Azilect

Preosetljivost na rasagilin ili neki od pomoćnih sastojaka leka 

Istovremena primena drugih inhibitora monoamino oksidaze (MAO) (uključujući lekove i prirodne proizvode koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao što je kantarion) ili petidina. Najmanje 14 dana treba da protekne između obustavljanja rasagilina i započinjanja tretmana sa MAO inhibitorima ili petidinom.

Rasagilin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Treba izbegavati istovremenu primenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina. Najmanje pet nedelja treba da protekne između obustavljanja fluoksetina i započinjanja tretmana sa rasagilinom.

Najmanje 14 dana treba da protekne između obustavljanja rasagilina i započinjanja tretmana sa fluoksetinom ili fluvoksaminom.

Ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i dekstrometorfana ili simpatomimetika kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivima ili preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin .

Istovremena primena rasagilina i levodopa

Budući da rasagilin pojačava delovanje levodope, neželjene reakcije levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati. Sniženje doze levodope može ublažiti ovu neželjenu reakciju.

Bilo je prijava hipotenzivnog delovanja kada je rasagilin uziman istovremeno sa levodopom. Pacijenti sa Parkinsonovom bolesti posebno su osetljivi na neželjene reakcije hipotenzije zbog postojećih problema sa hodanjem.

Dopaminergično delovanje

Prekomerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Rasagilin može prouzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju i povremeno posebno ako se primenjuje sa drugim dopaminergičkim lekovima, padanje u san tokom dnevnih aktivnosti. Pacijente treba obavestiti o

tome i savetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rade sa mašinama tokom terapije rasagilinom. Pacijenti koji su osetili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju da se suzdržavaju od upravljanja vozilima i rada sa mašinama 

Poremećaji kontrole impulse

Poremećaji kontrole impulsa mogu da se pojave kod pacijenata lečenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lekovima. U periodu nakon stavljanja leka u promet primljene su slične prijave poremećaja kontrole impulsa sa razagilinom. Pacijenti se moraju redovno nadzirati zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i staratelji moraju biti upoznati sa bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su bili primećeni kod pacijenata lečenih rasagilinom, uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulsivnog ponašanja i kompulsivnog trošenja ili kupovanja.

Melanom

Pojava slučajeva melanoma u toku programa kliničkog razvoja zahtevala je razmatranje moguće povezanosti sa

rasagilinom. Prikupljeni podaci upućuju da je sama Parkinsonova bolest, a ne određeni lek, u vezi sa povećanim rizikom od kancera kože (ne isključivo melanoma). Svaku sumnjivu kožnu leziju treba da ispita lekar specijalista.

Insuficijencija jetre

Rasagilin treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Treba izbegavati primenu rasagilina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. U slučaju progresije od blagog ka umerenom oštećenju funkcije jetre, treba obustaviti dalju primenu rasagilina .

Postoji određeni broj poznatih interakcija između neselektivnih MAO inhibitora i drugih lekova. MAO inhibitori

Rasagilin se ne sme primenjivati zajedno sa drugim MAO inhibitorima, (uključujući lekove i prirodne proizvode koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao što je kantarion), jer postoji rizik od neselektivne inhibicije MAO koja može dovesti do hipertenzivnih kriza 

Petidini

Zapažene su ozbiljne neželjene reakcije pri istovremenoj primeni petidina i MAO inhibitora, kao i drugog selektivnog MAO-B inhibitora. Istovremena primena rasagilina i petidina je kontraindikovana 

Zabeležene su interakcije pri istovremenoj primeni MAO inhibitora i simpatomimetskih lekova.

Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i simpatomimetika, kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim dekongestivima ili preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin 

Dekstrometorfan

Zabeležene su interakcije pri istovremenoj primeni dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primena rasagilina i dekstrometorfana 

SNRI/SSRI, triciklični i tetraciklični antidepresivi

Treba izbegavati istovremenu primenu rasagilina i fluoksetina ili fluvoksamina. Za informacije o istovremenoj primeni rasagilina i selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI)/selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina-noradrenalina (SNRI)

Postoje izveštaji o ozbiljnim neželjenim reakcijama pri istovremenoj primeni SSRI, SNRI, tricikličnih i tetracikličnih antidepresiva, sa MAO inhibitorima. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, antidepresive treba primenjivati sa oprezom.

Levodopa i drugi lekovi za lečenje Parkinsonove bolesti

Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji primaju hroničnu terapiju levodopom i rasagilin kao dopunsku terapiju, nema klinički značajnog uticaja levodope na klirens rasagilina.

Istovremena primena rasagilina i entakapona povećava oralni klirens rasagilina 28%.

CYP1A2

In vitro metabolička ispitivanja su pokazala da je citohrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za metabolizam rasagilina.

