Aggrastat

Aggrastat je kontraindikovan kod pacijenata koji su preosetljivi na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka, kao i kod pacijenata koji su dobili trombocitopeniju tokom ranije upotrebe antagonista trombocitnih GP IIb/IIIareceptora.

Pošto inhibicija agregacije trombocita povećava rizik od krvarenja, Aggrastatje kontraindikovan kod pacijenata sa:

•  Moždanim udarom u proteklih 30 dana ili sa hemoragijskim moždanim udarom u anamnezi.
•  Poznatom istorijom intrakranijalne bolesti (na primer: neoplazma, arteriovenska malformacija, aneurizma).
•  Aktivnim ili skorašnjim (u vremenu od 30 dana pre početka lečenja) klinički značajnim krvarenjem (na primer: gastrointestinalno krvarenje).
•  Malignom hipertenzijom.
•  Relevantnom fizičkom traumom ili većom hirurškom intervencijom u proteklih šest nedelja.
• Trombocitopenijom (broj trombocita < 100000/mm3), poremećajem funkcije trombocita.
•  Poremećajem zgrušavanja krvi (na primer: protrombinsko vreme > 1,3 puta od normalne vrednosti ili INR (međunarodni normalizovani odnos) > 1,5). 
• Teškom insuficijencijom jetre.

Ne preporučuje se primena leka Aggrastat pojedinačno, bez nefrakcionisanog heparina.

Iskustvo sa istovremenom primenom leka Aggrastat sa enoksaparinom je ograničeno. Istovremena primena leka Aggrastatsa enoksaparinom udružena je sa većom učestalošću pojave kožnog krvarenja i krvarenja iz usta, ali ne i krvarenja prema TIMI** klasifikaciji, u poređenju sa istovremenom primenom leka Aggrastati nefrakcionisanog heparina. Povećani rizik za pojavu teškog krvarenja tokom istovremene primene leka Aggrastati enoksaparinane sme se isključiti, posebno kod pacijenata koji dobijaju dodatni nefrakcionisani heparin u kombinaciji sa angiografijom i/ili PCI. Efikasnost leka Aggrastatu kombinaciji sa enoksaparinom nije potvrđena. Efikasnost i bezbednost leka Aggrastatu kombinacijisa drugim niskomolekularnim heparinima nije ispitivana.
Nema dovoljno iskustva u primeni tirofiban-hidrohlorida kod sledećih bolesti i stanja, međutim, postoji sumnja na povećani rizik od pojave krvarenja. Stoga se primena tirofiban-hidrohlorida ne preporučuje u sledećimslučajevima:

• Traumatska ili protrahovana kardiopulmonalna reanimacija, biopsija organa ili litotripsija u prethodne 2 nedelje.
• Teška fizička trauma ili velika hirurška intervencija u > 6 proteklih nedelja, ali < 3 protekla meseca.
• Aktivni peptički ulkus u protekla 3 meseca.
• Nekontrolisana hipertenzija (> 180/110 mmHg).
• Akutni perikarditis
• Aktivni vaskulitis ili vaskulitisu anamnezi.
• Suspektna disekcija aorte.
• Retinopatija sa hemoragijom.
• Okultno krvarenjeu stolici ili hematurija.
• Trombolitička terapija.
• Istovremena primena lekova koji  značajno povećavaju rizik za pojavu krvarenja.

Ne postoji terapijsko iskustvo u primeni tirofiban-hidrohlorida kod pacijenata kod kojih je indikovana trombolitička terapija. Stoga se davanje tirofiban-hidrohlorida ne preporučuje ukombinaciji sa trombolitičkom terapijom.
Infuziju leka Aggrastattreba odmah prekinuti ukoliko dođe do situacije da je pacijentu neophodno dati trombolitičku terapiju (uključujući i akutnu okluziju tokom–PCI) ili ako kod pacijenta hitno mora da se uradi bajpas graft koronarne arterije (CABG) ili treba plasirati intraaortnu balon pumpu.

