Donecept

Lek Donecept je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na donepezil-hidrohlorid, derivate piperidina, ili na bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav ovog leka

Primena donepezila kod pacijenata sa teškim oblikom Alchajmerove bolesti, zatim kod pacijenata sa drugim tipovima demencije ili narušenom memorijom (npr. pad kognitivnih funkcija sa starenjem) nije dovoljno istražena.

Anestezija: lek Donecept, kao inhibitor holinesteraze, može da pojača dejstvo sukcinilholina i ostalih depolarizujućih miorelaksanasa za vreme anestezije.

Kardiovaskularni sistem: Usled svog farmakološkog dejstva, inhibitori holinesteraze mogu pospešiti vagusne efekte na srcu (npr. bradikardija). Ovo farmakološko dejstvo je od posebne važnosti za pacijente koji imaju sindrom bolesnog sinusa (eng. sick sinus sindrome) ili druge poremećaje supraventrikularnog sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok.

Bilo je prijava sinkope i konvulzija tokom primene donepezila. U takvim slučajevima treba uzeti u obzir mogući srčani blok ili dugu sinusnu pauzu.

Gastroinestinalni sistem: Kod pacijenata sa povećanim rizikom za nastanak ulkusa, npr. oni sa istorijom ulkusne bolesti ili pacijenti koji istovremeno uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), treba pratiti stanje da bi se pravovremeno registrovali odgovarajući simptomi. Međutim, u kliničkim studijama donepezil nije pokazao povećanje incidence peptičke ulkusne bolesti ili gastrointestinalnog krvarenja u odnosu na placebo.

Genitourinarni sistem: Holinomimetici mogu da pruzrokuju urinarnu retenciju, iako u kliničkim studijama sa donepezilom nisu registrovane tegobe sa mokrenjem.

Neurološki poremećaji: Konvulzije – holinomimetici mogu imati potencijal da prouzrokuju generalizovane konvulzije, mada ova aktivnost može takođe da bude manifestacija Alchajmerove bolesti.

Holinomimetici indukuju ili mogu da dovedu do egzacerbacije ekstrapiramidalnih simptoma.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS): NMS, potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje karakteriše hipertermija, mišićni rigiditet, autonomna nestabilnost, poremećaj svesti i povišeni nivoi kreatin fosfokinaze u plazmi, prijavljivan je veoma retko u vezi sa primenom donepezila, naročito kod pacijenata koji su istovremeno dobijali antipsihotike. Dodatni simptomi mogu da uključe mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ukoliko se kod pacijenta pojave znaci i simptomi koji upućuju na NMS, ili ukoliko je prisutna povišena telesna temperatura nepoznatog uzroka bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, terapiju donepezilom treba obustaviti.

Respiratorni sistem: S obzirom na holinomimetička dejstva, inhibitore holinesteraze treba s oprezom primenjivati kod pacijenata sa astmom u anamnezi ili opstruktivnom bolešću pluća.

Preporučuje se da se izbegava istovremena primena leka Donecept sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze, kao i holinergičkim agonistima i antagonistima.

Teško oštećenje funkcije jetre: Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Mortalitet u kliničkim studijama vaskularne demencije

Tri kliničke studije u trajanju od 6 meseci sprovedene su na osobama koje su ispunjavale NINDS-AIREN kriterijume za verovatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriterijumi dizajnirani su tako da omoguće identifikaciju pacijenata sa demencijom vaskularnog porekla, a da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvoj studiji stope mortaliteta bile su: 2/198 (1%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg, 5/206 (2,4%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg i 7/199 (3,5%) kod pacijenata koji su dobijali placebo. U drugoj studiji stope mortaliteta bile su: 4/208 (1,9%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg, 3/215 (1,4%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg i 1/193 (0,5%) kod pacijenata koji su dobijali placebo. U trećoj studiji stope mortaliteta bile su: 11/648 (1,7%) kod pacijenata koji su dobijali donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg, a 0/326 (0%) kod pacijenata koji su dobijali placebo.

Stope mortaliteta u ove tri VaD studije bile su numerički više u grupi koja je dobijala donepezil-hidrohlorid (1,7%) u odnosu na placebo grupu (1,1%), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Uzrok smrti kod najvećeg broja pacijenata, bilo da su dobijali donepezil-hidrohlorid ili placebo, bio je vaskularnog porekla, što se i moglo očekivati u ispitivanoj populaciji starih sa već postojećim vaskularnim oboljenjem. Analiza svih ozbiljnih nefatalnih i fatalnih vaskularnih događaja nije pokazala da postoji nikakva statistički značajna razlika među grupama koje su dobijale donepezil-hidrohlorid i placebo.

Analiza zbirnih rezultata studija Alchajmerove bolesti (n=4146), kao i objedinjenih podataka iz studija Alchajmerove bolesti i studija vaskularne demencije (n=6888), pokazala je da su stope mortaliteta u placebo grupi numerički premašivale stope za grupu koja je dobijala donepezil-hidrohlorid.

Donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina i digoksina kod ljudi. Na metabolizam donepezil-hidrohlorida ne utiče istovremena primena digoksina ili cimetidina. Studije in vitro su pokazale da su za metabolizam donepezila odgovorni izoenzimi citohroma P450, i to izoenzim 3A4 i, u nešto manjoj meri 2D6. Studije interakcije lekova in vitro su pokazale da ketokonazol i hinidin, inhibitori izoenzima 3A4, odnosno 2D6, inhibiraju metabolizam donepezila. Otuda, i drugi CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin, i CYP2D6 inhibitori poput fluoksetina, mogu da inhibiraju metabolizam donepezila. U studiji na zdravim dobrovoljcima ketokonazol je doveo do povećanja prosečnih koncentracija leka za oko 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu da redukuju nivo donepezila. Obzirom da je tačan intenzitet ovih inhibirajućih ili indukujućih efekata nepoznat, kombinacije ovih lekova treba obazrivo primenjivati. Donepezil-hidrohlorid poseduje potencijal da utiče na dejstva lekova koji imaju antiholinergičku aktivnost. Takođe, ovaj lek ima sinergistička dejstva prilikom istovremene primene sukcinilholina i drugih lekova koji blokiraju neuromišićnu spojnicu, holinergičkih agonista ili beta blokatora koji imaju dejstvo na srčanu provodljivost.

Trudnoća:

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi donepezila kod žena u trudnoći.

Studije na životinjama nisu pokazale teratogene efekte, ali su pokazale da postoji peri- i postnatalna toksičnost . Nepoznat je eventualni rizik u humanoj populaciji.

Lek Donecept ne treba primenjivati u trudnoći, osim ukoliko je to apsolutno neophodno.

Dojenje:

Donepezil se kod pacova izlučuje putem mleka. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid ekskretuje u humano mleko, niti su rađene studije na ženama u periodu laktacije. Zbog toga žene koje primenjuju donepezil ne treba da doje.

Donepezil ima mali do umereni uticaj na sposobnost vožnje i rukovanja mašinama.

Demencija sama po sebi može da onemogući upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama. Pored toga, donepezil može da indukuje zamor, vrtoglavicu i grčeve u mišićima, posebno pri otpočinjanju terapije ili pri povećanju doze. Ordinirajući lekar treba da prati zdravstveno stanje pacijenta i rutinski proverava sposobnost pacijenta koji je na ovakvoj terapiji,u pogledu mogućnosti za upravljanje vozilom i rukovanje složenim mašinama.

Odrasli/starije osobe:

Lečenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Donecept se uzima oralno, uveče, neposredno pre spavanja. Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najmanje mesec dana da bi se omogućila procena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Posle kliničke procene jednomesečne primene leka u dozi od 5 mg dnevno, doza leka Donecept se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nisu ispitivane u kliničkim studijama.

Lečenje treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvaćenih smernica (npr. DSM IV, ICD 10). Lečenje

donepezilom treba započeti samo ako postoji osoba koja se stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primenu leka. Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinička korist primene donepezila mora se procenjivati u redovnim vremenskim intervalima. Prekid lečenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu leka više ne postoje. Individualni odgovor na primenu donepezila se ne može predvideti.

Po prekidu lečenja zapaža se postepeno pogoršanje već postignutih korisnih efekata leka Donecept.

Oštećenje bubrega i jetre:

Slični režim doziranja može se primeniti i kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, pošto to stanje ne utiče na klirens donepezil-hidrohlorida.

Zbog mogućeg povećanja izloženosti leku, u slučajevima blagog do umerenog oštećenja jetre , povećanje doze treba prilagoditi individualnoj podnošljivosti leka. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Ne preporučuje se primena leka Donecept kod dece.

Procenjena prosečna letalna doza donepezil-hidrohlorida posle primene pojedinačne oralne doze kod miševa iznosi 45 mg/kg, a kod pacova 32 mg/kg, odnosno, da je ova doza 225 i 160 puta veća od preporučene maksimalne doze za ljude od 10 mg dnevno. Kod životinja su zapaženi znaci holinergičke stimulacije i ovi efekti su dozno zavisni: redukcija spontanih pokreta, ležeći položaj, izmenjen hod, lakrimacija, kloničke konvulzije, depresija disanja, salivacija, mioza, fascikulacije i pad telesne temperature.

Pri predoziranju inhibitorima holinesteraze može da nastupi holinergička kriza koju karakteriše jaka mučnina,

povraćanje, hipersalivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Progredijentna mišićna slabost može da zahvati respiratornu muskulaturu i dovede do smrtnog ishoda.

U slučaju predoziranja treba primeniti opšte suportivne mere. Antidoti kod predoziranja lekom Donecept su tercijarni antiholinergici, kao što je atropin. Preporučuje se da je inicijalna doza atropin-sulfata od 1 do 2 mg intravenski, a zatim doze treba pažljivo titrirati do željenog kliničkog odgovora. Atipične promene krvnog pritiska i srčane frekvencije registrovane su pri istovremenoj primeni drugih holinomimetika i kvaternernih antiholinergika, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti iz organizma dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom, ili hemofiltracijom).

Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, grčevi u mišićima, zamor, mučnina, povraćanje i nesanica. Neželjena dejstva su prikazana tabelarno prema sistemima organa i učestalosti ispoljavanja.

Prema učestalosti klasifikovana su kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100,<1/10), povremena (≥1/1000,<1/100), retka (≥1/10000,<1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznato (ne mogu se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

* Kod pacijenata kod kojih je registrovana pojava sinkope ili konvulzija mora se razmotriti mogućnost nastanka srčanog bloka, odnosno, duge sinusne pauze 

** U slučaju pojave halucinacija, abnormalnih snova i noćnih mora, agitacije ili agresivnog ponašanja treba smanjiti dozu leka ili obustaviti terapiju

*** U slučaju pojave disfunkcije jetre nejasne etiologije, terapiju donepezilom treba obustaviti.