Grafalon

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Grafalon je kontraindikovan kod pacijenata sa bakterijskim, virusnim, parazitskim ili gljivičnim infekcijama koje se ne mogu uspešno lečiti.

Grafalon je kontraindikovan kod primalaca transplantata solidnih organa sa teškom trombocitopenijom, manje od 50000 trombocita/ mikrolitru, jer može dalje da pojača trombocitopeniju i tako poveća rizik od krvarenja.

Grafalon je kontraindikovan kod pacijenata sa malignim tumorima, osim ako se u okviru lečenja sprovodi transplantacija matičnih ćelija.

Lečenje lekom Grafalon se sprovodi samo u ustanovama koje raspolažu odgovarajućim medicinskim resursima i adekvatno obučenim osobljem. Grafalon mora da se daje pod odgovarajućim kvalifikovanim lekarskim nadzorom.

Reakcije preosetljivosti

Tokom primene Grafalon registrovane su reakcije preosetljivosti.

Pre prvog davanja leka Grafalon preporučuje se da se proveri da li kod pacijenta u anamnezi postoji zabeležena alergijska reakcija, posebno na proteine kunića.

U slučaju ponovljene terapije lekom Grafalon ili lečenja lekovima drugih proizvođača koji sadrže imunoglobulin kunića, povećan je rizik od razvoja anafilaktičke reakcije zbog moguće senzibilizacije tokom prethodne terapije.

Teška trombocitopenija

Kod primalaca transplantata solidnih organa, kod kojih se razvila teška trombocitopenija (npr. manje od 50000 trombocita/ mikrolitru), treba privremeno ili trajno prekinuti lečenje lekom Grafalon, jer Grafalon dalje pojačava trombocitopeniju što povećava rizik od krvarenja. Medicinsko osoblje mora biti spremno da obezbedi odgovarajuću urgentnu terapiju.

Oboljenja jetre

Kod pacijenata sa oboljenjem jetre mora se biti posebno oprezan prilikom primene leka Grafalon. Postojeći poremećaji koagulacije mogu se pogoršati. Preporučuje se pažljivo praćenje broja trombocita i parametara koagulacije.

Kardiovaskularna oboljenja

Kod pacijenata sa poznatim kardiovaskularnim oboljenjem ili sumnjom na ovo oboljenje, mora se obratiti posebna pažnja prilikom primene leka Grafalon. Kod pacijenata sa hipotonijom ili srčanom dekompenzacijom sa ortostatskim simptomima (npr. gubitak svesti, slabost, povraćanje i mučnina) treba uzeti u obzir usporavanje/prekid infuzije.

Infekcije

U principu, imunosupresivna terapija povećava rizik od infekcije. Kod pacijenata, koji se leče lekom Grafalon postoji povećan rizik od razvoja bakterijskih, virusnih, parazitskih i/ili gljivičnih infekcija. Neophodne su odgovarajuće mere monitoringa i lečenja. Kod pacijenata koji se podvrgavaju transplantaciji matičnih ćelija preporučuje se praćenje serološkog statusa na CMV i EBV, kao i adekvatna preventivna terapija.

Vakcinacija

Pacijente treba informisati da primena vakcina sa mrtvim virusima za vreme lečenja lekom Grafalon može biti manje delotvorna. Vakcinacija sa atenuisanim živim virusima je kontraindikovana kod imunosuprimiranih pacijenata.

Upozorenja o prenosivim agensima

Standardne mere za prevenciju infekcija usled primene lekova dobijenih iz humane krvi ili plazme uključuju selekciju donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj prikupljenoj (engl. pool) plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Bez obzira na to, kada se primenjuju lekovi pripremljeni od humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene. Preduzete mere se smatraju efektivnim za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), virus hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C (HCV) kao i za viruse bez omotača kao što su virus hepatitisa A i parvovirus B19.

Nisu sprovedene studije interakcija. Imunosupresivi

Pored leka Grafalon istovremeno se rutinski primenjuju i drugi imunosupresivi. Nisu uočene direktne interakcije između leka Grafalon i kortikosteroida, antagonista purina, inhibitora kalcineurina ili inhibitora mTOR. Bez obzira na to, istovremeno davanje ovih lekova može da poveća rizik od infekcije, trombocitopenije i anemije. Stoga, pacijente koji primaju kombinovanu imunosupresivnu terapiju treba pažljivo pratiti, a preporučuje se i odgovarajuće prilagođavanje doziranja.