Pedijatrijski pacijenti
Ne postoji terapijsko iskustvou primeni leka Aggrastatkod dece. Stoga se ne preporučuje primenaleka Aggrastatkod dece.

Ostala upozorenja i mere opreza
Nema dovoljno raspoloživih podataka o ponovnoj primeni leka Aggrastat.

Tokom terapije lekom Aggrastatpacijente treba pažljivo pratiti dabi se uočila moguća pojava krvarenja. Ukoliko je lečenje hemoragije neophodno, neophodno jerazmotriti prekid terapije lekom Aggrastat. U slučajevima velikog krvarenja ili krvarenja koje ne može da se kontroliše, odmah treba prekinuti terapiju tirofiban-hidrohloridom.

Aggrastat treba davati sa posebnim oprezom u sledećim stanjima i kod sledećih grupa pacijenata:

• Nedavno, klinički značajno krvarenje (u toku prethodnih godinudana).
• Punkcija nekompresibilnog krvnog suda u toku 24 sata pre primene leka Aggrastat.
• Nedavni epiduralni postupak (uključujući lumbalnu punkciju i spinalnu anesteziju).
• Teška akutna ili hronična srčana insuficijencija.
• Kardiogeni šok.
• Blaga do umerena insuficijencija jetre.
• Broj trombocita < 150000/mm3, prisustvokoagulopatije ili poremećaja funkcije trombocita ili trombocitopenije u anamnezi.
• Koncentracija hemoglobina manja od 11 g/dL ili hematokrit < 34%.

Neophodan je poseban oprez tokom istovremenog davanja tiklopidina, klopidogrela, adenozina, dipiridamola, sulfinpirazona i prostaciklina.

Efikasnost u odnosu na dozu
Primena tirofibana u dozi od 10 mikrograma/kg bolus režimom nije pokazala neinferiornost u klinički relevantnim parametrima efikasnosti u toku 30 dana, u poređenju sa abciksimabom.

Stariji pacijenti, pacijenti ženskog pola i pacijenti sa malom telesnom masom
Kod starijih pacijenata i/ili pacijenata ženskog pola uočena je veća učestalost komplikacija krvarenja nego kod mlađih pacijenata, odnosno kod pacijenata muškog pola. Pacijenti sa malom telesnom masom imali su veću učestalost pojave krvarenja nego pacijenti sa većom telesnom masom. Iz ovih razloga Aggrastattreba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata i pažljivo pratiti efekat heparina.

Oštećena funkcija bubrega
Dokazi iz kliničkih studija ukazuju na to da se rizik za pojavu krvarenja povećava sa smanjenjem vrednosti klirensa kreatinina, a samim tim i smanjenjem klirensa tirofibana u plazmi. Stoga je, tokom terapije lekom Aggrastat, potrebno da se pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina  60 mL/min) pažljivo prate da bi se uočilo ima li pojave krvarenja, a takođe treba pažljivo pratiti i efekat heparina. Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijompotrebno je smanjiti dozu leka Aggrastat.

Mesto na kome se postavlja kateter na femoralnoj arteriji
Tokom terapije lekom Aggrastatdolazido značajnog povećanja učestalosti krvarenja, a posebno u predelu femoralne arterije gde se postavlja kateterska uvodnica. Treba voditi računa da se izvrši punkcija samoprednjeg zida femoralnearterije. Arterijske uvodnice mogu da se odstrane tek kada se koagulacija vrati na normalu, na primer kada je aktiviranovreme koagulacije(ACT) manje od 180 sekundi (obično oko 2-6 sati nakon prestanka davanja heparina).  

Nakon uklanjanja arterijskih uvodnica treba pažljivo obezbediti hemostazu uz strogi nadzor.

