izazivanje ekstrapiramidalnih simptoma.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Pojava NMS, potencijalno životno-ugrožavajućeg stanja koga karakteriše hipertermija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmenjena svest i povišene vrednosti serumske kreatin fosfokinaze, veoma retko je zabeležena tokom primene donepezila, obično kod pacijenata koji su istovremeno primali antipsihotike. Dodatni znaci obuhvataju mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Kod pacijenata kod kojih se jave znaci i simptomi koji ukazuju na NMS, ili kod kojih se javi neobjašnjivo visoka telesna temperatura bez pratećih kliničkih manisfestacija NMS, terapiju treba prekinuti.

Respiratorna stanja

Zbog svog holinomimetičkog dejstva, inhibitore holinesteraza treba oprezno propisivati kod pacijenata sa astmom u anamnezi ili opstruktivnom bolešću pluća.

Primenu leka Donepezil Alvogen sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze, agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema, treba izbegavati.

Teško oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Klinička ispitivanja smrtnosti kod vaskularnih demencija

Tri kliničke studije u trajanju od 6 meseci sprovedene su kod osoba koje su ispunjavale NINDS-AIREN kriterijume za verovatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriterijumi dizajnirani su tako da omoguće identifikaciju pacijenata sa demencijom vaskularnog porekla, a da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvoj studiji stope mortaliteta bile su: 2/198 (1,0%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 5/206 (2,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 10 mg i 7/199 (3,5%) kod pacijenata na placebu. U drugoj studiji stope mortaliteta bile su: 4/208 (1,9%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil- hidrohlorid 10 mg i 1/193 (0,5%) kod pacijenata na placebu. U trećoj studiji stope mortaliteta bile su: 11/648 (1,7%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, a 0/326 (0%) kod pacijenata na placebu.

Stope mortaliteta u ove tri VaD studije bile su numerički veće u grupi na donepezil-hidrohloridu (1,7%) u odnosu na placebo grupu (1,1%), ali ova razlika nije bila statistički značajna.

Uzrok smrti kod najvećeg broja pacijenata, bilo da su bili na terapiji donepezil-hidrohloridom ili su bili na placebu, bio je vaskularnog porekla, što se i moglo očekivati u ovoj starijoj populaciji sa već postojećim vaskularnim oboljenjem. Analiza ozbiljnih fatalnih i nefatalnih vaskularnih događaja nije pokazala da postoji nikakva statistički značajna razlika među grupama na donepezil-hidrohloridu i placebu.

Analiza zbirnih rezultata studija Alchajmerove bolesti (n=4146), kao i objedinjenih podataka iz studija Alchajmerove bolesti i ostalih studija uključujući studije vaskularne demencije (n=6888), pokazala je da su stope mortaliteta u placebo grupi numerički premašivale stope za grupu na donepezil-hidrohloridu.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Na metabolizam donepezil-hidrohlorida ne utiče istovremena primena digoksina ili cimetidina.

In vitro studije su pokazale da su za metabolizam donepezila odgovorni izoenzimi citohroma P450, i to izoenzim 3A4 i, u nešto manjem stepenu 2D6. Studije interakcije lekova in vitro su pokazale da ketokonazol i hinidin koji su inhibitori izoenzima 3A4 i 2D6, inhibiraju metabolizam donepezila. Otuda, i drugi CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin, i CYP2D6 inhibitori poput fluoksetina, mogu da inhibiraju metabolizam donepezila. U studijama na zdravim dobrovoljcima ketokonazol je doveo do povećanja prosečnih koncentracija leka za oko 30%.

Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu da smanje koncentraciju donepezila. Kako magnituda ovih inhibišućih ili indukujućih efekata nije poznata, kombinacije ovih lekova treba oprezno primenjivati.

Donepezil-hidrohlorid poseduje potencijal da utiče na dejstva lekova koji imaju antiholinergičku aktivnost. Takođe, postoji i potencijal za sinergističko dejstvo sa istovremeno primenjivanim lekovima kao što je sukcinilholin, drugi neuromuskularni blokatori ili holinergički agonisti, kao i beta blokatori koji deluju na sprovodni sistem srca.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni donepezila kod trudnica.

Studije na životinjama nisu pokazale teratogeni efekat, ali su pokazale da postoji peri- i postnatalna toksičnost . Potencijalni rizik pri primeni ovog leka kod ljudi, nije poznat.

