Diphereline

Hipersenzitivnost na GnRH, njegove analoge ili bilo koji od sastojaka leka (videti deo posvećen mogućim neželjeni  reakcijama na lek). 

Trudnoća i dojenje.

Upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje koštane gustine. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti mineralnu gustinu kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija npr. anorexia nervosa).

Pre početka terapije lekom Diphereline 0,1 mg treba potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Retko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Prijavljeni su slučajevi promene raspoloženja, uključujući depresiju. Potreban je nadzor pacijenata sa ustanovljenom depresijom u toku terapije.

Diphereline 0,1 mg sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Karcinom prostate

Na početku lečenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se leči simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno lečenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta.

Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usled obostrane orhiektomije ili primene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja mineralne gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Prema epidemiološkim podacima, primećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo proceniti pre početka lečenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Primena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primećeno na početku terapije.

Može biti korisno da se periodično proveravaju, tačnim metodom, koncentracije testosterona u krvi, koje ne treba da budu preko 1 ng/ml.

Neplodnost kod žena

Upozorenje

Pre propisivanja leka Diphereline 0,1 mg, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna. Upotreba agonista GnRH će verovatno smanjiti koštanu gustinu za prosečno 1 % mesečno, tokom perioda lečenja od 6 meseci. Svako smanjenje koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Kod većine žena, trenutno dostupni podaci nagoveštavaju da se oporavak od gubitka koštane mase dešava nakon prestanka terapije.

Nisu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lekom Diphereline 0,1 mg treba razmotriti posebno za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procene. Treba razmotriti i dodatne mere, sa ciljem da se zaustavi gubitak mineralne koštane gustine.

Broj folikula koji su stimulisani injekcijom triptorelina u kombinaciji sa gonadotropinima može se znatno povećati kod nekih pacijentkinja sa predispozicijom i naročito u slučajevima policistične bolesti ovarijuma.

Kao i kod drugih analoga GnRH, prijavljeni su slučajevi sindroma hiperstimulacije ovarijuma od kojih su neki povezani sa upotrebom triptorelina u kombinaciji sa gonadotropinima.

Odgovor ovarijuma na kombinaciju istih doza triptorelina sa gonadotropinima može se razlikovati od jedne do druge pacijentkinje, a u pojedinim slučajevima i od jednog do drugog ciklusa kod iste pacijentkinje.

Mere predostrožnosti

Indukcija ovulacije mora biti pod strogim nadzorom lekara sa striktnim i redovnim biološkim i kliničkim kontrolama: nivoa estrogena i ultrasonografijom (videti odeljak “Neželjena dejstva”). Ako je reakcija ovarijuma preterana, preporučuje se prekid ciklusa stimulacije injekcijama gonadotropina.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre, srednje terminalno poluvreme eliminacije je 7-8 sati u odnosu na poluvreme eliminacije kod zdravih pojedinaca koje iznosi 3-5 sati. Uprkos produženoj izloženosti leku, ne očekuje se da se triptorelin nađe u cirkulaciji u vreme transfera embriona.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa lekovima koji menjaju sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

Trudnoća

Pre početka terapije lekom Diphereline 0,1 mg, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin ne treba koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Pre terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posledične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Međutim, neophodne su dalje studije koje bi potvrdile posledice izloženosti u toku trudnoće.

Dojenje

Triptorelin ne treba upotrebljavati tokom dojenja.

Nisu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovaju mašinama. Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama može biti umanjeno zbog vrtoglavice, pospanosti i vizuelnih smetnji, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Karcinom prostate

Jedna dnevno supkutana injekcija leka Diphereline 0,1 mg od prvog do sedmog dana, pre prelaska na oblik sa produženim oslobađanjem.

Neplodnost kod žena: u kombinaciji sa gonadotropinima.

Jedna subkutana injekcija dnevno od drugog dana ciklusa (u isto vreme kada počinje stimulacija ovarijuma) do jednog dana pre datuma određenog za indukciju, tj. u proseku 10 do 12 dana u svakom pokušaju.

Nema dovoljno iskustava sa predoziranjem kod ljudi.

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.