Istovremena primena rasagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2) povećala je AUC rasagilina za 83%. Istovremena primena rasagilina i teofilina (supstrat za CYP1A2) nije uticala na farmakokinetiku ovih lekova. Prema tome, potentni inhibitori CYP1A2 mogu da izmene plazmatske koncentracije rasagilina i treba ih primenjivati sa oprezom.

Postoji rizik da bi plazmatske koncentracije rasagilina kod pušača mogle biti smanjene, usled indukcije metaboličkog enzima CYP1A2.

P450 izoenzimi

In vitro ispitivanja su pokazala da rasagilin u koncentraciji od 1mikrogram/ml (ekvivalentno nivou koji je 160 puta veći od prosečne Cmax ~ 5,9-8,5 nanogram/ml kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji su primili višestruku dozu od 1 mg rasagilina), ne inhibira citohrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da je malo verovatno da terapijske koncentracije rasagilina izazivaju klinički značajnu interferenciju sa supstratima za ove enzyme 

Interakcija tiramin/rasagilin:

Rezultati pet studija izlaganja tiraminu (sa dobrovoljcima i pacijentima sa PB), zajedno sa rezultatima kućnog praćenja krvnog pritiska nakon obroka (464 pacijenta tretiranih sa 0,5 ili 1 mg/dan rasagilina ili placebom, kao dopunska terapija levodopi, tokom šest meseci bez ograničenja unosa tiramina), kao i činjenica da nema izveštaja o interakciji tiramin/rasagilin u kliničkim ispitivanjima sprovedenim bez ograničenja unosa tiramina, ukazuju da se rasagilin može bezbedno primenjivati bez ograničenja unosa tiramina u ishrani.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni rasagilina kod trudnica . Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj . U cilju preventivnih mera, trebalo bi izbegavati propisaivanje rasagalina trudnicama .

Dojenje

Eksperimentalni podaci ukazuju da rasagilin inhibira sekreciju prolaktina, i na taj način može da inhibira laktaciju. Nije poznato da li se rasagilin izlučuje u majčino mleko. Potreban je oprez pri primeni rasagilina kod dojilja.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka da li rasagilin utiče na fertilitet. Non-clinical podaci ukazuju na to da rasagilin ne utiče na fertilitet.

Kod pacijenata koji osete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna, rasagilin može značajno da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Pacijenti treba da budu oprezni pri upravljanju opasnim mašinama, uključujući motorna vozila, dok nisu dovoljno sigurni da rasagilin na njih ne utiče štetno.

Pacijente koji se leče rasagilinom i koji osećaju somnolenciju i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna treba obavestiti da se suzdrže od vožnje ili učešća u aktivnostima pri kojima narušena pažnja može njih ili druge dovesti u opasnost od ozbiljne povrede ili smrti (npr. upravljanje mašinama) sve dok ne steknu dovoljno iskustva sa rasagilinom i drugim dopaminergičkim lekovima kako bi mogli da procene utiče li lek negativno na njihove mentalne i/ili motorne sposobnosti.

U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tokom dnevnih aktivnosti (na primer, gledanja televizije, vožnje u automobilu kao putnik itd.) bilo kada tokom lečenja, pacijent ne sme voziti ni učestvovati u potencijalno opasnim aktivnostima.

Pacijenti ne smeju da voze, upravljaju mašinama ili rade na visinama tokom lečenja ako su prethodno osećali somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja pre primene rasagilina.

Pacijente treba upozoriti na moguće dodatne efekte lekova za smirenje, alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema (na primer benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji sa rasagilinom ili prilikom istovremenog uzimanja lekova koji povećavaju nivo rasagilina u plazmi (na primer ciprofloksacin)

Doziranje

Rasagilin se primenjuje oralno, u dozi od 1 mg ( 1 tableta preparata AZILECT) jedanput dnevno, sa levodopom ili bez nje.

Stariji:

Nisu potrebne promene u doziranju kod starijih pacijenata 

Pedijatrijska populacija:

Bezbednosna primena i efikasnost preparata Azilect nije utvrđena kod dece i adolescenata. Ne postoje relevantni podaci o primeni preparata Azilect u lečenju Parkinsonove bolesti u pedijatrisjkoj populaciji.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Primena rasagilina kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre je kontraindikovana . Treba izbegavati primenu rasagilina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre. Potreban je oprez pri uvođenju rasagilina kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre. U slučaju progresije od blagog ka umerenom oštećenju jetre, treba obustaviti dalju primenu rasagilina 

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebne posebne mere opreza.

Način primene

Za orlanu primenu.

Azilect se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Simptomi

Simptomi prijavljeni nakon predoziranja rasagilina u dozama u rasponu od 3 mg do 100 mg uključuju hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski sindrom.

