Darunavir Krka

Aktivna supstanca: Darunavir

Ovaj lek je na tržištu dostupan u jačinama od: 400, 600 i 800mg

Lek Darunavir Krka, primenjen zajedno sa malom dozom ritonavira indikovan je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim proizvodima za lečenje pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Darunavir Krka 600 mg tablete se koriste za postizanje odgovarajućih režima doziranja (videti deo posvećen doziranju kod odraslih):

Terapija pacijenta inficiranih virusom HIV-1 u antiretrovirusnoj terapiji pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti), uključujući i one koji su imali ekstenzivnu prethodnu terapiju.
Terapija pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 od uzrasta 3 godine i sa najmanje 15 kg telesne mase.

Prilikom odlučivanja o uvođenju terapije lekom Darunavir Krka primenjenim istovremeno sa malom dozom ritonavira, pažljivo se mora proučiti istorija lečenja svakog pacijenta pojedinačno i obrasci mutacije povezani sa različitim lekovima. Treba se rukovoditi testiranjima genotipa ili fenotipa (kada su dostupna) i istorijom lečenja prilikom određivanja načina primene leka Darunavir Krka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.

Pacijenti sa ozbiljno umanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

Kombinacija rifampicina sa darunavirom uz istovremenu malu dozu ritonavira (videti deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Istovremena primena sa kombinovanim lekom lopinavir/ritonavir (videti deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Istovremena primena sa biljnim preparatima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (videti deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa aktivnim supstancama čiji klirens veoma zavisi od sistema CYP3A i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi bile povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima. Ove aktivne supstance su, na primer:

alfuzosin (antagonist alfa 1 adrenergičkih receptora)
amjodaron, bepridil, dronedaron, hinidin, ranolazin, sistemski primenjen lidokain (antiaritmici/lekovi za anginu pektoris))
astemizol, terfenadin (antihistaminici)
kolhicin kada se primenjuje kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre (za lečenje gihta) (videti deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima)
ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
elbasvir/grazoprevir (direktno antivirusno delovanje na virus hepatitisa C)
cisaprid (lekovi za gastrointestinalnu pokretljivost)
lurasidon,
pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsihotici/neuroleptici) (videti deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima)
triazolam, midazolam za oralnu upotrebu (sedativi/hipnotici) (za mere opreza pri parenteralnoj upotrebi midazolama pogledajte deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima)
sildenafil kada se koristi za lečenje pulmonalne arterijske hipertenzije, avanafil (PDE-5 inhibitori)
simvastatin i lovastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (videti deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima) ticagrelor (antiagregacioni lekovi) (videti deo posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom u značajnoj meri smanjuje rizik od seksualnog prenošenja virusa, ipak se rezidualni rizik ne može isključiti. Zato treba preduzeti mere predostrožnosti za prevenciju prenošenja virusa HIV-a, u skladu sa nacionalnim preporukama.

Savetuje se redovna procena virusološkog odgovora na primenjenu terapiju. U slučaju nedostatka ili gubitka virusološkog odgovora, potrebno je sprovesti ispitivanje na rezistenciju.

Darunavir se mora koristiti samo u kombinaciji sa malom dozom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Povećanje doze ritonavira u odnosu na dozu preporučenu u odeljcima posvećenim doziranju kod odraslih i dece ne utiče značajnije na koncentraciju darunavira i ne savetuje se.

Darunavir se predominantno vezuje za α₁-kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za proteine plazme zavisi od koncentracije, što ukazuje na mogućnost zasićenja vezivanja. Zbog toga se i međusobno istiskivanje (kompeticija) lekova koji se visokim afinitetom vezuju za α₁-kiseli glikoprotein, ne može isključiti (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Pacijenti koji su prethodno bili na ART terapiji – doziranje jednom dnevno

Darunavir korišćen sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira jednom dnevno ne treba primenjivati kod pacijenata koji su prethodno primali ART terapiju, sa jednom ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) ili sa HIV-1 RNA ≥ 100000 kopija/mL ili brojem ćelija CD4+ < 100 ćelija x 10⁶/L (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i dece). Kombinacije sa optimizovanim osnovnim režimom (OOR) osim ≥ 2 NRTIs nisu proučavane u ovoj populaciji. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B.

Pedijatrijska populacija

Primena darunavira se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine i onih koji imaju manje od 15 kg telesne mase (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i dece).

Trudnoća

Darunavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Treba obratiti posebnu pažnju kod trudnica koje istovremeno dobijaju lekove koji mogu još više da smanje izloženost darunaviru (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Starije osobe

Budući da su podaci o primeni darunavira kod pacijenata starosti 65 godina i starijih ograničeni, neophodan je oprez pri upotrebi darunavira kod starijih pacijenata, uzimajući u obzir povećanu učestalost oslabljene funkcije jetre, pratećih oboljenja ili uzimanja druge terapije u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i dece).

Ozbiljne reakcije na koži

Tokom programa kliničkog razvoja (N=3063) kod 0,4% pacijenata prijavljene su ozbiljne reakcije na koži koje mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i/ili porastom vrednosti transaminaza. Sindrom DRESS (osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stivens-Džonsonov sindrom bili su retko zabeleženi (< 0,1%), a tokom postmarketinškog perioda zabeležena je toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani pustulozni egzantem. Primenu darunavira/ritonavira treba odmah prekinuti ukoliko se razviju znaci ili simptomi ozbiljnih kožnih reakcija. Oni mogu da uključe (ali nisu ograničeni samo na navedene znake i simptome) ozbiljan kožni osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opštom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima, plikovima na koži, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javljao znatno češće kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni režimom koji je uključivao kombinaciju darunavir + raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali darunavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira (videti odlak posvećen neželjenim dejsvima).

Darunavir sadrži sulfonamidsku grupu. Darunavir treba koristiti oprezno kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Prilikom primene darunavira zabeležen je hepatitis izazvan lekom (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis). Tokom programa kliničkog razvoja (N=3.063), hepatitis je bio prijavljen kod 0,5% pacijenata koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavir/ritonavir. Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući aktivni hronični hepatitis B ili C, postoji povećan rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške ili potencijalno fatalne hepatičke neželjene reakcije U slučaju istovremene primene antivirusnih lekova za hepatitis B ili C, pogledajte relevantne podatke o ovim lekovima.

Odgovarajuća laboratorijska ispitivanja treba sprovesti pre započinjanja terapije darunavir/ritonavir, a pacijente treba pratiti tokom lečenja. Učestalije praćenje AST/ALT treba uzeti u obzir, posebno tokom prvih nekoliko meseci primene darunavira/ritonavira, kod pacijenata sa već postojećim hroničnim hepatitisom, cirozom jetre, ili povišenim vrednostima transaminaza pre početka lečenja.

Ukoliko postoje dokazi o pojavi nove ili pogoršanju postojeće disfunkcije jetre (uključujući i klinički značajno povećanje nivoa enzima jetre i/ili pojavu simptoma kao što su umor, anoreksija, mučnina, simptoma žutice: žuta prebojenost kože i beonjača oka, taman urin, kao i osetljivost jetre i hepatomegalija) kod pacijenata koji dobijaju darunavir/ritonavir, treba odmah razmotriti prekid ili prestanak terapije.

Pacijenti sa pratećim oboljenjima

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost primene darunavira kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre nije

utvrđena i zato je primena darunavira kod ovih pacijenata kontraindikovana. Zbog povećanja koncentracije nevezanog darunavira u plazmi, darunavir treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem jetre (videti odeljeke posvećene posebnim merama opreza i kontraindikacijama).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze niti posebne mere opreza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega Budući da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezivanja za proteine plazme, mala je verovatnoća da će u značajnoj meri biti eliminisani hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Zbog toga nije potreban poseban oprez ni prilagođavanje doze kod ovih pacijenata (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i dece).