Iskustva iz kliničkih studija

Populacija odraslih osoba, lečenih oblikom leka triptorelin sa brzim oslobađanjem, koja je uključena u kliničke studije, se sastojala od 127 muškaraca koji boluju od karcinoma prostate i koji se leče svakodnevno 3 meseca i od oko 1000 žena koje su podvrgnute in vitro procesu fertilizacije. Dodatno detaljno bezbednosno iskustvo koje je dobijeno kroz kliničke studije sprovedene sa formulacijama triptorelina 1 mesec (Dihereline 3,75 mg) i 3 meseca (Diphereline 11,25 mg) kod muškaraca i žena je takođe uključeno.

Sveobuhvatne analize bezbednosnih podataka sakupljenih tokom kliničkih studija su uključivale farmakološku klasu neželjenih reakcija kao što je nastanak hipogonadotropnog hipogonadizma ili povremeno inicijalne hipofizo-gonadalne stimulacije.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); retke (≥ 1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000).

Opšta podnošljivost kod odraslih osoba

Veoma česte: umereni do ozbiljni naleti vrućine i hiperhidroza, što obično ne zahteva prekid terapije.

Opšta podnošljivost kod muškaraca

Veoma česte u početku lečenja (videti deo posećen posebnim merama opreza): egzacerbacija urinarnih simptoma, metastatski bol u kostima i simptomi povezani sa kompresijom kičmene moždine od vertebralnih metastaza (bolovi u leđima, astenija, 

parestezije donjih ekstremiteta) mogu biti pogoršani kada je testosteron u plazmi inicijalno ili prolazno povišen na početku terapije. Ovi simptomi su prolazni i obično nestaju kroz jednu ili dve nedelje.

Česte za vreme lečenja: Smanjen libido i erektilna disfunkcija su povezani sa smanjenjem nivoa testosterona u plazmi, što je posledica farmakoloških efekata triptorelina.

Opšta podnošljivost kod žena

Veoma česte u početku lečenja: Kada se koristi za lečenje neplodnosti, kombinacija sa gonadotropinima može prouzrokovati hiperstimulaciju ovarijuma. Može doći do hipertrofije ovarijuma, pelvičnih i/ili abdominalnih bolova (videti odeljak posećen posebnim merama opreza).

Veoma česte u početku lečenja triptorelin 1 mesec (Diphereline 3,75 mg) i 3 meseca (Diphereline 11,25 mg) oblicima: U toku prvog meseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

Veoma česte za vreme lečenja triptorelin 1 mesec (Diphereline 3,75 mg) i 3 meseca (Diphereline 11,25 mg) oblicima: ove neželjene reakcije pokazuju opšte manifestacije hipoestrogenih događaja povezanih sa hipofizo- ovarijumskom blokadom, kao što su poremećaji spavanja, glavobolja, promene raspoloženja, vulvovaginalna suvoća i dispareunija, smanjen libido.

Česte za vreme lečenja triptorelin 1 mesec formulacijom: bol u grudima, mišićni spazmi, artralgija, povećanje telesne mase, mučnina, abdominalni bol/nelagodnost, astenija.

Lokalna podnošljivost

Veoma retke: bol, eritem i inflamacija na mestu primene

Postmarketinške informacije

Kod žena

Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su dodatne neželjene reakcije kod žena lečenih za IVF. Ovi neželjeni efekti su klasifikovani u kategorije prema sistemima organa i prema opadajućoj učestalosti prijavljenih neželjenih efekata:

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: reakcije preosetljivosti koje uključuju svrab, urtikariju, osip, angioneurotski edem (videti deo posvećen kontraindikacijama).

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja

Poremećaji na nivou oka: epizode zamagljenog vida ili vizuelne smetnje.

Kod muškaraca

Povećanje broja limfocita je prijavljeno kod pacijenata lečenih GnRH analozima. Ova sekundarna limfocitoza je uglavnom povezana sa kastracijom indukovanom GnRH i nagoveštava da su gonadalni hormoni udruženi sa involucijom timusa.

Kod muškaraca i žena

Dugotrajna primena GnRH analoga može izazvati gubitak koštane mase, koji predstavlja faktor rizika za pojavu osteoporoze. Ovi efekti nisu primećeni u slučajevima kratkotrajne terapije lekom Diphereline 0,1 mg.