Tamoxifen Sandoz

Tamoksifen se ne sme davati u trudnoći. Kod žena u reproduktivnom periodu, pre ordiniranja tamoksifena zbog karcinoma dojke, mora se isključiti trudnoća  Tamoksifen se ne sme primenjivati kod pacijentkinja koje su imale alergijske reakcije na tamoksifen ili na bilo koju od pomoćnih materija u tabletama. Istovremena primena sa anastrozolom

Kod jednog broja žena u premenopauzi, koje zbog karcinoma dojke dobijaju lek Tamoxifen Sandoz, može doći do prestanka menstruacije.
Tokom primene leka Tamoxifen Sandoz zapažena je povećana incidenca promena u endometrijumu, uključujući hiperplaziju, polipe, karcinom i sarkom uterusa (uglavnom maligni kombinovani Mullerian tumori). Nije poznat mehanizam koji dovodi do ovih maligniteta, ali može biti povezan sa estrogen-sličnim dejstvima leka Tamoxifen Sandoz. Stoga, svaku pacijentkinju koja prima, ili je prethodno dobijala lek Tamoxifen Sandoz, kod koje se jave abnormalni ginekološki simptomi, posebno vaginalno krvarenje, kao i neregularni ciklusi, vaginalni sekret, bol
ili pritisak u maloj karlici, treba bez odlaganja podvrgnuti detaljnom ispitivanju. Tokom kliničkih ispitivanja primene tamoksifena u terapiji karcinoma dojke uočena je pojava drugih primarnih tumora, van endometrijuma ili druge dojke. Nejasno je da li ove pojave imaju klinički
značaj, a uzročna veza sa primenjenim lekom nije ustanovljena.
Venski tromboembolizam
• Kod zdravih žena koje su dobijale tamoksifen ustanovljen je 2-3 puta veći rizik za pojavu venskih tromboza 
• Kod pacijentkinja sa karcinomom dojke neophodno je anamnestički ustanoviti postojanje ličnog i porodičnog opterećenja za pojavu venskih tromboza. U slučaju pozitivne lične ili porodične anamneze neophodno je sprovesti medicinske testove u cilju utvrđivanja trombofilnih faktora.
Pacijente sa pozitivnim rezultatima testova treba savetovati u vezi rizika za pojavu venskih tromboza. Tek posle pažljive procene potencijalnog rizika može se doneti odluka o početku  lečenja tamoksifenom. Kod pacijentkinja sa većim rizikom mora se razmišljati o profilaktičkoj primeni antikoagulantne terapije 
• Rizik za pojavu tromboembolijskih komplikacija je dodatno povećan pri ekstremnoj debljini, u starijem životnom dobu i kod postojanja drugih predisponirajućih faktora za tromboze. Odluka o davanju tamoksifena može se doneti samo posle brižljive analize svih faktora. Kod žena sa
karcinomom dojke, rizik se uvećava tokom istovremenog ordiniranja hemoterapije Kod pacijentkinja kod kojih postoji veći broj predisponirajućih faktora treba razmišljati o dugotrajnijoj antikoagulantnoj profilaksi.
• Operacije i nepokretnost: O prekidu lečenja tamoksifenom kod žena koje imaju karcinom dojke treba razmišljati samo ako rizik tromboembolijskih komplikacija prevazilazi rizik zbog obustave terapije.Pacijentkinjama treba obezbediti adekvatnu profilaksu tromboza, npr. nošenjem elastičnih
kompresionih čarapa tokom hospitalizacije, što ranijim podizanjem iz postelje i davanjem antikoagulantnih lekova.
• Ako nastane venska tromboza, primenu tamoksifena treba odmah prekinuti i otpočeti adekvatne antitrombotične mere. Kod pacijentkinja koje se leče zbog karcinoma dojke, odluka o nastavku terapije tamoksifenom donosi se u sklopu procene svih rizika. Kod jednog broja pacijentkinja, terapija tamoksifenom se može nastaviti uz istovremenu profilaktičku antikoagulantnu terapiju.
• Pacijentkinje treba upozoriti da se odmah obrate lekaru ako zapaze bilo kakve znake tromboembolijskih komplikacija.
U jednoj nekontrolisanoj studiji kod 28 devojčica starosti od 2 do 10 godina sa McCune Albright sindromom (MAS), koje su primale 20 mg tamoksifena jednom dnevno u trajanju do 12 meseci, srednji volumen uterusa se povećao nakon 6 meseci primene, a bio je dvostruko uvećan nakon 12
meseci. Iako ovakav rezultat jeste u skladu sa farmakodinamskim svojstvima tamoksifena, uzročna veza nije utvrđena 
U literaturi je pokazano da CYP2D6 loši metabolizeri imaju snižen nivo u plazmi endoksifena, jednog od najvažnijih aktivnih metabolita tamoksifena .
Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP 2D6 može dovesti do smanjenih koncentracija aktivnog metabolita endoksifena. Zato, potentne inhibitore izoenzima CYP 2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, hinidin, cinakalcet ili bupropion) treba izbegavati kad god je to moguće za vreme terapije tamoksifenom