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući i spontane hematome kože i hemartrozu kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze (PI). Kod pojedinih pacijenata je bio primenjen dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, lečenje lekovima PI grupe je nastavljeno ili ponovo započeto, ako je prethodno bilo prekinuto. Dostupni podaci ukazuju na uzročno posledičnu vezu između primene inhibitora proteaze i pojave ovih neželjenih reakcija, iako njihov mehanizam dejstva još uvek nije razjašnjen. Zbog toga je potrebno upozoriti pacijente sa hemofilijom na mogućnost pojačanog krvarenja.

Telesna masa i metabolički parametri

Može se javiti povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi tokom antiretrovirusne terapije. Ove promene mogu delimično biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Kada su u pitanju lipidi, u nekim slučajevima postoje dokazi o dejstvu terapije, dok za povećanje telesne težine nema čvrstih dokaza koje ga povezuju sa bilo kojom specifičnom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi postoje reference koje su korišćene za smernice u terapiji HIV infekcije. Poremećaje lipida treba tretirati kako je klinički indikovano.

Osteonekroza

Mada se smatra da je više faktora odgovorno za nastanak ovog poremećaja (npr. upotreba kortikosteroida, upotreba alkohola, ozbiljna imunosupresija, visok indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze posebno su primećeni kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnim lečenjem kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (CART). Pacijentima treba savetovati da zatraže medicinsku pomoć u slučaju pojave nelagodnosti i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije Obično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije.

Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocystis carinii). Svi simptomi zapaljenja se moraju pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima kombinovane upotrebe darunavira sa malom dozom ritonavira, primećena je i reaktivacija infekcije izazvane virusima herpes simpleks i herpes zoster.

U sklopu sindroma imunološke reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimuni poremećaji (kao što je Graves- ova bolest). Međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Interakcije sa drugim lekovima

Izvršeno je nekoliko studija interakcije sa darunavirom u dozama manjim od preporučenih. Zbog toga je moguće da dejstva istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti. Detaljne informacije o interakcijama sa drugim lekovima nalaze u odeljku posvećenom interakcijama sa drugim lekovima.

Efavirenz u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom u dozi od 800/100 mg jednom dnevno, može dovesti do suboptimalne koncentracije (C_min) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Životno ugrožavajuće i fatalne interakcije lekova prijavljivane su kod pacijenata lečenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A enzima i P-glikoproteina (-P-gp) (videti odeljke posvećene interakcijama sa drugim lekovima i kontraindikacijama)

Studije interakcije su sprovedene samo na odraslim pacijentima.

Darunavir i ritonavir su inhibitori izoenzima CYP3A i CYP2D6 kao i P-glikoproteina. Istovremena upotreba darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A i/ili CYP2D6 sistema u jetri ili transportuju preko P-gp, može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi, što može dovesti do pojačanja ili do produženja njihovih terapijskih i neželjenih dejstava.

Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ne sme se primenjivati u kombinaciji sa lekovima čiji metabolizam i eliminacija veoma zavise od sistema CYP3A i čija je povećana sistemska izloženost (koncentracija u plazmi) povezana sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima, kao npr. lekovi koji imaju malu terapijsku širinu (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).

Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno. Zbog toga se darunavir mora koristiti samo u kombinaciji sa malom dozom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

U kliničkom ispitivanju u kome je korišćen koktel lekova koji se metabolišu preko sistema citohroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, pokazano je povećanje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibicija aktivnosti CYP2D6 u prisustvu lekova darunavir/ritonavir, koja se može pripisati prisustvu niske doze ritonavira. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu preko citohroma CYP2D6 (kao što su flekainid, propafenon, metoprolol) može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti njihova terapijska efikasnost, kao i nastanak neželjenih dejstava. Istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovu terapijsku efikasnost.

Mada je uticaj na CYP2C8 ispitivan samo in vitro, istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (kao što je paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo.

Ritonavir inhibira transportere P-glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3, pa istovremena upotreba sa supstratima ovih transportera može rezultovati povećanjem koncentracije ovih jedinjenja u plazmi (npr.dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan; videti tabelu interakcija ispod).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru/ritonaviru

Darunavir i ritonavir se metabolišu pomoću enzima CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A povećaju klirens darunavira i ritonavira, što dovodi do snižavanja koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. rifampicin, kantarion, lopinavir). Istovremena primena darunavira i ritonavira sa drugim lekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti eliminaciju darunavira i ritonavira, što može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi (npr. indinavir, azoli za sistemsku primenu poput ketokonazola i klotrimazola). Ove interakcije su opisane u tabeli interakcija ispod.

Tabela interakcija

Interakcije između darunavira/ritonavira i lekova iz grupe antiretrovirusnih i onih koji nisu antiretrovirusni lekovi navedene su u sledećoj tabeli (kada interakcija nije utvrđena stoji oznaka „NU“). Smer strelice za farmakokinetički parametar zasnovan je na intervalu pouzdanosti od 90% za odnos geometrijske sredine koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) opsega 80-125%.
Nekoliko ispitivanja interakcija (obeležene oznakom # u tabeli ispod) sprovedene su sa dozama darunavira koje su manje od preporučenih ili sa različitim režimom doziranja (videti odeljke posvećene Doziranju kod dece i odraslih). Zbog toga je moguće da dejstva istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti.

INTERAKCIJE I PREPORUKE DOZIRANJA PRI ISTOVREMENOJ PRIMENI SA DRUGIM LEKOVIMA

Lekovi prema terapijskoj grupi	Interakcija Promene geometrijske srednje vrednosti (%)	Preporuke vezane za istovremenu primenu
*Inhibitori* „*strand transfer“ integraze*
Dolutegravir	dolutegravir PIK ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Primenom poređenja unakrsnih studija sa ranijim farmakokinetičkim podacima	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i dolutegravirom može da se koristi bez prilagođavanja doze.
Elvitegravir	elvitegravir PIK ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir PIK ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔	Kada se darunavir sa niskom dozom ritonavira (600/100 mg dva puta dnevno) primenjuje u kombinaciji sa elvitegravirom, doza elvitegravira treba da bude 150 mg jednom dnevno. Farmakokinetika i preporuke za doziranje za druge doze darunavira ili sa kombinacijom elvitegravir/kobicistat nisu ustanovljene. Ne preporučuje se istovremena primena darunavira sa malom dozom ritonavira, u dozama različitim od 600/100 mg dva puta dnevno, sa elvitegravirom. Istovremena primena darunavira sa malom dozom ritonavira i elvitegravirom u prisustvu kobicistata se ne preporučuje.
Raltegravir	Neka klinička ispitivanja ukazuju da raltegravir može prouzrokovati umereno smanjenje koncentracije darunavira u plazmi.	Prema dostupnim saznanjima čini se da uticaj raltegravira na koncentraciju darunavira u plazmi nije klinički značajan. Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira i raltegravirom može da se koristi bez prilagođavanja doze.
*Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)*
Didanozin 400 mg jednom dnevno	didanozin PIK ↓ 9% didanozin Cmin NU didanozin Cmax ↓ 16% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira i didanozinom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Didanozin se primenjuje na prazan stomak, tako da ovaj lek treba uzimati 1 sat pre ili 2 sata nakon uzimanja pojačanog darunavira/ritonavira, uz obrok
Tenofovir disoproksil fumarat 300 mg jednom dnevno	tenofovir PIK ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir PIK ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir zbog dejstva na MDR-1 transport u bubrežnim tubulama)	Praćenje bubrežne funkcije može biti indikovano u slučaju kada se darunavir sa niskom dozom ritonavira primenjuje u kombinaciji sa tenofovirom, posebno kod pacijenata sa dijagnostikovanom sistemskom ili bubrežnom bolešću, ili kod pacijenata koji uzimaju nefrotoksične lekove.
Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Nije ispitivano. Na osnovu različitog puta eliminacije drugih lekova iz grupe NRTI, npr. zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, koji se primarno eliminišu putem bubrega, kao i abakavira čiji metabolizam nije posredovan enzimima CYP450, ne očekuju se interakcije ovih lekova i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira.	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira može da se koristi sa ovim lekovima NRTI grupe bez prilagođavanja doze.
*Nenukleozidni i nenukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)*
Efavirenz 600 mg jednom dnevno	efavirenz PIK ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A) (↓ darunavir zbog inhibicije CYP3A).	Kod pacijenata kod kojih se darunavir sa niskom dozom ritonavira primenjuje u kombinaciji sa efavirenzom, može biti indikovano kliničko praćenje toksičnosti na centralni nervni sistem povezano sa porastom izloženosti efavirenzu. Efavirenz u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom u dozi od 800/100 mg jednom dnevno, može dovesti do suboptimalne koncentracije (C_min) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).
Etravirin 100 mg dva puta dnevno	etravirin PIK ↓ 37% etravirin Cmin ↓ 49% etravirin Cmax ↓ 32% darunavir PIK ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i etravirinom u dozi od 200 mg dva puta dnevno može da se koristi bez prilagođavanja doze.
Nevirapin 200 mg dva puta dnevno	nevirapin PIK ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cmax ↑ 18% #darunavir: koncentracije su bile u skladu sa ranijim podacima (↑ nevirapin zbog inhibicije CYP3A).	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i nevirapinom može da se koristi bez prilagođavanja doze.
Rilpivirin 150 mg jednom dnevno	rilpivirin PIK ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i rilpivirinom može da se koristi bez prilagođavanja doze.
*Inhibitori HIV proteaze (PI)–bez dodatka male doze ritonavira*†
Atazanavir 300 mg jednom dnevno	atazanavir PIK ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: poređenje primene atazanavira/ritonavira 300/100 mg jednom dnevno i atazanavira od 300 mg jednom dnevno u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom 400/100 mg dva puta dnevno Darunavir: poređenje primene darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno i darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa atazanavirom 300 mg jednom dnevno.	Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i atazanavirom može da se koristi bez prilagođavanja doze.
Indinavir 800 mg dva puta dnevno	indinavir PIK ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir PIK ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: poređenje primene indinavira/ritonavira 800/100 mg dva puta dnevno i kombinacije indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dva puta dnevno Darunavir: poređenje primene darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno i darunavira/ritonavira 400/100 mg u kombinaciji sa indinavirom 800 mg dva puta dnevno.	Pri primeni indinavira u kombinaciji sa darunavirom datog zajedno sa malom dozom ritonavira, može biti neophodno smanjenje doze indinavira sa 800 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno u slučaju slabe podnošljivosti.
Sakvinavir 1000 mg dva puta dnevno	#darunavir PIK ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% sakvinavir PIK ↓ 6% sakvinavir Cmin ↓ 18% sakvinavir Cmax ↓ 6% Sakvinavir: poređenje primene sakvinavira/ritonavira 1000/100 mg dva puta dnevno i kombinacije sakvinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg dva puta dnevno. Darunavir: poređenje primene darunavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno i darunavira/ritonavira 400/100 mg u kombinaciji sa sakvinavirom 1000 mg dvaputa dnevno.	Ne savetuje se kombinovanje darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa sakvinavirom.
*Inhibitori HIV proteaze (PI)* – *sa dodatkom male doze ritonavira*†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dva puta dnevno	lopinavir PIK ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir PIK ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir PIK ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir PIK ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ na osnovu nedozne normalizacije vrednosti	Usled smanjene izloženosti darunaviru (vrednosti PIK) za 40%, nisu ustanovljene odgovarajuće doze ove kombinacije. Stoga je kontraindikovana istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa kombinacijom lopinavir/ritonavir (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
ANTAGONISTI HEMOKINSKIH RECEPTORA CCR5
Maravirok 150 mg dva puta dnevno	maravirok PIK ↑ 305% maravirok Cmin NU maravirok Cmax ↑ 129% koncentracije darunavira, ritonavira bile u skladu sa ranijim podacima.	Doza maraviroka treba da bude 150 mg dva puta dnevno, kada se primenjuje istovremeno sa darunavirom i niskom dozom ritonavira.
ANTAGONISTI α1-RECEPTORA
Alfuzosin	Bazirano na teorijskim razmatranjima očekuje se da darunavir poveća koncentraciju alfuzosina u plazmi. (CYP3A inhibicija).	Istovremena upotreba pojačanog darunavira i alfuzosina je kontraindikovana (videti odeljak psvećen kontraindikacijama).
ANESTETICI
Alfentanil	Nije ispitivano. Metabolizam alfentanila odvija se preko CYP3A, te stoga može biti inhibiran darunavirom primenjenim sa malom dozom darunavira.	Istovremena primena sa darunavirom i malom dozom ritonavira može zahtevati niže doze alfentanila i potrebno je praćenje rizika od produžene ili odložene respiratorne depresije.
LEKOVI ZA LEČENJE ANGINE PEKTORIS/ANTIARITMICI
Disopiramid Flekainid Meksiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Lidokain (sistemski) Hinidin Ranolazin	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih antiaritmika u plazmi (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6).	Zahteva se oprez i preporučuje praćenje terapijskih koncentracija za ove antiaritmike (ukoliko je moguće), kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira. Kontraindikovana je istovremena primena darunavira i male doze ritonavira sa amiodaronom, bebridilom, dronedaronom, sistemskim lidokainom, hinidinom ili ranolazinom (videti odeljek posvećen kontraindikacijama).
Digoksin 0,4 mg jedna doza	digoksin PIK ↑ 61% digoksin Cmin NU digoksin Cmax ↑ 29% (↑ digoksin usled verovatne inhibicije P-gp).	S obzirom da digoksin ima malu terapijsku širinu, preporučuje se primena najmanje moguće inicijalne doze digoksina kod pacijenata koji su na terapiji darunavir/ritonavir. Dozu digoksina treba pažljivo titrirati do postizanja željenog kliničkog efekta, uz procenu ukupnog kliničkog stanja pacijenta.