Prekomerno doziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom oba MAO-A i MAO-B. U jednoj dozi studiji zdravi dobrovoljci su primali 20 mg dnevno i u desetodnevnoj studiji primili su zdravi dobrovoljci 10 mg / dan. Neželjene reakcije su blage ili umerene i nisu povezane sa tretmanom rasagilina. U studiji o

eskalaciji doza kod pacijenata na hroničnoj terapiji levodopi, tretiranim sa 10 mg / dan razagilina, javili su se o kardiovaskularnim neželjenim reakcijama (uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju), koji su se rešili nakon prekida terapije. Ovi simptomi mogu da podsećaju na one koje se posmatraju sa neselektivnim MAOinhibitorima.

Terapaija

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, pacijenti treba pratiti i uspostaviti odgovarajuću simptomatsku i pomoćnu terapiju.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti neželjene reakcije koje su pacijenti najčešće prijavljivali bile su:

glavobolja, depresija, vrtoglavica i grip (influenca i rinitis) kod monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu, mučnina i povraćanje i suva usta kod dodatne terapije uz levodopu; mišićno-koštani bol kao bol u leđima i vratu i artralgija u oba terapijska režima. Te neželjene reakcije nisu bile povezane sa povećanom stopom prestanka primene leka.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabelama1 i 2 prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti prema sledećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), retko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Monoterapija

Niže navedeni tabelarni prikaz uključuje neželjene reakcije koje su bile prijavljene sa većom incidencom u placebo kontrolisanim ispitivanjima, kod pacijenata koji su primali 1 mg/dan rasagilina.

Dopunska terapija

Lista navedena ispod uključuje neželjene reakcije koje su zapažene u placebo-kontrolisanim ispitivanjima sa višom učestalošću kod pacijenata koji su primali rasagilin 1 mg/dan.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ortostatska hipotenzija

U slepim placebom kontrolisanim ispitivanjima zabeležena je teška ortostatska hipotenzija kod jednog ispitanika (0,3 %) u grupi koja je primala rasagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u grupi koja je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva meseca terapije rasagilinom i da se sa vremenom smanjuje.

Hipertenzija

Rasagilin selektivno inhibira MAO-B i nije povezan sa povećanom osetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1 mg/dan). U slepim placebom kontrolisanim ispitivanjima (monoterapija i dodatna terapija) teška hipertenzija nije zabeležena ni kod jednog ispitanika u grupi koja je primala rasagilin. U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog pritiska, uključujući i retke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane sa ingestijom nepoznatih količina hrane bogate tiraminom kod paciejnata koji su uzimali rasagilin. U periodu nakon stavljanja leka u promet bio je jedan slučaj povišenog krvnog pritiska kod paciejnata koji je primenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinhlorid tokom uzimanja rasagilina.

Poremećaji kontrole impulsa

U placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije zabeležen je jedan slučaj hiperseksualnosti. Sledeći su slučajevi prijavljeni tokom izloženosti nakon stavljanja leka u promet sa nepoznatom učestalošću: kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulsivno ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno- kompulzivni poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimereno seksualno ponašanje. Polovina prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa ocenjena je ozbiljnima. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva nije došlo do oporavka u vreme prijave.

Prekomerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna

Prekomerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadi sna, somnolencija, iznenadni nastup sna) mogu se javiti kod pacijenata lečenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lekovima. U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljen je sličan obrazac prekomerne dnevne pospanosti s rasagilinom.

Zabeleženi su slučajevi pacijenata lečenih rasagilinom i drugim dopaminergicima koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina ovih pacijenata prijavila somnolenciju dok je primala rasagilin u kombinaciji sa drugim dopaminergičkim lekovima, neki nisu osetili znake upozorenja poput prekomerne omamljenosti i verovali su da su neposredno pre događaja bili prisebni. Neki od tih događaja zabeleženi su nakon više od godine dana od početka lečenja.

Halucinacije

Parkinsonova bolest se povezuje sa simptomima halucinacija i konfuzije. U iskustvu nakon stavljanja leka u promet, ovi su simptomi zapaženi i kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću lečenih rasagilinom.

Serotoninski sindrom

U kliničkim ispitivanjima rasagilina nije bila dozvoljena istovremena upotreba fluoksetina ili fluvoksamina sa rasagilinom, ali sledeći antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima rasagilina: amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20 mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin ≤ 30 mg/dnevno 

U periodu nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su po život opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog sa agitacijom, konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom kod pacijenata lečenih antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili propoksifenom istovremeno sa rasagilinom.

Maligni melanom

Incidenca melanoma kože u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima iznosila je 2/380 (0,5 %) u grupi koja je primala rasagilin u dozi od 1 mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram

incidence od 1/388 (0,3 %) u grupi koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma prijavljeni su tokom perioda nakon stavljanja leka u promet. Ti su slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnim.