Bactrim tablete

• Preosetljivost na aktivnu(e) supstancu(e), sulfonamide, trimetoprim, kotrimoksazol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 
• Lek Bactrim ne davati pacijentima sa teškimoštećenjem parenhima jetre. Kontraindikovan je kod teške insuficijencije bubrega gde ne mogu da se sprovedu ponovljena određivanja koncentracije TM- a i SMZ-a u plazmi.
• Lek Bactrim ne davati deci u toku prvih šest nedelja života.
• Primena kod pacijenata sa lekovima (trimetoprim i/ili sulfonamidi) indukovanom imunskom trombocitopenijom u istoriji bolesti.
• Primena kod pacijenata sa akutnom porfirijom.

Fatalni ishod, iako veoma retko, zabeležen je u vezi sa teškim neželjenim reakcijama kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, fulminanta nekroza jetre, agranulocitoza, aplastična anemija, druge krvne diskrazije i preosetljivost respiratornog trakta.

• U toku primene ovog leka, zabeležene su reakcije kože koje ugrožavaju život, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
• Pacijente treba posavetovati u vezi znakova i simptoma i pažljivo pratiti reakcije na koži. Najveći rizik od ovih reakcija je u toku prvih nedelja terapije.
• Ukoliko su prisutni simptomi i znaci ovih reakcija (progresivni osip kože često sa plikovima ili mukoznim lezijama), treba prekinuti terapiju ovim lekom 
• Najbolji rezultati kod ovih kožnih reakcija postižu se kada se rano dijagnostikuju i kada se odmah prekine sa davanjem bilo kog sumnjivog leka. Rani prekid je udružen sa boljom prognozom.
• Ukoliko se kod pacijenta koji uzima ovaj lek razviju ove kožne reakcije, lek se ne sme nikada više ponovo uvoditi u terapiju kod tog pacijenta.

Poseban oprez se uvek savetuje kod primene leka kod starijih pacijenata, zato što je ova grupa osetljivija na neželjena dejstva leka i kod njih postoji veća verovatnoća nastanka teških neželjenih reakcija, pogotovo kada već postoje komplikovana stanja poput oštećenja funkcije bubrega i/ili jetre i/ili istovremena primena drugih lekova.

Za pacijente sa poznatim oštećenjem funkcije bubrega, treba primeniti posebne preporuke vezane za doziranje

Potrebno je obezbediti adekvatno izlučivanje urina sve vreme. Retki su dokazi o kristaluriji in vivo, mada su kristali sulfonamida zapaženi u ohlađenom urinu pacijenata na terapiji. Rizik može da bude povećan kod pacijenata sa malnutricijom.

Savetuje se redovna kontrola krvne slike kod dugotrajne primene leka Bactrim ili kod pacijenata sa deficijencijom folata ili kod starijih, pošto postoji mogućnost asimptomatskih promena hematoloških parametara zbog nedostatka dostupnog folata. Može se razmotriti suplementacija folnom kiselinom tokom terapije, ali ovome treba pristupiti sa posebnim oprezom zbog moguće interferencije sa antimikrobnim dejstvom leka 

Kod pacijenata sa deficijencijom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), postoji mogućnost nastanka hemolize.

Bactrim treba oprezno davati pacijentima sa ozbiljnom atopijom ili bronhijalnom astmom.

Ovaj lek ne bi trebalo koristiti u terapiji streptokoknog faringitisa izazvanog beta-hemolitičnim streptokokom grupe A, jer je za ovu vrstu infekcije orofarinksa efikasniji penicilin.

Primećeno je da trimetoprim negativno utiče na metabolizam fenilalanina. Ovo nema značaj za pacijente sa fenilketonurijom koji se pridržavaju odgovarajuće dijete.

Treba izbegavati primenu leka Bactrim kod pacijenata kod kojih postoji ili se sumnja na povećan rizik od porfirije. I trimetoprim i sulfonamidi (iako ne specifično sulfametoksazol) su bili povezivani sa kliničkom egzacerbacijom porfirije.

Pažljivo praćenje koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu se nalaže kod pacijenata sa rizikom od hiperkalemije i hiponatremije.

Bactrim je povezivan sa metaboličkom acidozom onda kada su drugi mogući uzroci isključeni. Pažljivo praćenje se uvek savetuje kada se sumnja na metaboličku acidozu.

Bactrim ne bi trebalo davati pacijentma sa teškim hematološkim poremećajima  izuzev ako to nije pod posebnim nadzorom. Bactrim je davan pacijentima koji su primali citotoksične lekove, sa malim dodatnim dejstvom ili bez njega na koštanu srž ili perifernu krv.

Bactrim treba koristiti samo gde je, prema proceni lekara, korist od terapije veća u odnosu na moguće rizike; treba razmotriti primenu jednog efikasnog antibakterijskog leka.

Interakcije sa laboratorijskim testovima: trimetoprim može da utiče na vrednosti kreatinina u plazmi/serumu, kada se koristi reakcija sa alkalnim pikratom. Ovo može da rezultira povećanim vrednostima serum/plazma kreatinina oko 10%. Klirens kreatinina je smanjen: bubrežna tubularna sekrecija kreatinina je smanjena od 23 do 9%, dok glomerularna filtracija ostaje nepromenjena. Zidovudin: u nekim situacijama, istovremeno primenjen zidovudin može da poveća rizik od hematoloških neželjenih dejstava TMP-SMZ. Ako je neophodna istovremena primena sa zidovudinom, potrebno je razmotriti praćenje hematoloških parametara. Ciklosporin: primećeno je reverzibilno pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata koji su bili na terapiji ciklosporinom i TMP-SMZ nakon transplantacije bubrega. Rifampicin: istovremena primena rifampicina i TMP-SMZ rezultuje smanjenjem poluvremena eliminacije u plazmi za trimetoprim i to nakon perioda od jedne nedelje. Ne smatra se da je ovo od kliničkog značaja.

Kada se trimetoprim istovremeno primenjuje sa lekovima koji formiraju katjone kod fizioloških vrednosti pH i takođe se delimično izlučuju aktivnom renalnom sekrecijom (npr. prokainamid, amantadin), postoji mogućnost kompetitivne inhibicije ovog procesa što može da vodi ka povećanju koncentracije u plazmi jednog ili oba leka.

Diuretici (tiazidi): kod starijih pacijenata koji istovremeno dobijaju diuretike, uglavnom tiazidne, postoji povećan rizik od nastanka trombocitopenije sa ili bez purpure.Pirimetamin: povremeni izveštaji ukazuju na to da pacijenti koji primaju pirimetamin u dozama većim od 25 mg nedeljno mogu da razviju megaloblastnu anemiju ako istovremeno dobijaju TMP-SMZ.

Varfarin: pokazano je da TMP-SMZ povećava antikoagulantno dejstvo varfarina putem stereoselektivne inhibicije njegovog metabolizma. Sulfametoksazol može da izmesti varfarin sa plazma-albumin protein- vezujućeg mesta, in vitro. Stoga se savetuje pažljivo kontrolisanje antikoagulantne terapije u toku terapije TMP-SMZ kombinacijom.

Fenitoin: TMP-SMZ produžava poluvreme eliminacije fenitoina te bi njihova istovremena primena mogla da rezultuje povećanom dejstvu fenitoina. Savetuje se pažljivo praćenje stanja pacijenta i koncentracije fenitoina u serumu. Digoksin: pokazano je da istovremena primena trimetoprima i digoksina dovodi do povećanja koncentracije digoksina u plazmi kod nekih starijih pacijenata. Metotreksat: TMP-SMZ može da poveća koncentraciju slobodnog metotreksata u plazmi. Ukoliko se terapija TMP-SMZ smatra odgovarajućom kod pacijenata koji dobijaju i neki drugi antifolatni lek kao što je metotreksat, potrebno je razmotriti suplementaciju folatima 

Trimetoprim interferira sa testom za određivanje metotreksata u serumu, i to kada se koristi dihidrofolat reduktaza iz Lactobacillus casei. Ne dolazi do interferencije ukoliko se metotreksat određuje radioimunoesejom.