ANTIBIOTICI
Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno	klaritromicin PIK ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Koncentracije 14-OH- klaritromicina nisu bile merljive pri istovremenoj primeni sa kombinacijom darunavir/ritonavir. (↑ klaritromicin usled CYP3A inhibicije i moguće P-gp inhibicije).	Klaritromicin se mora oprezno kombinovati sa darunavirom primenjenim sa niskom dozom ritonavira.
ANTIKOAGULANSI
Apiksaban Dabigatran eteksilat Rivaroksaban	Nije ispitivano. Istovremena primena darunavira sa ovim antikoagulansima, može povećati koncentraciju antikoagulanasa (inhibicija CYP3A i/ili P-gp).	Ne preporučuje se upotreba darunavira primenjenog sa niskom dozom ritonavira i ovih antikoagulanasa.
Varfarin	Nije ispitivano. Istovremena primena darunavira sa malim dozama ritonavira može uticati na koncentracije varfarina.	Preporučuje se praćenje međunarodnog normalizovanog odnosa (INR), kada se varfarin kombinuje sa darunavirom primenjenim sa niskom dozom ritonavira.
ANTIKONVULZIVI
Fenobarbital Fenitoin	Nije ispitivano. Očekuje se da fenobarbital i fenitoin snižavaju koncentracije darunavira u plazmi (indukcija enzima CYP450).	Ne treba primenjivati darunavir pojačan niskom dozom ritonavira u kombinaciji sa ovim lekovima.
Karbamazepin 200 mg dva puta dnevno	karbamazepin PIK ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔	Ne preporučuje se prilagođavanje doze kombinacije darunavir/ritonavir. Ako postoji potreba da se kombinuje karbamazepin i darunavir/ritonavir, pacijente treba pratiti zbog moguće pojave neželjenih dejstava povezanih sa karbamazepinom. Koncentracije karbamazepina treba pratiti, a njegovu dozu titrirati do adekvatnog terapijskog odgovora. Na osnovu dosadašnjih saznanja, kada se karbamazepin istovremeno primenjuje sa kombinacijom darunavir/ritonavir, može biti potrebno smanjenje doze karbamazepina za 25-50%.
ANTIDEPRESIVI
Paroksetin 20 mg jednom dnevno Sertralin 50 mg jednom dnevno Amitriptilin Desipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon	paroksetin PIK ↓ 39% paroksetin Cmin ↓ 37% paroksetin Cmax ↓ 36% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin PIK ↓ 49% sertralin Cmin ↓ 49% sertralin Cmax ↓ 44% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Istovremena upotreba darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa ovim antidepresivima može povećati koncentraciju antidepresiva (inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A).	Ukoliko se ovi antidepresivi primenjuju istovremeno sa darunavirom i niskom dozom ritonavira, preporučuje se titracija doze antidepresiva zasnovana na kliničkoj proceni terapijskog odgovora. Osim toga, kod pacijenata na stabilnoj dozi ovih antidepresiva koji počinju terapiju darunavirom i malom dozom ritonavira treba pratiti terapijski odgovor na antidepresive. Preporučuje se kliničko praćenje kada se pojačani darunavir i niska doza ritonavira primenjuju istovremeno sa ovim antidepresivima, a može biti potrebno i prilagođavanje doze antidepresiva.
ANTIMIKOTICI
Vorikonazol	Nije ispitivano. Ritonavir može smanjiti koncentraciju vorikonazola u plazmi (indukcija enzima CYP450 ritonavirom).	Vorikonazol ne treba kombinovati sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira, osim ukoliko procena odnosa koristi od primene ovog leka i potencijalnih rizika ne opravdava njegovu primenu.
Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno	ketokonazol PIK ↑ 212% ketokonazol Cmin ↑ 868% ketokonazol Cmax ↑ 111% #darunavir PIK ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21% (inhibicija CYP3A).	Zahteva se oprez i preporučuje kliničko praćenje pacijenata. Kada se ovi lekovi zajedno primenjuju, dnevna doza ketokonazola ne treba da pređe 200 mg.
Flukonazol Posakonazol	Nije ispitivano. Darunavir može povećati koncentracije antimikotika u plazmi (inhibicija P-gp), a posakonazol ili flukonazol mogu povećati koncentraciju darunavira. (inhibicija CYP3A)	Zahteva se oprez i preporučuje kliničko praćenje pacijenata.
Itrakonazol	Nije ispitivano. Istovremena sistemska primena itrakonazola i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira može da poveća koncentracije darunavira u plazmi. Istovremeno, koncentracije itrakonazola u plazmi mogu biti povećane darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira. (inhibicija CYP3A)	Zahteva se oprez i preporučuje kliničko praćenje pacijenata. Kada se ovi lekovi zajedno primenjuju, dnevna doza itrakonazola ne sme da pređe 200 mg.
Klotrimazol	Nije ispitivano. Istovremena sistemska primena klotrimazola i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira može da poveća koncentracije darunavira u plazmi. darunavir PIK24h ↑ 33% (na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela).	Preporučuje se oprez i kliničko praćenje pacijenta kada je neophodna istovremena primena klotrimazola.
LEKOVI ZA LEČENJE GIHTA
Kolhicin	Nije ispitivano. Istovremena primena kolhicina i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira može da poveća izloženost kolhicinu.	Preporučuje se smanjenje doze ili prekid primene kolhicina, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i bubrega, ukoliko je terapija darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira neophodna. Pacijentima sa oštećenjem bubrega ili jetre ne bi trebalo davati kolhicin sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).
ANTIMALARICI
Artemeter/lumefantrin 80/480 mg, 6 doza u 0, 8, 24, 36, 48. i 60. satu	artemeter PIK ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinin PIK ↓ 18% dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18% lumefantrin PIK ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔	Istovremena primena darunavira i kombinacije artemeter/lumefantrin može se koristiti bez prilagođavanja doze. Međutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, ovakvu kombinacija treba primenjivati sa oprezom.
ANTITUBERKULOTICI
Rifampicin Rifapentin	Nije ispitivano. Rifapentin i rifampicin su snažni induktori enzima CYP3A i pokazano je da izazivaju velike padove koncentracija drugih inhibitora proteaze koje mogu dovesti do ponovne replikacije virusa i razvoja rezistencije (indukcija enzima CYP450). Tokom pokušaja da se smanjenje ovo koncentracije prevaziđe povećanom dozom drugih inhibitora proteaze (datih zajedno sa niskom dozom ritonavira), primećena je visoka incidenca hepatičkih neželjenih reakcija na rifampicin.	Ne preporučuje se kombinacija rifapentina i darunavira sa malom dozom ritonavira. Kombinacija rifampicina sa darunavirom uz istovremenu malu dozu ritonavira je kontraindikovana (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
Rifabutin 150 mg svakog drugog dana	rifabutin PIK ↑ 55% rifabutin Cmin ↑ NU rifabutin Cmax ↔ darunavir PIK ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% zbir aktivnih udela rifabutina (rifabutin + 25-O-desacetil- metabolit) Ispitivanje interakcija pokazalo je da je dnevna sistemska izloženost rifabutinu bila uporediva između grupe koja je dobijala rifabutin, kao monoterapiju, u dozi od 300 mg jednom dnevno i grupe koja je dobijala rifabutin u dozi od 150 mg svakog drugog dana u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), sa povećanjem dnevne koncentracije aktivnog metabolita 25-O-desacetilrifabutina oko 10 puta. Osim toga, PIK zbira aktivnog leka rifabutin (rifabutin + 25-O-desacetil metabolit) bila je povećana 1,6 puta dok je Cmax ostala komparabilna. Nedostaju podaci o poređenju sa referentnom dozom od 150 mg jednom dnevno. (Rifabutin je induktor i supstrat enzima CYP3A). Povećanje sistemske izloženosti darunaviru primećeno je kada je darunavir dat sa 100 mg ritonavira primenjen zajedno sa rifabutinom (150 mg jednom u dva dana).	Potrebno je dozu rifabutina smanjiti za 75% od uobičajene doze koja iznosi 300 mg/dan (što je 150 mg svakog drugog dana) i pojačati praćenje neželjenih dejstava rifabutina kod pacijenata koji dobijaju ovu kombinaciju. U slučaju neželjenih reakcija potrebno je razmotriti dalje povećanje intervala doziranja za rifabutin i/ili pratiti koncentracije rifabutina u plazmi. Treba uzeti u obzir zvanične smernice vezane za odgovarajuće lečenje tuberkuloze kod pacijenata inficiranih virusom HIV. Na osnovu bezbednosnog profila kombinacije darunavir/ ritonavir, povećana izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahteva prilagođavanje doze kombinacije darunavir/ ritonavir. Na osnovu farmakokinetičkog modelovanja, ovo smanjenje doze od 75% primenjuje se i na pacijente koji primaju rifabutin u drugim dozama koje nisu 300 mg/dan.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin Everolimus	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih antineoplastika u plazmi. (inhibicija CYP3A).	Koncentracije ovih lekova mogu biti povećane kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira, dovodeći do povećanja mogućnosti pojave neželjenih reakcija povezanih sa ovim antineoplasticima. Neophodan je oprez kada se kombinuje jedan od navedenih antineoplastika sa darunavirom i malom dozom ritonavira. Istovremena primena everolimusa i darunavira sa malom dozom ritonavira se ne preporučuje.

ANTIAGREGACIONI LEKOVI
Tikagrelor	Nije ispitivano. Istovremena primena sa darunavirom pojačanim niskom dozom ritonavira može dovesti do značajnog porasta izloženosti tikagreloru.	Istovremena primena darunavira pojačanog malom dozom ritonavira i tikagrelora je kontraindikovana. Preporučuje se primena drugih antiagregacionih lekova (npr. prasugrela) na koje ne utiče inhibicija ili indukcija CYP3A.
ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI
Kvetiapin	Zbog inhibicije CYP3A darunavirom, očekuje se porast koncentracija antipsihotika/neuroleptika.	Istovremena primena darunavira sa malom dozom ritonavira i kvetiapina je kontraindikovana zato što može da poveća toksičnost povezanu sa kvetiapinom. Povećana koncentracija kvetiapina može da dovede do kome (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
Risperidon Tioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih antipsihotika u plazmi (inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili P-gp).	Može biti potrebno smanjenje doze za navedene lekove kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira. Istovremena primena darunavira pojačanog malom dozom ritonavira i lurasidona, pimozida ili sertindola je kontraindikovana (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
β BLOKATORI
Karvedilol Metoprolol Timolol	Nije ispitivano. Očekuje se da darunavir poveća koncentracije ovih β blokatora u plazmi (inhibicija CYP2D6).	Preporučuje se kliničko praćenje pacijenata kada se darunavir primenjuje istovremeno sa β blokatorima. Treba razmotriti primenu niže doze β blokatora.
BLOKATORI KALCIJUMSKIH KANALA
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	Nije ispitivano. Može se očekivati da će darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira povećati koncentraciju blokatora kalcijumskih kanala u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6)	Preporučuje se kliničko praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se ovi lekovi upotrebljavaju istovremeno sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira.
KORTIKOSTEROIDI
Kortikosteroidi koji se primarno metabolišu CYP3A enzimima (uključujući betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon)	U kliničkom ispitivanju u kom su ritonavir kapsule od 100 mg primenjivane dva puta dnevno zajedno sa 50 mikrograma flutikazon propionata datog intranazalno (4 puta dnevno) tokom 7 dana, kod zdravih ispitanika, koncentracije flutikazon propionata u plazmi značajno su porasle, dok se intrinsic nivo kortizola smanjio za oko 86% (90% CI 82-89%). Jača dejstva se mogu očekivati kada se flutikazon inhalira. Sistemska dejstva kortikosteroida, uključujući i Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju, prijavljeni su kod pacijenata koji su dobijali ritonavir oralno i flutikazon inhalacijom ili intranazalnim putem. Uticaj visoke sistemske koncentracije flutikazona na nivo ritonavira u plazmi nije poznat. Ostali kortikosteroidi: nisu proučavane interakcije. Koncentracije u plazmi ovih lekova mogu biti povećane pri istovremenoj primeni darunavira sa malim dozama ritonavira, što za rezultat ima smanjenu koncentraciju kortizola u serumu.	Ne preporučuje se istovremena upotreba darunavira i kortikosteroida koji se metabolišu CYP3A enzimima (npr. flutikazon propionat ili drugi kortikosteroidi za nazalnu ili inhalacionu upotrebu) jer može povećati rizik od razvoja sistemskih efekata kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i nadbubrežnu supresiju. Istovremena upotreba sa kortikosteroidima metabolizovanim CYP3A enzimima nije preporučljiva, osim ukoliko potencijalna korist za pacijenta nije veća od mogućih rizika. U tom slučaju pacijent treba biti praćen zbog sistemskih efekata kortikosteroida. Treba razmotriti upotrebu alternativnih kortikosteroida koji su manje zavisni od CYP3A metabolizma, npr. beklometazon za intranazalnu ili inhalacionu upotrebu, pogotovo pri dugotrajnoj upotrebi.
Deksametazon (sistemski)	Nije ispitivano. Deksametazon može smanjiti koncentraciju darunavira u plazmi (indukcija CYP3A).	Sistemski deksametazon se mora oprezno kombinovati sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira.
ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA
Bosentan	Nije ispitivano. Istovremena primena bosentana i darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira može da poveća koncentracije bosentana u plazmi.	Kada se primenjuje istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira, treba pratiti podnošljivost bosentana kod pacijenata.
HCV– DIREKTNO DELUJUĆI ANTIVIRUSNI LEKOVI
*Inhibitori NS3-4A proteaze*
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir sa malom dozom ritonavira može povećati izloženost grazopreviru. (CYP3A i OATP1B inhibicija)	Istovremena upotreba darunavira uz malu dozu ritonavira sa elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Telaprevir 750 mg na 8 sati	telaprevir PIK ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir PIK12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%	Ne savetuje se kombinovanje darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa telaprevirom.
Boceprevir 800 mg tri puta dnevno.	boceprevir PIK ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir PIK ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%	Ne savetuje se kombinovanje darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa boceprevirom.
Simeprevir	simeprevir PIK ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir PIK ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔ U ovom ispitivanju interakcija, doza simeprevira bila je 50 mg kada se primenjivao istovremeno sa kombinacijom darunavir/ritonavir, u poređenju sa dozom od 150 mg simeprevira kada se primenjivao u vidu monoterapije.	Ne savetuje se kombinovanje darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa simeprevirom.
BILJNI PROIZVODI
Kantarion (Hypericum perforatum)	Nije ispitivano. Očekuje se da će kantarion smanjiti koncentracije darunavira i ritonavira u plazmi. (indukcija CYP450)	Darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira ne sme da se koristi istovremeno sa proizvodima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (videti tačku 4.3). Ako pacijent već uzima kantarion, treba da prekine sa njegovom primenom i ako je moguće treba proveriti nivo virusa (viremiju). Izloženost darunaviru (kao i izloženost ritonaviru) mogu porasti nakon prestanka uzimanja preparata sa kantarionom. Efekat indukcije može potrajati barem 2 nedelje posle prestanka uzimanja preparata sa kantarionom.
INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE
Lovastatin Simvastatin	Nije ispitivano. Očekuje se da će koncentracije u plazmi lovastatina i simvastatina biti značajno veće kada se primenjuju istovremeno sa darunavirom uz malu dozu ritonavira. (inhibicija CYP3A).	Povećane koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi mogu prouzrokovati miopatiju, uključujući i rabdomiolizu. Istovremena primena darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira sa lovastatinom ili simvastatinom je zato kontraindikovana (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
Atorvastatin 10 mg jednom dnevno	atorvastatin PIK ↑ 3-4 puta atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 puta atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta #darunavir.	Kada je potrebno primeniti atorvastatin i darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira, preporučuje se početna doza atorvastatina od 10 mg jednom dnevno. Postepeno se ova doza može povećavati prema kliničkom odgovoru.
Pravastatin 40 mg jedna doza	pravastatin PIK ↑ 81%^¶ pravastatin Cmin NU pravastatin Cmax ↑ 63% povećanje i do pet puta je bilo primećeno u ograničenoj podgrupi ispitanika.	Kada je potrebno istovremeno primeniti pravastatin i darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira, preporučuje se da se počne sa najmanjom mogućom dozom pravastatina i da se ova doza titrira do željenog kliničkog efekta uz istovremeno praćenje bezbednosti.
Rosuvastatin 10 mg jednom dnevno	rosuvastatin PIK ↑ 48%║ rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ ║ na osnovu objavljenih podataka.	Kada je potrebno istovremeno primeniti rosuvastatin i darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira, preporučuje se da se počne sa najmanjom mogućom dozom rosuvastatina i da se ova doza titrira do željenog kliničkog efekta uz istovremeno praćenje bezbednosti.
ANTAGONISTI H₂ RECEPTORA
Ranitidin 150 mg dva puta dnevno	#darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira može da se koristi sa antagonistima H2 receptora bez prilagođavanja doze.
IMUNOSUPRESIVNI LEKOVI
Ciklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus	Nije ispitivano. Izloženost navedenim imunosupresivima biće povećana kada se primenjuju zajedno sa darunavirom uz malu dozu ritonavira. (inhibicija CYP3A).	Potrebno je terapijsko praćenje imunosupresiva kada se primenjuju istovremeno sa ovim lekovima. Istovremena primena everolimusa i darunavira sa malom dozom ritonavira se ne preporučuje.
BETA AGONISTI ZA INHALACIONU PRIMENU
Salmeterol	Nije ispitivano. Istovremena primena salmeterola i darunavira uz malu dozu ritonavira može da poveća koncentracije salmeterola u plazmi.	Istovremena primena salmeterola i darunavira sa malom dozom ritonavira se ne preporučuje. Ovakva kombinacija može da poveća rizik od kardiovaskularnih neželjenih reakcija na salmeterol, uključujući produženje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju.
NARKOTIČKI ANALGETICI / LEČENJE ZAVISNOSTI OD OPIOIDA
Metadone pojedinačna doza u rasponu od 55 mg do 150 mg jednom dnevno	R(-) metadon PIK ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24%	Nije potrebno prilagođavanje doze metadona kada se započinje istovremena primena sa darunavirom/ritonavirom. Međutim, možda će biti neophodne veće doze metadona kada se istovremeno primenjuju duži vremenski period zbog indukcije metabolizma ritonavirom. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje, jer kod nekih pacijenata može biti potrebno da se prilagodi terapija održavanja.
Buprenorfin/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jednom dnevno	buprenorfin PIK ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin PIK ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% nalokson PIK ↔ nalokson Cmin NU nalokson Cmax ↔	Nije utvrđen klinički značaj povećanja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina. Prilagođavanje doze buprenorfina, kada se daje zajedno sa kombinacijom darunavir/ritonavir, ne mora biti neophodno, ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje pacijenata na znakove toksičnosti opijata.
KONTRACEPTIVI KOJI SADRŽE ESTROGEN
Etinilestradiol Noretindron 35 µg/1 mg jednom dnevno	etinilestradiol PIK ↓ 44% etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindron PIK ↓ 14% noretindron Cmin ↓ 30% noretindron Cmax ↔	Preporučuju se alternativne ili dodatne kontraceptivne mere kada se kontraceptivi koji sadrže estrogen daju zajedno sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira. Kod pacijentkinja koje koriste estrogene kao hormonsku supstitucionu terapiju treba klinički pratiti znakove nedostatka estrogena.
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)
Za lečenje erektilne disfunkcije Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	U ispitivanju interakcije #, utvrđeno je da je sistemska koncentracija sildenafila bila komparabilna kada je primenjen u jednoj dozi od 100 mg i kada je primenjen u jednoj dozi od 25 mg zajedno sa kombinacijom darunavir/ritonavir.	Kombinacija avanafila sa darunavirom i malom dozom ritonavira je kontraindikovana (videti tačku 4.3). Moraju se oprezno primenjivati i drugi PDE-5 inhibitori za lečenje erektilne disfunkcije sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira. Ako je indikovana istovremena primena darunavira primenjenog sa malom dozom ritonavira i sildenafila, vardenafila ili tadalafila, preporučuje se upotreba sildenafila u jednoj dozi koja ne prelazi 25 mg u 48 sati, vardenafila u jednoj dozi koja ne prelazi 2,5 mg u 72 sata ili tadalafila u jednoj dozi koja ne prelazi 10 mg u 72 sata.
Za lečenje plućne arterijske hipertenzije Sildenafil Tadalafil	Nije ispitivano. Istovremena upotreba sildenafila ili tadalafila i darunavira uz malu dozu ritonavira može da poveća koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi.	Još nije utvrđena bezbedna i efikasna doza sildenafila za terapiju plućne arterijske hipertenzije primenjena sa darunavirom i malom dozom ritonavira. Postoji povećani potencijal za pojavu neželjenih događaja povezanih sa sildenafilom (uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produženu erekciju i sinkopu). Prema tome, kontraindikovano je istovremeno davanje darunavira sa malom dozom ritonavira i sildenafila za terapiju plućne arterijske hipertenzije (videti odeljak posvećen kntraindikacijama). Ne preporučuje se istovremena primena darunavira sa malom dozom ritonavira i tadalafila za terapiju plućne arterijske hipertenzije.
INHIBITORI PROTONSKE PUMPE
Omeprazol 20 mg jednom dnevno	#darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira može da se koristi sa inhibitorima protonske pumpe bez prilagođavanja doze.
SEDATIVI/HIPNOTICI
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Zoldipem Midazolam (oralno) Triazolam	Nije ispitivano. Sedativi/hipnotici se ekstenzivno metabolišu putem CYP3A. Istovremena primena sa kombinacijom darunavir/ritonavir može da prouzrokuje veliko povećanje koncentracije ovih lekova. Na osnovu podataka sa drugim inhibitorima CYP3A, očekuje se da koncentracije midazolama budu značajno veće kada se midazolam daje oralno sa darunavirom primenjenim sa malom dozom ritonavira. Ako se istovremeno primene darunavir uz malu dozu ritonavira i parenteralni midazolam, može doći do velikog povećanja koncentracije ovog benzodiazepina u plazmi. Podaci o istovremenoj primeni parenteralnog midazolama sa drugim inhibitorima proteaze ukazuju na moguće povećanje koncentracije midazolama u plazmi 3-4 puta.	Preporučuje se kliničko praćenje kada se pojačani darunavir primenjuje istovremeno sa ovim sedativima/hipnoticima i treba razmotriti nižu dozu sedativa/hipnotika. Darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira je kontraindikovan sa triazolamom. Darunavir primenjen sa malom dozom ritonavira je kontraindikovan sa oralno primenjenim midazolamom (videti tačku 4.3), dok se istovremena primena darunavira sa malom dozom ritonavira i parenteralnim midazolamom mora oprezno sprovoditi. Ukoliko se parenteralni oblik midazolama primenjuje istovremeno sa darunavirom i malom dozom ritonavira to treba činiti u jedinici za intenzivnu negu ili slično opremljenoj jedinici, tako da se pacijentu može obezbediti pažljivo kliničko praćenje i adekvatna medicinska nega u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti prilagođavanje doze midazolama, naročito kada se primenjuje više od jedne doze midazolama.

† Kod pacijenata obolelih od HIV-a nije utvrđena efikasnost i bezbednost primene darunavira sa 100 mg
ritonavira i drugih lekova iz grupe inhibitora proteaze (HOV PI), npr. (fos)amprenavir, nelfinavir i tipranavir. Prema trenutnim terapijskim smernicama, ne preporučuje se dvojna terapija sa inhibitorima proteaze

Trudnoća

Prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcija kod trudnica, a posledično i smanjenje rizika od vertikalne transmisije HIV-a na novorođenče, po pravilu se uzimaju u obzir podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama i kliničko iskustvo o primeni terapije kod trudnica.

Ne postoje odgovarajuće, dobro kontrolisana ispitivanja o ishodu trudnoće prilikom upotrebe darunavira kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.

Darunavir u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira se sme primenjivati tokom trudnoće samo ako korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na pacovima ukazuju na to da se darunavir izlučuje u mleku i da u visokim koncentracijama (1.000 mg/kg/dan) može da bude toksičan. Zbog potencijalnog prenošenja HIV virusa sa majke na novorođenče kao i potencijalnih neželjenih dejstava koji se mogu javiti kod novorođenčadi, majke treba savetovati da ni pod kojim uslovima ne doje bebe tokom primene darunavira.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju darunavira na plodnost kod ljudi. Nije primećen nikakav uticaj darunavira na parenje ili plodnost kod pacova.

Darunavir u kombinaciji sa ritonavirom ne utiče ili zanemarljivo utiče na psihofizičke sposobnosti za upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata koji su lečeni režimom koji je sadržao darunavir sa malom dozom ritonavira, prijavljena je pojava vrtoglavice, što treba uzeti u obzir kada se procenjuje psihofizička sposobnost pacijenata za upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Kada se započne terapija darunavirom, pacijente treba savetovati da ne menjaju dozu, oblik doze i da ne prekidaju terapiju bez konsultovanja sa lekarom.

Doziranje

Lek Darunavir Krka se uvek mora davati oralno sa niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Zbog toga se mora proučiti sažetak karakteristika leka za ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

Odrasli pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti)

Preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta dnevno uz 100 mg ritonavira, dva puta dnevno, uz obrok. Mogu se koristiti tablete Darunavir Krka od 600 mg za postizanje preporučenog režima doziranja od 600 mg jednom dnevno.

Režim doziranja od 800 mg jednom dnevno uz 100 mg ritonavira jednom dnevno, uz obrok, može se koristiti kod pacijenata koji su ranije lečeni antiretrovirusnim lekovima, bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/l (videti Sažetak karakteristika leka Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Odrasli pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pacijenti) Preporuke za doziranje kod ART naïve pacijenata pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete.

Savet u slučaju propuštanja doze

U slučaju da pacijent ne uzme dozu darunavira i/ili ritonavira, a prošlo je manje od 6 sati od trenutka kada je obično uzima, pacijenta treba uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača uzme što je pre moguće, uz obrok. Ako je prošlo više od 6 sati od trenutka kada se obično uzima lek, propuštenu dozu ne treba uzimati i pacijent treba da nastavi po uobičajenom rasporedu doziranja.

Ove smernice su zasnovane na poluživotu darunavira u prisustvu ritonavira od 15 sati i preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju su dostupni ograničeni podaci, zbog toga bi trebalo darunavir oprezno koristiti u ovoj starosnoj grupi (videti deo posvećen posebnim merama opreza).

Oštećenje funkcije jetre

Darunavir se metaboliše u hepatičkom sistemu. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, međutim, potreban je oprez prilikom primene leka darunavir kod ovih pacijenata. Nisu dostupni farmakokinetički podaci kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre. Ozbiljno oštećenje jetre može da dovede do povećanja izloženosti darunaviru i pogoršanja njegovog bezbednosnog profila. Zato se darunavir ne sme koristiti kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti delove posvećene kontraindikacijama i posebnim merama opreza).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (videti deo posvećen posebnim merama opreza).

Trudnoća i postporođajni period

Nije neophodno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira tokom trudnoće i nakon porođaja. Darunavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (videti deo posvećen posebnim merama opreza i deo posvećen korišćenju leka za vreme trudnoće i dojenja).

Način primene

Pacijente treba uputiti da uzimaju lek Darunavir Krka sa malom dozom ritonavira u roku od 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza i oedeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 15 kg) U sledećoj tabeli su navedene doze darunavira i ritonavira zavisne od telesne mase za pedijatrijske pacijente.

Preporučene doze za pedijatrijske pacijente koji su ranije bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (3 do 17 godina) sa tabletama darunavira i ritonavirom

Telesna masa (kg)	Doza (jednom dnevno uz obrok)	Doza (dva puta dnevno uz obrok)
≥ 15 kg – < 30 kg	600 mg darunavira / 100 mg ritonavira jednom dnevno	375 mg darunavira / 50 mg ritonavira dva puta dnevno
≥ 30 kg – < 40 kg	675 mg darunavira / 100 mg ritonavira jednom dnevno	450 mg darunavira / 60 mg ritonavira dva puta dnevno
≥ 40 kg	800 mg darunavira / 100 mg ritonavira jednom dnevno	600 mg darunavira / 100 mg ritonavira dva puta dnevno

Kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima savetuje se testiranje genotipa HIV virusa. Međutim, kada testiranje genotipa HIV virusa nije moguće, preporučuje se režim
doziranja darunavira/ritonavira jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata koji ranije nisu dobijali inhibitore HIV proteaze i dva puta dnevno kod pacijenata koji su ranije dobijali inhibitore HIV proteaze.

Savet u slučaju propuštanja doze

Ove smernice su zasnovane na poluživotu darunavira u prisustvu ritonavira od 15 sati i preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Pedijatrijski pacijenti Darunavir/ritonavir se ne sme primenjivati kod dece koja imaju manje od 15 kg telesne mase zato što doza u toj populaciji nije ustanovljena na dovoljnom broju pacijenata. Darunavir/ritonavir se ne smeju primenjivati kod dece mlađe od 3 godine iz bezbednosnih razloga (videti deo posvećen posebnim merama opreza).

Utvrđena je izloženost darunaviru u terapiji adolescenata koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima između 12 i 17 godina, teških najmanje 40 kg, koji su dobijali 800 mg darunavira jednom dnevno i zaključeno je da je u terapijskom opsegu, kao što je ustanovljeno i kod odraslih pacijenata koji su dobijali 800 mg darunavira jednom dnevno. Kao posledica ovoga, pošto je terapija darunavirom jednom dnevno odobrena za primenu kod odraslih pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 10⁶/L, ista indikacija za darunavir jednom dnevno važi i za decu koja su ranije dobijala antiretrovirusnu terapiju, uzrasta 3 do 17, težu od 15 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Simptomi

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem nastalim primenom darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira. Pojedinačne doze do 3200 mg darunavira primenjene kao oralni rastvor i do 1600 mg primenjene u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom, date su zdravim dobrovoljcima bez značajnih negativnih simptoma.

Terapija u slučaju predoziranja

Za predoziranje darunavirom ne postoji specifičan antidot. Lečenje predoziranja nastalog primenom darunavira se sastoji od opštih suportivnih mera koje uključuju praćenje vitalnih pokazatelja i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Ako je indikovano, eliminacija neapsorbovane aktivne supstance se može postići povraćanjem ili ispiranjem želuca. Primena aktivnog uglja takođe se može koristiti kao pomoć u otklanjanju neapsorbovane aktivne supstance. Budući da se darunavir u visokom procentu vezuje za proteine, dijaliza nejverovatnije neće biti od velike koristi pri otklanjanju aktivne supstance.

Savet u slučaju propuštanja doze

Ove smernice su zasnovane na poluživotu darunavira u prisustvu ritonavira od 15 sati i preporučenom intervalu doziranja od približno 12 sati.

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom programa kliničkog razvoja (N=2613 prethodno lečenih ispitanika koji su započeli terapiju sa kombinacijom darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno), kod 51,3% pacijenata došlo je do najmanje jedne neželjene reakcije. Srednje trajanje lečenja iznosilo je 95,3 nedelja. Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama i u spontanom prijavljivanju bile su dijareja, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su akutna renalna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja, hepatitis i pireksija.