Opšte napomene o lečenju

Tokom davanja leka Aggrastattreba voditiračuna o tome da broj uboda krvnih sudova i intramuskularnih injekcija bude što je moguće manji, a pristup krvnim sudovima treba ostvarivati samo na kompresibilnim mestima na telu. Potrebno je zabeležiti sva mesta na kojima je uboden krvni sud, i pažljivoih pratiti. Neophodno je veoma pažljivo razmotriti primenu urinarnih katetera, nazotrahealne intubacije i nazogastričnih sondi.

Praćenje laboratorijskih vrednosti

Potrebno je ustanoviti broj trombocita i vrednosti hemoglobina i hematokrita pre početka terapije lekom Aggrastat, kao i u roku od2 do 6 sati nakon početka terapije, a zatim najmanje jednom dnevno sve dok traje terapija (ili češće ukoliko postoje znaci značajnog pada vrednosti). Kod pacijenata koji su ranije primali antagoniste trombocitnih GP IIb/IIIa receptora (može doći do unakrsne reaktivnosti) potrebno je da se odmah utvrdi broj trombocita, na primer tokom prvog sata primene nakon ponovnog davanja leka. Ukoliko broj trombocita padne ispod 90000/mm3treba ponovo izmeriti broj trombocita da bi se isključila pseudotrombocitopenija. Ukoliko se dokaže prisustvo trombocitopenije odmah treba prekinuti davanje leka Aggrastati heparina. Pacijente treba pratiti da bi se uočilo ima li pojave krvarenja i shodno tome ih lečiti,ukoliko je potrebno.

Pored toga, treba utvrditi aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (APTT) pre početka terapije i pažljivo pratiti antikoagulantni efekat heparina pomoću ponovljenih merenja APTT i shodno tome prilagoditi dozu. Moguća je pojava krvarenja koje je potencijalno opasno po život, a naročito u slučajevima kada se heparin daje u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na hemostazu kao što su antagonisti trombocitnih GP IIb/IIIa receptora.

Sadržaj natrijuma
Aggrastat koncentrat za rastvor za infuziju sadrži približno 189 mg natrijuma u 50mL bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
** TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) klasifikacija krvarenja: veliko krvarenje se definiše kao pad hemoglobina od 50 g/Lsa ili bez identifikovanog mesta krvarenja, intrakranijalnim krvarenjem ili tamponadom srca. Malo krvarenje po TIMI klasifikaciji definiše se kao pad hemoglobina od 30 g/L, ali ≤ 50 g/L sa krvarenjem iz poznatog mesta ili spontanom masivnom hematurijom, hematemezom ili hemoptizijom. TIMI «loss no site» krvarenje definiše se kao pad hemoglobina od 40 g/L, ali 50 g/L bez identifikovanog mesta krvarenja.

Primena nekoliko inhibitora agregacije trombocita istovremeno povećava rizik za pojavu krvarenja, kao i njihova kombinacija sa heparinom, varfarinom itromboliticima. Potrebno je da se redovno prate klinički i biološki parametri hemostaze.

Istovremena primena leka Aggrastati ASA povećava inhibiciju agregacije trombocita više nego ASAprimenjena pojedinačno, što je dokazano ex vivotestom ADP-om indukovane agregacije trombocita. Istovremena primena leka Aggrastati nefrakcionisanog heparina produžava vreme krvarenja u većem obimu nego nefrakcionisani heparin kada se primenjuje pojedinačno.

Prilikom istovremene primene leka Aggrastat, nefrakcionisanog heparina, ASA, klopidogrelazabeležena je uporediva učestalost krvarenja nego kod davanja kombinacije nefrakcionisanog heparina, ASAi klopidogrela.

Aggrastat je produžio vreme krvarenja, ali istovremena primena leka Aggrastati tiklopidina nije imala dodatni uticaj na produženje vremena krvarenja.

Istovremena primena varfarina i leka Aggrastatsa heparinom povezana je sa povećanim rizikom za pojavu krvarenja.

Aggrastatse ne preporučuje u trombolitičkoj terapiji – istovremeno ili manje od 48 sati pre primene tirofiban-hidrohlorida ili istovremena primena lekova koji značajno povećavaju rizik za pojavu krvarenja (na primer: oralni antikoagulansi, drugi parenteralni inhibitori GP IIb/IIIa receptora, rastvori dekstrana). Iskustvo primene tirofiban-hidrohlorida u ovim stanjimaje nedovoljno. Međutim, sumnja se da postoji povećani rizik za pojavu krvarenja.

Trudnoća
Ne postoji ili postoji ograničena količina podataka o primenitirofiban-hidrohlorida kod trudnica. Studije na životinjama su nedovoljne, u pogledu reproduktivne toksičnosti. Ne preporučuje se primena leka Aggrastatu periodutrudnoće, osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

Dojenje
Nije poznato da li se tirofiban-hidrohlorid izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama ukazuju da se tirofiban-hidrohlorid izlučuje u mleku životinja. Ne može se isključiti negativan uticaj na novorođenče. Neophodno jedoneti odluku da li će se isključiti dojenje ili terapija lekom Aggrastat, uzimajući u obzir koristdojenja za dete i koristterapije za majku.

Fertilitet
Ispitivanja na ženkama i mužjacima pacova primenom različitih doza tirofiban-hidrohlorida, nisu pokazala uticaj na fertilitet i reproduktivnost.
Međutim, ispitivanja na životinjama nisu dovoljna da bi se izveo zaključak o reproduktivnoj toksičnosti leka kod ljudi.

Nije primenljivo.

Ovaj lek je namenjen isključivo za primenu u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, i sme da ga daje samo lekar specijalista koji ima iskustvo u lečenju akutnih koronarnih sindroma.

Aggrastat koncentrat za rastvorz a infuziju mora se razblažiti pre upotrebe.

Aggrastat treba primeniti sa nefrakcionisanim heparinom i oralnom antitrombocitnom terapijom, uključujući ASA.

Doziranje
Kod pacijenata kod kojih se primenjuje strategija rane invanzivne NSTE-ACS a neplanira se angiografija  u periodu od najmanje 4 sata i do 48 sati nakon dijagnostikovanja, Aggrastatse daje intravenski sa početnom brzinom infuzije od 0,4 mikrograma/kg/min tokom 30 minuta. Po završetku početne infuzije, treba nastaviti sa davanjem infuzije leka Aggrastat  brzinom od 0,1 mikrogram/kg/min. Aggrastattreba da se daje u kombinaciji sa nefrakcionisanim heparinom (obično kao intravenska bolus doza od 50-60 jedinica (U)/kg istovremeno kada se započinje terapija lekom Aggrastat, a zatim u dozi od oko 1000 U na sat, pri čemu se vrši titracija doze na osnovu vrednosti aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTT) koje treba da bude oko dva puta veće od normalne vrednosti), i u kombinaciji sa oralnom antitrombocitnom terapijom uključujući (ali neisključivo) ASA, osim ukoliko je to kontraindikovano.

Kod NSTE-ACS pacijenata kod kojihse planira sprovestiPCItokom prva 4 sata od dijagnozeili kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda kod kojih će se sprovesti primarna PCI, Aggrastat treba primenitikoristeći inicijalnu bolus dozuod 25 mikrograma/kg tokom 3 minute, a nastavljeno kontinuiranom infuzijom brzine 0,15 mikrograma /kg/min tokom 12-24 sati, i do 48 sati. Aggrastattreba davati sa nefrakcionisanim heparinom (doziranje kao što je gore navedeno) i oralnom antitrombocitnom terapijom uključujući (ali ne isključivo) ASA, osim ukoliko je to kontraindikovano.

Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Primena kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min) doza leka Aggrastattreba da se smanji za 50%.

U Tabeli 1. data su uputstva za prilagođavanje doze na osnovu telesne masepacijenta.