Lamivudin: primena TMP-SMZ, 160 mg/800 mg, zbog komponente trimetoprima dovodi do povećanja lamivudima za 40%. Lamivudin nema dejstvo na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola.

Interakcija sa hipoglikemijskim lekovima iz grupe derivata sulfoniluree nije uobičajena, ali postoje podaci o potenciranju njegovog dejstva.

Hiperkalemija: oprez je potreban kod svih pacijenata koji uzimaju i druge lekove koji dovode do hiperkalemije. Repaglinid: trimetoprim može da poveća koncentraciju repaglinida i tako dovede do hipoglikemije.

Folna kiselina: pokazano je da suplementacija folnom kiselinom interferira sa antimikrobnim dejstvom TMP-SMZ. Ovo je zapaženo kod profilakse i terapije Pneumocystis jirovecii pneumonije.

Kontraceptivi: zabeleženi su slučajevi neuspešne primene oralnih kontraceptiva kada su se uzimali istovremeno sa antibioticima. Mehanizam ovog dejstva nije utvrđen. Žene koje su na terapiji antibioticima treba da uz oralne kontraceptive dodatno koriste metode mehaničke zaštite od neželjene trudnoće ili da izaberu neki drugi način zaštite.

Trudnoća

Trimetoprim i sulfametoksazol prolaze kroz placentu i njihova bezbedna primena kod trudnica nije ustanovljena. Case-control studije su pokazale moguću vezu između izloženosti antagonistima folata i fetalnih malformacija.

Trimetoprim je antagonist folata i u studijama na životinjama je pokazano da obe aktivne supstance dovode do abnormalnosti ploda 

Bactrim ne treba koristiti u trudnoći, pogotovo ne u prvom trimestru, osim ukoliko je zaista neophodno. Ukoliko se koristi, onda je potrebno razmotriti suplementaciju folnom kiselinom.

Postoji kompeticija između sulfametoksazola i bilirubina za vezivanje za plazma albumin. Pošto značajne koncentracije leka koji uzima majka perzistiraju nekoliko dana u novorođenčetu, postoji rizik od neonatalne hiperbilirubinemije, sa udruženim teorijskim rizikom od nastanka kernikterusa, kada buduća majka uzima lek Bactrim neposredno pre porođaja. Teorijski rizik je naročito značajan kod novorođenčadi kod kojih postoji povećan rizik od hiperbilirubinemije, kao što su oni koji su prevremeno rođeni i oni koji imaju deficit glukozo 6 fosfat dehidrogenaze.

Dojenje

Obe komponente leka Bactrim, i TMP i SMZ, se izlučuju u majčino mleko. Stoga bi primenu ovog leka trebalo izbeći u kasnoj trudnoći i u periodu dojenja kada majka ili odojče imaju povećan rizik od razvoja hiperbilirubinemije. Dodatno, primenu leka Bactrim treba izbegavati kod beba mlađih od 8 nedelja zbog predispozicije ka hiperbilirubinemiji.

Ne postoje studije u kojima je ispitivan uticaj leka Bactrim na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Štetan uticaj na ove aktivnosti se ne može predvideti na osnovu farmakoloških svojstava leka. Ipak treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih događaja koji se vezuju za uzimanje leka Bactrim, kada se razmatra sposobnost pacijenta da rukuje mašinama.

Preporuke za standardno doziranje kod akutnih infekcija

Odrasli i deca preko 12 godina:

Ova doza približno odgovara 6 mg trimetoprima i 30 mg sulfametoksazola po kg telesne mase u toku 24 sata.

Terapiju treba nastaviti još dva dana nakon nestanka simptoma bolesti; kod većine pacijenata terapija treba da traje najmanje 5 dana. Ako ne dolazi do kliničkog poboljšanja ni nakon 7 dana od početka terapije, potrebno je iznova razmotriti terapiju.

Kao alternativa standardnom doziranju, pokazano je da je kratkotrajni tretman od 1 do 3 dana efekasan kod akutnih nekomplikovanih infekcija donjeg urinarnog trakta.