Tokom analize u trajanju od 96 nedelja, bezbednosni profil kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 800/100 mg jednom dnevno kod prethodno nelečenih pacijenata bio je sličan bezbednosnom profilu kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih pacijenata, sa izuzetkom mučnine koja se češće javljala kod prethodno nelečenih pacijenata. Mučnina koja se javljala bila je blagog intenziteta.

U analizi nakon 192 nedelje terapije nije bilo novih bezbednosnih nalaza kod ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih je srednje trajanje terapije kombinacijom darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednom dnevno iznosilo 162,5 nedelje.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema sistemima organa i kategorijama učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Kategorije učestalost se definišu kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

MedDRA klasifikacija po sistemima organa Kategorija frekvencije	Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije
povremeno	herpes simplex
Poremećaji krvi i limfnog sistema
povremeno	trombocitopenija, neutropenija, anemija, leukopenija
retko	povećan broj eozinofila
Poremećaj imunskog sistema
povremeno	sindrom imunološke rekonstitucije, preosetljivost (na lek)
Endokrinološki poremećaji
povremeno	hipotireoidizam, povećanje TSH u krvi
Poremećaji metabolizma i ishrane
često	dijabetes melitus, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija
povremeno	giht, anoreksija, smanjen apetit, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase, hiperglikemija, insulinska rezistencija, snižene vrednosti HDL, povećanje apetita, polidipsija, porast vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi
Psihijatrijski poremećaji
često	nesanica
povremeno	depresija, dezorijentacija, anksioznost, poremećaj spavanja, neuobičajeni snovi, noćne more, smanjen libido
retko	stanje konfuzije, poremećaj raspoloženja, uznemirenost
Poremećaji nervnog sistema
često	glavobolja, periferna neuropatija, vrtoglavica
povremeno	letargija, parestezija, hipoestezija, poremećaj ukusa, poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, somnolencija
retko	sinkopa, konvulzije, gubitak čula ukusa, poremećaj ritma faza spavanja
Poremećaji oka
povremeno	hiperemija konjunktive, suvo oko
retko	poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta
povremeno	vertigo
Kardiološki poremećaji
povremeno	infarkt miokarda, angina pektoris, produženje QT intervala na EKG-u, tahikardija
retko	akutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija, palpitacije
Vaskularni poremećaji
povremeno	hipertenzija, naglo crvenilo uz osećaj vrućine
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
povremeno	dispneja, kašalj, krvarenje iz nosa, iritacija grla
retko	rinoreja
Gastrointestinalni poremećaji
veoma često	dijareja
često	povraćanje, mučnina, abdominalni bol, povećanje vrednosti amilaze u krvi, dispepsija, abdominalna distenzija, flatulencija
povremeno	pankreatitis, gastritis, gastroezofagealni refluks, aftozni stomatitis, gađenje, suva usta, nelagodnost u abdomenu, opstipacija, povećanje lipaze, podrigivanje, oralna disestezija
retko	stomatitis, hematemeza, ispucale usne, suva usta, obložen jezik
Hepatobilijarni poremećaji
često	povećane alanin aminotransferaze
povremeno	hepatitis, citolitički hepatitis, hepatična steatoza, hepatomegalija, povećane vrednosti transaminaza, povećane vrednosti asparat aminotransferaze, povećane vrednosti bilirubina u krvi, povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
često	osip (uključujući makularni, makulopapularni, papularni, eritematozni i pruritusni osip), pruritus
povremeno	angioedem, generalizovani osip, alergijski dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem, hiperhidroza, noćno znojenje, alopecija, akne, suvoća kože, pigmentacija noktiju
retko	DRESS sindrom, Stivens-Džonsonov sindrom, eritem multiforme, dermatitis, seboreični dermatitis, kožne lezije, kseroderma
nepoznato	toksična epidermalna nekroza, akutni generalizovani pustulozni egzantem
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva
povremeno	mijalgija, osteonekroza, mišićni spazam, mišićna slabost, artralgija, bol u ekstremitetima, osteoporoza, povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi
retko	mišićnoskeletna ukočenost, artritis, ukočenost zglobova
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
povremeno	akutna bubrežna insuficijencija, bubrežna insuficijencija, nefrolitijaza, povećane vrednosti kreatinina u krvi, proteinurija, bilirubinurija, disurija, nokturija, polakiurija
retko	smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
povremeno	erektilna disfunkcija, ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
često	astenija, malaksalost
povremeno	pireksija, bol u grudima, periferni edem, malaksalost, osećaj vrućine, iritabilnost, bol
retko	jeza, utisak da se ne osećate dobro, kseroza

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima, osip je najčešće bio blagog do umerenog intenziteta, obično se javljao u toku prve četiri nedelje lečenja i prolazio je sa nastavkom lečenja. U slučaju ozbiljnih kožnih reakcija, treba pogledati upozorenje u odeljku posvećenom posebnim merama opreza.

Tokom programa kliničkog razvoja raltegravira kod prethodno lečenih pacijenata, osip se češće javljao kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir i raltegravir, nego kod režima koji sadrži darunavir bez raltegravira ili samo raltegravir bez darunavira (nezavisno od uzroka). Osip, koji je prema mišljenju istraživača bio povezan sa primenom leka, ispoljavao se sa sličnom učestalošću. Učestalost osipa prilagođena prema izloženosti (svi uzroci) iznosila je 10,9; 4,2 i 3,8 na 100 pacijent godina i za osip povezan sa lekom 2,4; 1,1 i 2,3 na 100 pacijent godina istim redosledom. Osip zabeležen u kliničkim ispitivanjima bio je blage do umerene težine i nije dovodio do prekida terapije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Metabolički parametri

Telesna masa koncentracije lipida i glukoze u krvi mogu da povećaju tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Mišićnokoštani poremećaji

Povećana vrednost CPK, mijalgija, miozitis i u retkim slučajevima rabdomioliza primećeni su prilikom primene lekova iz grupe inhibitora proteaze (PI), posebno u kombinaciji sa lekovima NRTI grupe.

Prijavljeni su i slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, odmaklom fazom HIV oboljenja ili kod onih koji su dugoročno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART).

Učestalost ove pojave nije poznata (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe su prijavljeni i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest), ali sa varijabilnim periodom od početka terapije do pojave poremećaja, te se ovi događaji mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog spontanog krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom koji su primili antiretrovirusne lekove iz grupe inhibitora proteaze (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti primene leka kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na analizi bezbednosnih podataka iz tri ispitivanja, faze II, u trajanju od 48 nedelja. Sledeće populacije pacijenata su:

80 pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno lečenih ART-om, uzrasta 6-17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

21 pacijent sa HIV-1 infekcijom, prethodno lečen ART-om, uzrasta od 3 do <6 godina i telesne mase od 10 do < 20 kg (16 ispitanika od 15 do < 20 kg) koji su primali oralnu suspenziju u darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

12 pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno nelečenih ART-om, uzrasta 12-17 godina i telesne mase najmanje 40 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima

Uopšteno, bezbednosni profil leka kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odrasle populacije. Druge posebne populacije

Pacijenti sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 pacijenata koji su primali darunavir u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), njih 236 imalo je koinfekciju virusom hepatitisa B ili C. Kod pacijenata sa ovom koinfekcijom, postojala je veća verovatnoća za bazalni i tretmanski porast transaminaza (pre početka i u toku tretmana), u odnosu na pacijente koji nemaju hronični virusni hepatitis (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Potražite neki drugi lek

Lekovi po sistemima organa

Top 12 tema

Darunavir Krka

VESTI