Tregona D

Lek Tregona D je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na donepezil-hidrohlorid, derivate piperidina ili na pomoćne supstance u preparatu

Nije ispitivana primena leka Tregona D kod pacijenata sa teškom Alchajmerovom demencijom, drugim tipovima demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. smanjena kognitivna funkcija vezana za životnu dob).

Anestezija:

Donepezil, kao inhibitor acetilholinesteraze, može da pojača sukcinilholinom izazvanu mišićnu relaksaciju u toku anestezije.

Kardiovaskularni poremećaji:

Zbog svog farmakološkog dejstva, inhibitori acetilholinesteraze mogu da deluju vagotonično na srčanu frekvencu (npr. bradikardija). Ovo može biti naročito važno za pacijente sa “sindromom bolesnog sinusa” ili drugim supraventrikularnim poremećajima sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok. Postoje podaci o pojavi sinkopa i konvulzija. Kod ispitivanja ovih pacijenata treba uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Gastrointestinalni poremećaji:

Potrebno je pratiti pacijente sa povećanim rizikom od pojave ulkusa, npr. one koji su imali ulkusnu bolest ili one koji istovremeno uzimaju NSAIL. Međutim, klinička ispitivanja donepezila nisu pokazala veću incidencu peptičkog ulkusa ili gastrointestinalnog krvavljenja, u odnosu na placebo.

Genitourinarni poremećaji:

Iako nije primećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila, holinomimetici mogu da izazovu opstrukciju u pražnjenju mokraćne bešike.

Neurološki poremećaji:

Konvulzije: smatra se da holinomimetici mogu da izazovu generalizovane konvulzije. Međutim, konvulzije mogu da budu i posledica Alzheimerove bolesti.

Holinomimetici mogu da pogoršaju ili indukuju ekstrapiramidalne simptome.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS): veoma retko je pri primeni donepezila zabeležen neuroleptički maligni sindrom, stanje opasno po život koje se karakteriše hipertermijom, rigidnošću mišića, poremećajem autonomnog sistema, izmenjenim stanjem svesti i povećanjem kreatin fosfokinaze u serumu, naročito kod pacijenata na istovremenoj antipsihotičnoj terapiji. Dodatni simptomi mogu biti mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna renalna insuficijencija. Terapiju treba prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do pojave znakova i simptoma NMS-a ili neobjašnjive visoke temperature bez dodatnih kliničkih simptoma NMS-a.

Respiratorni poremećaji:

Zbog holinomimetičkog delovanja, inhibitore acetilholinesteraze treba pažljivo primenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju astmu ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća. Treba izbegavati istovremenu primenu donepezila sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze, agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema.

Teška hepatična insuficijencija:

Nema podataka o primeni donepezila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Klinička ispitivanja mortaliteta kod vaskularne demencije:

Sprovedena su tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 meseci na pacijentima koji ispunjavaju NINDS-AIREN

kriterijume za moguću ili verovatnu vaskularnu demenciju. NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani tako da

otkriju pacijente kod kojih je demencija uslovljena isključivo vaskularnim uzrocima i da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg mortalitet je bio 2/198 (1%), u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg - 5/206 (2,4%), a u grupi koja je primala placebo - 7/199 (3,5%).

U drugom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg stopa mortaliteta je iznosila 4/208 (1,9%); u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg - 3/215 (1,4%) i grupi koja je dobijala placebo - 1/193 (0,5%).

U trećem ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg zabeležena je stopa mortaliteta od 11/648 (1,7%) i 0/326 (0%) u placebo grupi.

Ukupni mortalitet u sva tri ispitivanja je bio veći u grupama koje su primale donepezil-hidrohlorid (1,7%), nego u placebo grupama (1,1%), bez statistički značajne razlike. Smatra se da je većina smrtnih ishoda, kako kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid tako i kod pacijenata koji su primali placebo, bila uslovljena vaskularnim uzrocima, što se može očekivati kod starije populacije sa vaskularnim bolestima. Analiza incidence svih ozbiljnih nefatalnih i fatalnih vaskularnih događaja nije pokazala razliku između grupa koje su primale donepezil-hidrohlorid i grupe koja je primala placebo.

Kada se sumiraju rezultati svih ispitivanja kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (n = 4146) i kada se oni objedine sa rezultatima drugih ispitivanja demencije, uključujući pacijente sa vaskularnom demencijom (ukupno n = 6888), može se zaključiti da je stopa mortaliteta u placebo grupama bila veća nego u grupama na donepezilu.

Tregona D oralne disperzibilne tablete sadrže aspartam koji je izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom.

Zbog prisustva laktoze, pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smeju koristiti ovaj lek.

Donepezil-hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibišu metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Na metabolizam donepezil-hidrohlorida ne utiče istovremena primena sa digoksinom ili cimetidinom. Ispitivanja in vitro su pokazala da u metabolizmu donepezila učestvuju izoenzimi P 450 3A4 i u manjoj meri 2D6. Studije interakcije in vitro su pokazale da ketokonazol i hinidin, koji inhibišu CYP 3A4, odnosno 2D6, inhibišu metabolizam donepezila. Zato, ovi i drugi inhibitori CYP 3A4 (kao što su itrakonazol i eritromicin) i inhibitori CYP 2D6 (kao što je fluoksetin), mogu da inhibiraju metabolizam donepezila.

U studiji na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je doveo do povećanja srednje vrednosti koncentracije donepezila u plazmi za oko 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu da smanje nivo donepezila. Imajući u vidu da nije poznata jačina inhibitornog ili induktornog delovanja, treba oprezno koristiti ove kombinacije lekova. Donepezil-hidrohlorid može da interferira sa antiholinergičkim lekovima. Isto tako, postoji mogućnost sinergističkog delovanja kod istovremene primene sa lekovima, kao što su: sukcinilholin, drugi neuromišićni blokatori, holinergički agonisti ili beta-blokatori koji utiču na srčanu sprovodljivost.

Trudnoća:

Nema dovoljno podataka o primeni donepezila kod trudnica. U studijama na životinjama nije dokazano teratogeno dejstvo donepezila ali jeste peri i postnatalna toksičnost . Nije poznat potencijalni rizik po humanu populaciju. Donepezil ne treba koristiti u trudnoći osim ukoliko je krajnje neophodno.

Laktacija:

Donepezil se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se donepezil izlučuje u mleko dojilje i ne postoje odgovarajuće studije na dojiljama. Zbog toga se ne savetuje dojenje za vreme terapije donepezilom.

Donepezil ima neznatno do umereno dejstvo na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Demencija može da oslabi sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Osim toga, donepezil može da izazove umor, vrtoglavicu i grčeve u mišićima, uglavnom na početku lečenja ili pri povećanju doze. Nadležni lekar treba da rutinski procenjuje sposobnost pacijenta koji se leči donepezilom da upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama.

Odrasli/starije osobe

Lečenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Donepezil se uzima oralno, uveče, neposredno pre spavanja. Tabletu treba staviti na jezik da bi se omogućila njena dezintegracija, zatim je treba progutati sa ili bez vode, po želji pacijenta. Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najmanje mesec dana da bi se omogućila procena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Posle kliničke procene jednomesečne primene leka u dozi od 5 mg dnevno, doza leka može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nisu ispitivane u kliničkim studijama.

Lečenje treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvaćenih smernica (npr. DSM IV, ICD 10).

Lečenje donepezilom treba početi samo ukoliko postoji osoba koja se stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primenu leka. Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta. Zbog toga se klinička korist primene donepezila mora procenjivati u redovnim vremenskim intervalima. Prekid lečenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu leka više ne postoje. Individualni odgovor na primenu donepezila se ne može predvideti.

Po prekidu terapije se zapaža postepeno pogoršanje već postignutih korisnih efekata ovog leka. Insuficijencija bubrega i jetre

Slični režim doziranja može se primeniti i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, s obzirom da ona ne utiče na klirens donepezil-hidrohlorida.

Zbog mogućeg povećanja izloženosti leku u slučajevima blage do umerene insuficijencije jetre , povećanje doze treba prilagoditi individualnoj podnošljivosti leka. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod dece.

Nakon primene pojedinačne oralne doze donepezil-hidrohlorida kod miševa i pacova procenjena prosečna letalna doza iznosi 45 mg/kg, odnosno 32 mg/kg, što je oko 225 odnosno 160 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi (10 mg/dan). Dozno zavisni znaci holinergičke stimulacije su primećeni kod životinja i obuhvataju: ograničene spontane pokrete, položaj pronacije, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulacije i smanjenu telesnu temperaturu.

Predoziranje inhibitorima acetilholinesteraze može da izazove holinergičku krizu, koja se karakteriše teškom nauzejom, povraćanjem, salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, respiratornom depresijom, kolapsom i konvulzijama. Može doći do izražene slabosti mišića, koja može rezultirati smrću ukoliko su zahvaćeni respiratorni mišići.

U slučaju predoziranja treba preduzeti opšte suportivne mere. Tercijerni antiholinergici, kao što je atropin, mogu da se koriste kao antidot kod predoziranja donepezilom. Preporučuje se intravenska primena atropina titriranjem doze: početna doza je 1.0 – 2.0 mg/i.v., dok se naredne doze primenjuju na osnovu kliničkog odgovora. Atipično dejstvo na krvni pritisak i srčanu frekvencu je primećeno kod istovremene primene drugih holinomimetika sa kvaternarnim antiholinergicima, kao što je glikopirolat.

Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).

Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, mišićni grčevi, umor, nauzeja, povraćanje i insomnija.

Neželjene reakcije zabeležene kao češće u poređenju sa izolovanim slučajevima od izolovanih slučajeva, navedene su u narednom tekstu, prema organskim sistemima i frekvenci. Neželjena dejstva su prema učestalosti javljanja rangirana kao:

• Veoma česta (≥ 1/10)

  ● Česta (≥ 1/100, < 1/10)

  ● Povremena (≥ 1/1000, < 1/100)

  ● Retka (≥ 1/10000, < 1/1000)

• Veoma retka (< 1/10000)
• Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

* Kod ispitivanja pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba razmotriti mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza 

** Izveštaji o halucinacijama, abnormalnim snovima, noćnim morama, agitaciji i agresivnom ponašanju ukazuju da su sve promene nestale smanjivanjem doze ili obustavljanjem primene leka.

*** U slučajevima neobjašnjive disfunkcije jetre, treba razmotriti obustavljanje primene donepezila.