Donepezil Alvogen ne treba uzimati u periodu trudnoće, osim kada je to stvarno neophodno. Dojenje

Donepezil se izlučuje u mleko pacova. Nije poznato da li se donepezil izlučuje u humano mleko niti su rađene studije na ženama u periodu laktacije. Zbog toga žene koje su na terapiji donepezilom ne treba da doje.

Donepezil ima neznatan do umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Demencija smanjuje sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pored toga, donepezil može izazvati malaksalost, vrtoglavicu i grčeve u mišićima, posebno na početku terapije ili pri povećanju doze. Lekar koji leči pacijenta i prati njegovo zdravstveno stanje trebalo bi da rutinski proceni sposobnost pacijenta danastavi upravljanje motornim vozilom i sposobnost da rukuje kompleksnim mašinama, za vreme lečenja donepezilom.

Doziranje Odrasli/starije osobe:

Terapija se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Dozu od 5 mg dnevno trebalo bi primenjivati najmanje mesec dana kako bi se mogli proceniti rani terapijski odgovori i kako bi se dostigle ravnotežne koncentracije donepezila. Nakon mesec dana terapije sa 5mg dnevno, u zavisnosti od kliničke procene, doza leka Donepezil Alvogen se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg na dan nisu ispitivane u kliničkim studijama.

Terapiju treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije.. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvaćenih smernica (npr. DSM IV, ICD 10). Terapiju donepezilom treba započeti samo ukoliko postoji osoba koja se stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primenu leka. Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinička korist primene donepezila treba redovno da se procenjuje u određenim vremenskim intervalima.

U slučaju da terapijski efekti više nisu prisutni, trebalo bi razmotriti prekid terapije. Individualni odgovor na primenu donepezila se ne može predvideti.

Po prekidu terapije uočeno je postepeno smanjivanje povoljnih efekata ovog leka.

Pedijatrijska populacija:

Ne preporučuje se primena leka Donepezil Alvogen kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre:

Slični režim doziranja može se primeniti i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, budući da to stanje ne utiče na klirens donepezil-hidrohlorida.

Zbog mogućeg povećanja izloženosti leku, u slučajevima blagog do umerenog oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2), povećanje doze treba prilagoditi individualnoj podnošljivosti leka. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Donepezil Alvogen se primenjuje oralno, uveče, neposredno pre spavanja.

Procenjeno je da srednja letalna doza donepezil-hidrohlorida, posle primene pojedinačne oralne doze kod miševa i pacova, iznosi 45 mg/kg, odnosi 32 mg/kg, što je otprilike 225 odnosno 160 puta više od preporučene maksimalne doze za ljude koja iznosi 10 mg dnevno. Kod životinja su zapaženi dozno-zavisni znaci holinergičke stimulacije, uključujući: redukciju spontanih pokreta, zauzimanje ležećeg položaja, izmenjen hod, suzenje očiju, kloničke konvulzije, depresiju disanja, salivaciju, miozu, fascikulacije i sniženje telesne temperature.

Pri predoziranju inhibitorima holinesteraze može da nastupi holinergička kriza koju karakteriše teška mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Moguća je mišićna slabost koja može da zahvati respiratornu muskulaturu i dovede do smrtnog ishoda.

Kao i kod svakog predoziranja, preporučuje se primena opštih suportivnih mera. Antidoti kod predoziranja lekom Donepezil Alvogen su tercijarni antiholinergici, kao što je atropin. Preporučuje se da je početna doza atropin-sulfata od 1 mg do 2 mg intravenski, a zatim doze treba pažljivo titrirati do željenog kliničkog odgovora. Atipične promene krvnog pritiska i srčane frekvencije registrovane su pri istovremenoj primeni drugih holinomimetika i kvaternernih antiholinergika, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil- hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti iz organizma dijalizom (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).

Najčešća neželjena dejstva su dijareja, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Neželjena dejstva su prikazana tabelarno prema klasi sistema organa i učestalosti ispoljavanja. Prema učestalosti klasifikovana su kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do

<1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Kod ispitivanja pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba razmotriti mogućnost nastanka srčanog bloka ili drugih sinusnih pauza

** Izveštaji o halucinacijama, abnormalnim snovima, noćnim morama, agitaciji i agresivnom ponašanju ukazuju da su sve promene nestale smanjivanjem doze ili obustavljanjem primene leka .

*** U slučajevima neobjašnjive disfunkcije jetre, treba razmotriti prekid primene leka Donepezil Alvogen.

**** Pojava rabdomiolize je prijavljivana nezavisno od pojave neuroleptičkog malignog sindroma, i bila je vremenski blisko povezana sa inicijalnom primenom donepezila ili povećanjem njegove doze.