Vakcinacija

Vakcinacija atenusanim živim vakcinama je kontraindikovana kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji. Odgovor antitela na druge vakcine može biti umanjen

Nema raspoloživih kliničkih podataka iz studija na životinjama. Nema raspoloživih kliničkih podataka kod trudnica i dojilja.

Trudnoća

Mogući rizik za fetus nije poznat. Treba preduzeti mere predostrožnosti kada se ovaj lek propisuje trudnicama.

Dojenje

Humani imunoglobulin potencijalno prolazi kroz placentu i osim toga kod žena može da pređe u majčino mleko. Stoga, lekar treba da donese odluku o lečenju trudnica i dojilja na osnovu procene koristi i rizika.

Fertilitet

Nema podataka o uticaju leka na plodnost.

Nije primenljivo.

Grafalon treba da propisuju isključivo lekari, koji imaju odgovarajuće iskustvo u primeni imunosupresiva. Grafalon se mora davati pod odgovarajućim lekarskim nadzorom.

Doziranje

Doza leka Grafalon zavisi od indikacije. Preporuke za doziranje zavise od telesne mase.

Sprečavanje akutnog odbacivanja transplantata kod pacijenata primalaca alogenih transplantata solidnih organa

Preporučena dnevna doza iznosi 2 do 5 mg leka Grafalon /kg telesne mase/dan. Najčešće se daju doze od 3 do 4 mg/kg telesne mase/dan. Treba da se počne sa terapijom na dan transplantacije pre, za vreme ili neposredno posle operacije. U zavisnosti od stanja pacijenta, odabrane dnevne doze i istovremeno primenjenih drugih imunosupresiva, preporučeno trajanje terapije je od 5 do 14 dana.

Lečenje akutnog odbacivanja transplantata sa rezistencijom na steroide posle alogene transplantacije solidnih organa

Preporučena dnevna doza iznosi 3 do 5 mg Grafalon/kg telesne mase/dan. Najčešće se daju doze od 3 do 4 mg/kg telesne mase/dan. Trajanje terapije varira u zavisnosti od stanja transplantiranog organa i kliničkog odgovora i obično iznosi od 5 do 14 dana.

Prevencija bolesti „kalem protiv domaćina”(GVHD) kod odraslih posle alogene transplantacije matičnih ćelija (SCT)

Kao deo mijeloablativnog režima pripreme za transplantaciju matičnih ćelija, preporučena doza iznosi 20 mg/kg/dan leka Grafalon, po pravilu počevši od dana -3 do dana -1 pre transplantacije matičnih ćelija.

Pedijatrijska populacija

Trenutno raspoloživi podaci ne mogu se dati preporuke o doziranju. Raspoložive informacije ukazuju da doziranje kod pedijatrijskih pacijenata ne treba da se razlikuje od doziranja kod odraslih pacijenata.

Način primene

Grafalon je hipotoničan rastvor za infuziju čija pH vrednost iznosi 3,7± 0,3, koji se ne može direktno upotrebiti. Pre nego što se lek intravenski primeni, koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblažiti fiziološkim rastvorom (0,9 % rastvorom natrijum hlorida). Preporučuje se razblaženje 1:7 (na l mL leka Grafalon dodati 6 mL fiziološkog rastvora) da bi se održao željeni nivi osmolalnosti. Veća razblaženost dovodi do veće vrednosti pH i mogućeg stvaranja čvrstih čestica u rastvoru. Rastvori koji sadrže vidljive čestice ne mogu se upotrebljavati.

Kod transplantacije solidnih organa standardno trajanje infuzije je 4 sata dok se kod transplantacije matičnih ćelija preporučuje trajanje infuzije od 4 do 12 sati. Kod intraoperativnog davanja vreme infuzije je obično od 0,5 do 2 sata.