Aggrastat,koncentrat za rastvor za infuziju mora da se razblaži pre upotrebe, kao što je to navedeno u delu

Uputstvo za upotrebu

Telesna masa pacijenta(kg) 30-37
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 16
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 4

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 8
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 2

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 17
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 6

25 mikrograma/kg Režim bolus doze  Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 8 Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 3

Telesna masa pacijenta(kg) 38-45
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 20
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 5

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 10
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 3

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 21
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 7

25 mikrograma/kgRežim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 10
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 4

Telesna masa pacijenta(kg) 46-54
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 24
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 6

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 12
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 3

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 25
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 9

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 13
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 5

Telesna masa pacijenta(kg) 55-62
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 28
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 7

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 14
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 4

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 29
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 11

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 15
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 5

Telesna masa pacijenta(kg) 63-70
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 32
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 8

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 16
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 4

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 33
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 12

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 17
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 6

Telesna masa pacijenta(kg) 71-79
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 36
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 9

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 18
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 5

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 38
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 14

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 19
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 7

Telesna masa pacijenta(kg) 80-87
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 40
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 10

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 20
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 5

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 42
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 15

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 21
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 8

Telesna masa pacijenta(kg) 88-95
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 44
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 11

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 22
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 6

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 46
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 16

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 23
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 8

Telesna masa pacijenta(kg) 96-104
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 48
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 12

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 24
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 6

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 50
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 18

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 25
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 9

Telesna masa pacijenta(kg) 105-112
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 52
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 13

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 26
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 7

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 54
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 20

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 27
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 10

Telesna masa pacijenta(kg) 113-120
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 56
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 14

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 28
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 7

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 58
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 21

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 29
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 10

Telesna masa pacijenta(kg) 121-128
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 60
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 15

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 30
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 8

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 62
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 22

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 31
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 11

Telesna masa pacijenta(kg) 129-137
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 64
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 16

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 32
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 8

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 67
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 24

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 33
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 12

Telesna masa pacijenta(kg) 138-145
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 68
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 17

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 34
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 9

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 71
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 25

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 35
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 13

Telesna masa pacijenta(kg) 146-153
0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Većina pacijenata Brzinainfuzije pri primeni udarne dozeu trajanju od 30 minuta (mL/h) 72
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 18

0,4 mikrograma/kg/min Režim udarne doze Teška bubrežna insuficijencija
Brzina infuzije pri primeni udarne doze u trajanju od 30 minuta (mL/h) 36
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 9

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Većina pacijenata
Bolus (mL) 75
Brzina infuzije pri primenidoze održavanja(mL/h) 27

25 mikrograma/kg Režim bolus doze Teška bubrežna insuficijencija
Bolus (mL) 37
Brzina infuzije pri primeni doze održavanja(mL/h) 13

Započinjanje i dužina terapije lekom Aggrastat

Kod pacijenata kod kojih se primenjuje strategija rane invanzivne NSTE-ACS, a ne planira se angiografija  u periodu od najmanje4 sata i do 48 sati nakon dijagnostikovanja, treba započeti sa primenom leka Aggrastat0,4 mikrogram/kg/min režimom udarne doze nakon dijagnostikovanja. Preporučena dužinaterapije održavanja je najmanje 48 sati. Infuzija leka Aggrastati nefrakcionisanog heparina može da se nastavi tokom koronarne angiografije i treba da se održava najmanje 12 sati, ali ne duže od 24 sata, nakon angioplastike/aterektomije. Kada pacijent postane klinički stabilan i lekar koji ga leči ne planira nikakve dalje koronarne intervencije, infuziju treba prekinuti. Ukupna dužina terapije ne sme da pređe 108 sati.Ako se pacijent kod kog je dijagnostikovan NSTE-ACS tretiran invazivnom strategijompodvrgne angiografiji u roku od 4 sata nakon postavljanja dijagnoze, na početku PCItreba početi sa primenom Aggrastat25 mikrograma/kg  režimom bolus doze i nastaviti infuziju 12-24 sati, pa i do 48 sati.
Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda namenjenih za primarnu PCI, primenu bolus doze od 25 mikrograma/kg treba započeti što je pre moguće nakon dijagnostikovanja.