Kada se tamoksifen primenjuje u kombinaciji sa kumarinskim antikoagulansima može se javiti značajno povećanje antikoagulantnog efekta. Takve pacijentkinje se moraju brižljivo kontrolisati i
klinički pratiti. Tokom primene kombinacije tamoksifena i citotoksičnih lekova za lečenje karcinoma dojke,
povećan je rizik za nastanak tromboembolijskih komplikacija Zbog
povećanja rizika od venskih tromboembolija, kod ovih pacijentkinja je u periodu istovremene  hemoterapije potrebno razmotriti profilaksu tromboze.
Istovremena primena tamoksifena i anastrozola kao adjuvantne terapije nije pokazala poboljšanu efikasnost u odnosu na primenu samog tamoksifena.
Glavni, poznati metabolički put tamoksifena kod ljudi je demetilacija, koju katalizuje izoenzim CYP3A4.Farmakokinetske interakcije nastaju kada se istovremeno primenjuju lekovi kakav je rifampicin, koji indukuje ovaj izoenzim i može smanjiti koncentracije tamoksifena u krvi. Klinički
značaj ovakve interakcije nije za sada poznat. U literaturi je zabeležena farmakokinetička interakcija sa inhibitorima CYP2D6 izoenzima, koja
smanjuje nivo aktivnog metabolita tamoksifena, 4-hidroksi-N-desmetiltamoksifena (endoksifena), u plazmi. Klinički značaj ovakve interakcije nije za sada poznat. Farmakokinetička interakcija sa inhibitorima izoenzima CYP 2D6, koja dovodi do smanjenja nivoa u plazmi jednog od aktivnijih oblika leka, tj. endoksifena za 65 – 75 %, zabeležena je u
literaturi. Smanjena efikasnost tamoksifena je zabeležena prilikom konkomitantne primene sa nekim SSRI antidepresivima (npr. paroksetin) u nekim studijama. Pošto se mogućnost za smanjenu efikasnost tamoksifena ne može isključiti, njegovu istovremenu primenu sa potentnim
inhibitorima izoenzima CYP 2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, hinidin, cinakalcet ili bupropion) treba izbegavati, kad god je to moguće 

Trudnoća
Lek Tamoxifen Sandoz se ne sme davati u trudnoći. Postoji mali broj izveštaja o spontanim pobačajima, malformacijama ploda i smrti fetusa kod žena koje su dobijale tamoksifen. Uzročnoposledična veza, međutim, nije ustanovljena. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u pacova, zečeva i majmuna nisu pokazala teratogeni potencijal. Ispitivanjem efekata tamoksifena na razvoj reproduktivnog sistema glodara pokazano je da su
promene slične onima koje izazivaju estradiol, etinilestradiol, klomifen i dietilstilbestrol. Mada značaj ustanovljenih poremećaja nije poznat, neki od njih, posebno vaginalna adenoza, slični su onima nađenim kod mladih žena koje su intrauterino bile izložene dietilstilbestrolu i kod kojih postoji rizik od 1: 1000 za pojavu karcinoma vagine ili cerviksa uterusa. Samo je mali broj trudnih žena bio izložen tamoksifenu. U tim slučajevima nije zapažena vaginalna adenoza ili karcinom cerviksa/vagine, kao što je to bilo kod onih mladih žena koje su tamoksifenu bile izložene intrauterino.
Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da ne zatrudne tokom uzimanja tamoksifena i da koriste mehaničke metode zaštite (dijafragma) ili druge nehormonske kontraceptivne metode. Kod pacijentkinja u premenopauzi, pre terapije tamoksifenom mora se pažljivo isključiti trudnoća.Žene moraju biti upoznate sa rizicima za fetus ako tokom terapije, ili 2 meseca posle njenog prekida, ostanu u drugom stanju.
Dojenje
Nije poznato da li se tamoksifen izlučuje humanim mlekom i zato se njegova upotreba ne preporučuje u periodu dojenja. Odluka o tome da li će žena prestati sa dojenjem ili će prekinuti terapiju lekom Tamoxifen Sandoz, mora se doneti na osnovu procene od kolike je važnosti da pacijentkinja uzima lek.

Nema podataka da lek Tamoxifen Sandoz utiče na psihofizičke sposobnosti

Odrasli
Preporučena dnevna doza tamoksifena je 20 mg. Nema dodatne koristi, u smislu odlaganja relapsa Broj rešenja: 515-01-7290-11-001 od 16.10.2013. za lek Tamoxifen Sandoz® film tableta, 30 x (10mg) ili produžavanja preživljavanja, sa većim dozama. Nema dokaza koji podržavaju primenu doza od 30 – 40 mg dnevno, iako se ove doze koriste kod nekih pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću.
Starije osobe
Slični dozni režimi se koriste kod starijih pacijentkinja sa karcinomom dojke, a kod nekih od ovih pacijentkinja se lek koristi i kao jedina terapija.
Deca: Lek Tamoxifen Sandoz se ne koristi kod dece, pošto njegova efikasnost i bezbednost u ovoj populaciji nisu ispitivane (videti odeljke 5.1 i 5.2). 

Ukoliko nije specificirano, sledeće kategorije učestalosti su računate prema neželjenim reakcijama prijavljenim u velikoj studiji faze III, u kojoj je učestvovalo 9366 postmenopauzalnih žena sa operabilnim karcinomom dojke lečenim 5 godina i ukoliko nije specificirano, nije uzeta u obzir učestalost u komparativnoj grupi ili kada je ispitivač zaključio da je neželjena reakcija povezana sa studijskim lekom. Tabela 1 Neželjene reakcije na lek primećene sa lekom Tamoxifen Sandoz Učestalost Sistem organa Neželjena reakcija
Veoma česte (≥10%)
Gastrointestinalni poremećaji
Poremećaji metabolizma i ishrane
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Poremečaji kože i potkožnog tkiva
Vaskularni poremećaji

Mučnina
Retencija tečnosti
Vaginalno krvarenje, vaginalna sekrecija
Osip
Navale vrućine
Česte (≥1% i <10%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Poremećaji vida
Poremećaji imunog sistema
Ispitivanja
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Benigne, maligne i nedefinisane neoplazme
Poremećaji nervnog sistema
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Anemija Katarakta, retinopatija
Reakcije preosetljivosti Povišeni trigliceridi
Grčevi u nogama, mijalgija
Fibromi uterusa Ishemijski cerebrovaskularni
događaji, glavobolja, omaglica Pruritus vulve, promene na
Endometrijumu 
Poremečaji kože i potkožnog tkiva
Gastrointestinalni poremećaji
Hepatobilijarni poremećaji
Poremećaji više sistema organa hiperplaziju i polipe)
Alopecija
Povraćanje, dijareja, konstipacija
Promene u enzimima jetre, masna degeneracija jetre
Tromboembolički događaji (uključujući i duboku vensku trombozu i plućnu emboliju)
Povremene
(≥0.1% i <1%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Poremećaji vida
Gastrointestinalni poremećaji
Poremećaji metabolizma i ishrane
Benigne, maligne i nedefinisane neoplazme
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Hepatobilijarni poremećaji
Trombocitopenija, leukopenija
Poremećaji vida
Pankreatitis
Hiperkalcemija (kod pacijenata sa koštanim metastazama)
Karcinom endometrijuma
Intersticijalni pneumonitis
Ciroza jetre
Retke(≥0.01 % i <0.1%)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Poremećaji vida Benigne, maligne i nedefinisane neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Poremećaji nervnog sistema
Hepatobilijarni poremećaji
Poremečaji kože i potkožnog tkiva
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Neutropenija a , agranulocitoza a
Promene na rožnjači, optička neuropatija a
Sarkomi uterusa (uglavnom maligni mešoviti Mullerian tumori) a , privremeno pogoršanje
simptoma karcinoma (“tumour flare”) a
Optički neuritis Hepatitis, holestaza a
, hepatična insuficijencija a , hepatocelularne povrede a , nekroza jetre a
Angioedem, Steven-Johnson-ov Sindroma, kutani vaskulitis a
,
bulozni pemfigusa
a
, multiformni
eritema
a
Endometrioza a
, cistične promene
ovarijuma a
, vaginalni polipi
Vrlo retke Poremćaji kože i potkožnog tkiva Kutani eritematozni lupus b
(<0.01%) Kongenitalni, porodični i genetski poremećaji
Kasna kožna porfirija b a Ova neželjena reakcija nije prijavljena u grupi koja je dobijala tamoksifen (3094 pacijenata), ali
je bila prijavljena u drugim studijama ili iz drugih izvora. Učestalost je računata korišćenjem gornje granice intervala pouzdanosti, 95%, kao tačke procene (bazirano na 3/X, gde X predstavlja veličinu uzorka, npr.3094). Ovo se računa kao 3/3094, čime spada u kategoriju učestalosti „retko“.
b Ovaj događaj nije zabeležen u drugim velikim kliničkim studijama. Učestalost je računata korišćenjem gornje granice intervala pouzdanosti, 95%, kao tačke procene (bazirano na 3/X, gde X predstavlja veličinu uzorka od 13357 pacijenata u velikim kliničkim studijama). Ovo se računa
kao 3/13357, čime spada u kategoriju učestalosti „vrlo retko“.
Neželjena dejstva se mogu klasifikovati na ona koja su posledica farmakološkog dejstva leka (nagli osećaj vreline, vaginalno krvarenje, vaginalna sekrecija, pruritus vulve i “tumour flare”) ili ona koja su opšta (gastrointestinalna nepodnošljivost, glavobolja, omaglica, povremena retencija tečnosti i alopecija).
Kada su neželjena dejstva jakog intenziteta, moguće ih je kontrolisati smanjenjem doze (ne na dozu manju od 20 mg dnevno), bez gubitka kontrole bolesti. U slučaju da se ovakav pristup pokaže neefikasnim, terapija lekom lekom Tamoxifen Sandoz se mora obustaviti. Zabeleženi su osip na koži (uključujući retke slučajeve multiformnog eritema, Stevens-Johnsonovog sindroma, kutanog vaskulitisa i buloznog pemfigusa) i česte reakcije preosetljivosti, uključujući angioedem.
Povremeno, kod pacijenata sa metastazama nastaje hiperkalcemija kod započinjanja terapije. Zabeleženo je smanjenje broja trombocita (obično do 80.000-90.000/mm3 , ređe niže), zatim leukopenija, ponekad sa anemijom i/ili trombocitopenijom. Neutropenija retko nastaje, ponekad
može biti teška, a vrlo retko su zabeleženi slučajevi agranulocitoze.
Tokom terapije tamoksifenom može doći do ishemičnih cerebrovaskularnih događaja i tromboembolijskih događaja, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju. Rizik za pojavu tromboembolijskih komplikacija je veći kada se tamoksifen kombinuje sa citotoksičnim lekovima za lečenje karcinoma dojke. Kod pacijentkinja na terapiji lekom Tamoxifen Sandoz često su zabeleženi grčevi u nogama i mijalgija.
Zabeleženi su poremećaji vida, uključujući retke promene na rožnjači i često zabeleženu retinopatiju.Opisana je često i katarakta tokom terapije lekom Tamoxifen Sandoz. Kod pacijentkinja na terapiji tamoksifenom su zabeleženi slučajevi optičke neuropatije i optičkog neuritisa, a u malom broju slučajeva je došlo i do slepila.
Zabeleženi su slučajevi fibroma materice, endometrioze i druge promene na endometrijumu, uključujući hiperplaziju ili polipe.
Kod primene leka Tamoxifen Sandoz zabeležen je povremeno endometrijalni karcinom i retko sarkom uterusa (u većini slučajeva maligni, mešoviti Mullerian-ov tumor). Kod žena su zabeležene retke cistične promene ovarijuma. Vaginalni polipi su retko zabeleženi kod žena na terapiji lekom Tamoxifen Sandoz.
Kutani eritematozni lupus je zabeležen vrlo retko kod pacijentkinja na terapiji lekom Tamoxifen
Sandoz. Kasna kožna porfirija bila je zabeležena vrlo retko kod pacijentkinja na terapiji lekom Tamoxifen Sandoz. Povremeno se opisuje intersticijalni pneumonitis. Primena tamoksifena može se dovesti u vezu sa povećanjem koncentracije hepatičkih enzima u krvi, a u retkim slučajevima i sa težim oštećenjima jetre koja su u nekim slučajevima bila fatalna,
uključujući masnu degeneraciju jetre, holestazu i hepatitis, hepatičnu insuficijenciju, cirozu jetre i hepatocelularne povrede (uključujući hepatičnu nekrozu). Često se može javiti povećanje koncentracija triglicerida u serumu, u nekim slučajevima sa pankreatitisom.