Stariji pacijenti Videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka . Ukoliko nije posebno navedeno, preporučuje se standardno doziranje.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre: Nisu dostupni podaci koji su u vezi sa doziranjem kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Posebne preporuke vezane za doziranje (Standardno doziranje se primenjuje ako nije drugačije naznačeno.) Kada je doziranje izraženo kao doziranje tableta, to se odnosi na tablete za odrasle, odnosno 400 mg sulfametoksazola i 80 mg trimetoprima. Ako se koristi drugačija formulacija leka, potrebno je prilagoditi dozu na odgovarajući način.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Odrasli i deca preko 12 godina (nema dostupnih informacija za pedijatrijske pacijente mlađe od 12 godina):

Preporučuje se određivanje koncentracije sulfametoksazola u plazmi u intervalima 2-3 dana i to u uzorcima koji su dobijeni 12 sati nakon primene leka. Ako je koncentracija ukupnog sulfametoksazola veća od 150 mikrograma /mL, onda terapiju treba prekinuti sve dok se vrednosti ne spuste ispod 120 mikrograma /mL.

Pneumocystis jirovecii pneumonitis: Terapija: Preporučuje se veća doza, 100 mg sulfametoksazola i 20 mg trimetoprima po kg telesne mase po danu, u dve ili više podeljenih doza, u toku dve nedelje. Cilj je da se postigne maksimalna koncentracija trimetoprima u serumu ili plazmi, koja je veća ili jednaka 5 mikrograma /mL (ustanovljena kod pacijenata koji dobijaju jednosatnu infuziju intravenski primenjenog leka                Prevencija

Odrasli (>18 godina): Sledeći dozni režim može da se primenjuje:

160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola dnevno, 7 dana u nedelji.

160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola, tri puta nedeljno, svaki drugi dan.

320 mg trimetoprima/1600 mg sulfametoksazola dnevno, u dve podeljene doze, tri puta nedeljno, svaki drugi dan.

Pedijatrijska populacija (>12 do <18 godina): Sledeći dozni režim može da se primenjuje dok traje period rizika (Videti: Preporuke za standardno doziranje kod akutnih infekcija):

• Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), sedam dana u nedelji.
• Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), tri puta nedeljno, svaki drugi dan.
• Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), tri puta nedeljno, danima za redom.
• 4 tablete jednom dnevno, tri puta nedeljno, danima za redom.

Dnevna doza data u danu terapije se procenjuje kao 150 mg trimetoprima/m2/dan i 750 mg sulfametoksazola/m2/dan. Ukupna dnevna doza ne sme da premaši vrednosti od 320 mg trimetoprima i 1600 mg sulfametoksazola.

Nokardioza:

Ne postoji konsenzus o najpogodnijem doziranju. Koristi se doza za odrasle od 6 do 8 tableta dnevno u periodu do 3 meseca.

Toksoplazmoza:

Ne postoji konsenzus o najpogodnijem doziranju u terapiji ili prevenciji ovog oboljenja. Odluku o tome treba doneti na osnovu kliničkog iskustva. Kada je profilaksa u pitanju, mogu biti odgovarajuće doze koje se preporučuju za prevenciju Pneumocystis jirovecii pneumonitisa.

Način primene:

Lek se uzima oralno.

Može biti bolje da se lek uzima sa nešto hrane ili vode da bi se minimizirale moguće gastrointestinalne smetnje.

Simptomi

Verovatni znaci/simptomi predoziranja su mučnina, povraćanje, vrtoglavica i konfuzija. Kod akutnog predoziranja trimetoprimom prijavljena je depresija koštane srži.

Terapija

Ako nema povraćanja, poželjno je indukovati ga. Od koristi može da bude gastrična lavaža iako je gastrointestinalna resorpcija veoma brza i gotova nakon približno dva sata. Ovo možda nije slučaj kod velikih predoziranja. Primena tečnosti se preporučuje u zavisnosti od stanja bubrežne funkcije ako je produkcija urina mala.

I trimetoprim i aktivni sulfametoksazol su umereno dijalizabilni hemodijalizom. Peritonealna dijaliza nije delotvorna.

Kategorije učestalosti dole navedenih neželjenih dejstava su procenjene. Za većinu događaja, odgovarajući podaci za procenu incidence nisu bili dostupni. Dodatno, incidenca neželjenih događaja može da varira u zavisnosti od indikacije.

Za određivanje učestalosti veoma čestih do retkih neželjenih reakcija korišćeni su podaci dobijeni u velikim publikovanim kliničkim studijama. Veoma retke nuspojave su prvenstveno određene na osnovu postmarketinških podataka te stoga više odgovaraju učestalosti prijavljivanja nego stvarnoj učestalosti.

Učestalost neželjenih dejstava je navedena prema sledećoj konvenciji o učestalosti::

Veoma često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno ≥1/1000 do < 1/100; retko ≥ 1/10000 do < 1/1000 i veoma retko < 1/10000.

Infekcije i infestacije Često: kandidijaza

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma retko: leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitoza, megaloblastna anemija, aplastična anemija, hemolitička anemija, methemoglobinemija, eozinofilija, purpura, hemoliza kod nekih osetljivih pacijenata sa deficitom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze.

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko: serumska bolest, anafilaktička reakcija, alergijski miokarditis, angioedem, pireksija, Henoch- Schoenlein-ova purpura, nodozni periarteritis, sistemski lupus eritematozus.

Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma često: Hiperkalemija

Veoma retko: Hipoglikemija, hiponatremija, smanjenje apetita, metabolička acidoza, bubrežna tubularna acidoza.

Psihijatrijski poremećaji

Veoma retko: Depresija, halucinacije.

Poremećaji nervnog sistema Često: Glavobolja

Veoma retko: aseptični meningitis*, konvulzije, periferni neuritis, ataksija, vertigo, tinitus, vrtoglavica.

Poremećaji oka

Veoma retko: Uveitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma retko: Kašalj, dispneja, infiltracija pluća*

Gastriointestinalni poremećaji Često: Mučnina, dijareja.

Manje često: Povraćanje

Veoma retko: Glositis, stomatitis, pseudomembranozni kolitis, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko: Povećane vrednosti transaminaza, povećana koncentracija bilirubina u krvi, holestatska žutica, hepatična nekroza1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva* Često: Osip.

Veoma retko: Fotosenzitivnost, eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza*

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Veoma retko: Artralgija, mijalgija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko: Oštećenje funkcije bubrega (ponekad prijavljeno kao bubrežna insuficijencija), tubulointersticijalni nefritis.

*videti opis odabranih neželjenih reakcija

1holestatska žutica i nekroza jetre mogu biti fatalni.

Opis odabranih neželjenih reakcija Aseptični meningitis

Aseptični meningitis je reverzibilan i brzo prestaje po prekidu uzimanja leka, ali se u brojnim slučajevima ponovo javlja ukoliko se ponovi davanje bilo kombinacije trimetoprim i sulfametoksazol ili samo trimetoprima.

Hipersenzitivna plućna reakcija

Kašalj, dispneja i infiltracija pluća mogu da budu rani pokazatelji respiratorne preosetljivosti koja, veoma retko, može biti fatalna.

Teške neželjene reakcije kože

Prijavljeni su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza 

Reakcije u vezi terapije Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumonije (PJP)

Veoma retko: teške reakcije preosetljivosti, osip, pireksija, neutropenija, trombocitopenija, povećane vrednosti enzima jetre, hiperkalemija, hiponatremija, rabdomioliza.

Pri velikim dozama koje se koriste u terapiji PJP javljaju se i prijavljuju teške reakcije preosetljivosti što zahteva prekid terapije. Ove reakcije se prijavljuju kod PJP pacijenata koji su ponovo izloženi TMP-SMZ, ponekad posle doznog intervala od par dana.

Rabdomioliza je uočena kod HIV pozitivnih pacijenata koji dobijaju TMP-SMZ u profilaksi PJP.