Istovremena terapija(nefrakcionisani heparin, oralna antitrombocitna terapija, uključujući ASA)

Terapija nefrakcionisanim heparinom započinje se sa i.v. bolus dozom od 50-60 U/kg, a zatim se nastavljasainfuzijom održavanja od 1000 U na sat. Doza heparina se titrira u cilju održavanja vrednosti APTT od oko dva puta većih od normalnih vrednosti.

Osim ukoliko je kontraindikovano, svi pacijenti treba da dobiju antitrombocitne lekove, oralno, uključujući (ali ne isključivo) ASA, pre početka terapije lekom Aggrastat (videti odeljak5.1). Ovaj lek treba davati najmanje dok traje infuzija leka Aggrastat.U većini studijakojima je ispitivanaprimenaleka  Aggrastatkao dodatakPCIkorišćena je ASAu kombinacijisa klopidogrelomkao oralnaantitrombocitnaterapija. Efikasnostprimene lekaAggrastatbilosa prasugrelomilitikagreloromu kombinaciji nije ustanovljenau randomiziranimkontrolisanimstudijama.Ukoliko je nepohodnoda se pacijent podvrgne angioplastici(PCI), nakon PCItreba prekinuti davanje heparina, a arterijske uvodnice treba odstraniti kadase koagulacija vrati na normalne vrednosti, na primer kada je aktivirano vreme zgrušavanja(activated clotting time-ACT) manje od 180 sekundi (obično 2-6 sati nakon prestanka davanja heparina).

Uputstvo za upotrebu

Aggrastat, koncentrat za rastvorza infuziju mora da se razblaži pre upotrebe:

1.  Izdvojiti 50 mL iz boce od 250 mL koja sadrži 0,9% sterilni fiziološki rastvor ili 5% rastvor glukoze u vodi i odbaciti, a zatim dopuniti bocu sa 50 mL leka Aggrastat(iz jedne bočice od 50mL koncentrata za rastvor za infuziju) da bi se dobila koncentracija od 50 mikrograma/mL. Dobro promućkati pre upotrebe.

2.  Koristiti prema gornjoj tabeli za doziranje.

Preparate za parenteralnu primenu treba pre primene vizuelno pregledati zbog mogućeg prisustva čestica ili promene boje.

Aggrastatse primenjuje samo intravenski i može se primeniti sa nefrakcionisanim heparinom kroz isti pribor za infuziju.

Preporučuje se da se lek Aggrastatdajepomoću kalibrisanog seta za infuziju korišćenjem sterilne opreme.
Potreban je oprez kako ne bi došlo do produženja davanja infuzije početne doze i kako bi se sprečile greške kod proračuna brzine infuzije održavanja na osnovu telesne mase pacijenta.

Bezbednost i efikasnost primene leka Aggrastatkod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

U kliničkim studijama zabeleženi su slučajevi nenamernog predoziranja tirofiban-hidrohloridom u dozi do 50 mikrograma/kg datoj kao 3-minutni bolus ili 1,2 mikrograma/kg/min datoj u početnoj infuziji. Takođe je došlo do predoziranja u dozi do 1,47 mikrograma/kg/min tokom infuzije održavanja.

a)  Simptomi predoziranja

Najčešće zabeleženi simptom predoziranja je krvarenje, običnokrvarenje sluznice i lokalizovano krvarenje na mestu kateterizacije, ali takođe su zabeleženi i pojedinačni slučajevi intrakranijalnog krvarenja i retroperitonealnog krvarenja.

b)  Mere

Predoziranje tirofiban-hidrohloridom trebalo bi lečiti u skladu sa stanjem pacijenta i procenom lekara koji ga leči. Ukoliko je neophodno lečiti krvarenje treba prekinuti sa davanjem infuzije leka Aggrastat. Takođe treba razmotriti transfuziju krvi i/ili trombocita. Aggrastatmože da se ukloniiz organizma hemodijalizom.

a. Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjeno dejstvo izazvano primenomleka Aggrastat(kada se daje u kombinaciji sa heparinom, aspirinom i drugim oralnim antiagregacijskimlekovima) je krvarenje, što obično uključuje blaga mukokutana krvarenja ili blago krvarenje na mestu uvođenjakatetera.Zabeleženi su i slučajevi krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, retro-peritonealna krvarenja, intrakranijalna i hemoroidalna krvarenja  kao i postoperativna  krvarenja, spinalni epiduralnihematom, hemoperikardijum i pulmonalna (alveolarna) krvarenja. Učestalost velikih krvarenja po TIMI kriterijumu i intrakranijalnih krvarenja, u Aggrastatpivotalnim studijama bila je ≤2,2 % i ˂0,1%. Najozbiljnije neželjeno dejstvo je bilo krvarenjesa smrtnim ishodom. U pivotalnim studijama, primena leka Aggrastat bila je povezana sa pojavom trombocitopenije (broj trombocita ispod 90000/mm3) što je zabeleženo kod 1,5%pacijenata koji su primali Aggrastati heparin. Učestalost teške trombocitopenije (broj trombocita ispod 50000/mm3) iznosila je 0,3%. Najčešće neželjene reakcije, pored krvarenja, zabeležene tokom primene leka Aggrastatu kombinaciji sa heparinom bile su: mučnina (1,7%), povišena telesna temperatura (1,5%) i glavobolja (1,1%).

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 2 je prikazana lista neželjenih reakcija zasnovana na podacima dobijenih iz šest dvostruko slepih kontrolisanih kliničkih studija(u studiju je bilo uključeno 1953 pacijenta koji su primali Aggrastati heparin) kao i neželjene reakcijeprijavljene post-marketinški. U okviru klasifikacije prema sistemima organaneželjenereakcijesu rangirane prema učestalosti ispoljavanja: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100  i ˂1/10); povremene(≥ 1/1000  i ˂1/100); retke (≥1/10000 i ˂1/1000); veoma retke ( ˂1/10000), nepoznate (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). S obzirom na to da su postmarketinški podaci dobijeni na osnovu spontanog prijavljivanja iz populacije nepoznatog obima,njihova učestalost se ne može utvrditi. Stoga je učestalost ovih neželjenih reakcija navedena kao nepoznata.

Tabela 2: Neželjena dejstvaprijavljena izkliničkih studija i iz post – marketinškog iskustva

Klasifikacija prema sistemima organa:
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema - Nepoznata - Akutno i/ili ozbiljnosniženje broja trombocita (˂20000/mm3)
Imunološki poremećaji - Nepoznata - Ozbiljne alergijske reakcije uključujući anafilaktičke reakcije.
Poremećaji nervnog sistema - Veoma česta - Glavobolja; Nepoznata - ntrakranijalno krvarenje, spinalniepiduralni hematom
Kardiološki poremećaji - Nepoznata - Hemoperikardijum
Vaskularni poremećaji - Veoma česta - Hematom
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaj - Česta - Hemoptizija,epistaksis; Nepoznata - Pulmonalno (alveolarno) krvarenje
Gastrointestinalni poremećaji - Veoma česta - Mučnina, Česta - Oralno krvarenje,Krvarenje iz desni; Povremena - Krvarenje iz GI trakta,Hematemeza; Nepoznata - Retroperitonealno krvarenje
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva - Veoma česta - Ekhimoze
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema - Česta - Hematurija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene - Česta - Povišena telesna temperatura
Povrede i trovanja - Veoma česta - Postoperativno krvarenje*; Česta - Krvarenja na mestu uboda  krvnog suda
Laboratorijska ispitivanja - Veoma česta - Pojava okultnogkrvarenja u stolici ili urinu; Česta - Smanjenje hematokrita,hemoglobina i broja trombocita (˂ 90000/mm3); Povremena - Broj trombocita ˂ 50000/mm3
*Primarno se odnosi na mesto uvođenja katetera

c. Opis pojedinih neželjenih dejstava

Krvarenje
Primenom leka Aggrastatpri brzini davanja infuzije od 0,4 mikrograma/kg/min i bolus doze od 25 mikrograma/kg, učestalost komplikacija usled velikog krvarenja je niska i nije značajno povećana.U PRISM-PLUS studiji, primenom leka Aggrastatpri brzini davanja infuzije od 0,4 mikrograma/kg/min, učestalost velikog krvarenja prema TIMI kriterijumu je bila 1,4% pri primeni u kombinaciji sa heparinom i 0,8% kad je primenjivan samoheparin. Učestalost malog krvarenja prema TIMI kriterijumu je bila 10,5% pri  primenileka Aggrastatu kombinaciji sa heparinom i 8,0%kad je primenjivan samo heparin. Procenat pacijenata koji su dobijali transfuziju bio je 4,0% pri primeni leka Agrastatu kombinaciji sa heparinom i 2,8% kad je primenjivan samo heparin.
Primenom doze od  25 mikrograma/kg tirofibana bolus režimom, podaci iz ADVANCE studije ukazuju da je broj slučajeva krvarenja  nizak i da nije značajno povećan u odnosu na placebo. U obe grupe nije bilo ni velikog krvarenja po TIMI kriterijumu niti transfuzije. Malih krvarenja po TIMI kriterijumu pri primeni tirofibana u bolus dozi od 25 mikrograma/kg bilo je 4% u odnosu na 1% u placebo grupi (p=0,19).
U On-TIME 2 studiji, nije pokazana značajna razlika u učestalosti velikih krvarenja po TIMI kriterijumu(3,4% vs. 2,9%, p=0,58) i malih krvarenja po TIMI kriterijumu(5,9% vs.4,4%, p=0,206) između grupe koja je primala Aggrastat u bolus dozi od25 mikrograma/kg i kontrolne grupe. Stopa velikih (2,4% vs.1,6%; p=0,44) ili malih(4,8 % vs. 6,2%; p=0,4) krvarenja po TIMI kriterijumu takođe se ne razlikuje značajno između Aggrastat 25 mikrograma/kg režima bolus doze i standardne doze abciksimaba, koje su se upoređivale u MULTISTRATEGY studiji.
Na osnovu procene hemoragičnih komplikacija obavljene u kontekstu meta-analize (n=4076 ACS pacijenti), primena bolus doze od 25 mikrograma/kg lekaAggrastat ne povećava u značajnoj meri stopu velikihkrvarenja ili trombocitopenije, upoređenjusa placebom. Prilikom razmatranja studija u kojoj je Aggrastat primenjivanu bolus dozi od25 mikrograma/kg u odnosu na abciksimab, individualni rezultati studija ne pokazuju značajnu razliku u velikimkrvarenjima između ova dva tretmana.

Trombocitopenia
Tokom primene leka Aggrastat akutno smanjenje broja trombocita ili trombocitopenija javljala se češće nego kod placebo grupe. Ova smanjenja su bila reverzibilna i vrednosti su se vraćale nakonprekida terapije lekom Aggrastat. Akutno i ozbiljnosniženje broja trombocita (broj trombocita ˂20000/mm3) je primećeno kod pacijenata bez trombocitopenije u istoriji bolesti, nakon ponovne primene antagonista GPIIb/IIIareceptorai može biti praćenodrhtavicom, blago povišenomtelesnomtemperaturom ili komplikacijama krvarenja.Analize studija koje upoređuju primenu leka Aggrastat u  bolus doziod  25  mikrograma/kg i  abciksimaba, pokazala je znatno nižu stopu trombocitopenije primenom lekaAggrastat (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Alergijske reakcije
Ozbiljnealergijske reakcije (na primer: bronhospazam, urtikarija) uključujući anafilaktičke reakcije, zabeleženesu prilikom započinajnjaterapije (takođe i tokom prvog dana terapije) i tokom ponovne primene leka Aggrastat. Nekislučajevi su bili praćeni ozbiljnom trombocitopenijom (broj trombocita < 10000/mm3)

Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]