Za vreme primene leka, pacijenta treba neprekidno nadgledati i obratiti pažnju na simptome reakcija preosetljivosti ili anafilakse. Prvu dozu leka Grafalon treba dati sa smanjenom brzinom infuzije tokom prvih 30 minuta. Ako ne dođe do pojave reakcija intolerancije, brzina infuzije se može povećati. U slučaju anafilaktične ili anafilaktoidne reakcije, nadležni lekar mora biti u stanju da hitno reaguje na događaj i obavezno primeni odgovarajuću terapiju.

Kao alternativa infuziji preko centralnog venskog katetera, mogu se koristiti periferne vene velikog promera i velike protočnosti. Za poboljšanje sistemske i lokalne podnošljivosti preporučuje se davanje metilprednizolona i/ili antihistaminika pre infuzije. Pored uobičajene higijenske pripreme mesta injekcije, a treba razmotriti smanjenje brzine infuzije i/ili promenu mesta venskog pristupa.

Heparin-natrijum se ne sme mešati sa rastvorom infuzije leka Grafalon, niti se sme davati preko istog infuzionog seta.

U slučaju predoziranja preporučuje se hitno davanje antibiotika širokog spektra, antimikotika i antivirusnih lekova. Lečenje lekom Grafalon mora da se prekine, a doziranje svih ostalih imunosupresiva koji se istovremeno primenjuju treba prilagoditi u zavisnosti od krvne slike (posebno prema broju leukocita i limfocita). Broj trombocita mora da se neprekidno kontroliše; odmah treba da se počne sa supstitucionom terapijom.

Grafalon je imunoglobulinski preparat sa imunosupresivnim osobinama. U dobro poznata neželjena dejstva koja su povezana sa grupom kojoj pripada ovaj lek spadaju simptomi koji se odnose na oslobađanje citokina, reakcije preosetljivosti, kao što su anafilaksa i alergijske reakcije, povećana osetljivost na infekcije i pojava maligniteta.

Vrsta i učestalost opisanih neželjenih dejstava leka procenjeni su u integrisanoj analizi bezbednosti leka na osnovu 6 kliničkih studija kod ukupno 242 pacijenta, u indikacijama sprečavanje odbacivanja organa kod primalaca transplantata bubrega (136 pacijenata) i priprema pre alogene transplantacije matičnih ćelija (106 pacijenata). Kod približno 94% ispitanih pacijenata došlo je barem do jednog neželjenog dejstva leka. Vrsta neželjenih dejstava obuhvata uobičajene komplikacije nakon određenih procedura - transplantacije bubrega (infekcija mokraćnih puteva, otkazivanje bubrega) i alogene transplantacije matičnih ćelija (pancitopenija, zapaljenje sluzokože).

U sledećoj tabeli su navedena i klasifikovana poznata neželjena dejstva leka Grafalon prema učestalosti i klasama sistema i organa. Učestalosti je definisana prema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva leka Grafalon

* ozbiljna reakcija

** ozbiljna reakcija, u pojedinačnim slučajevima sa smrtnim ishodom

Neželjena dejstva leka od posebnog značaja Simptomi koji su u vezi sa oslobađanjem citokina

U reakcije koje su povezane sa oslobađanjem citokina spadaju povišena telesna temperatura, jeza, glavobolja, mučnina, povraćanje, tahikardija i cirkulatorne promene. Ove reakcije se mogu klinički obuhvatiti izrazom sindrom oslobađanja citokina. Često se pojavljuju prilikom ili posle davanja leka Grafalon. Simptomi se uglavnom dobro kontrolišu. Profilaktički lekovi se mogu primeniti kako bi se izbegli navedeni simptomi.

Reakcije preosetljivosti

Često za vreme ili posle davanja infuzije nastupaju reakcije kao što su crvenilo, osip, eritem, edem, dispnea, sa ili bez bronhospazma i kašalj. Ove reakcije obično dobro odgovaraju na lečenje. Davanjem odgovarajućeg profilaktičkog leka navedeni simptomi postaju blaži. Ako nastupi anafilaktični šok treba odmah prekinuti davanje infuzije. Serumska bolest se javlja ako se lek Grafalon daje tokom dužeg vremenskog perioda i u nižim dozama, retko je ozbiljna i obično dobro reaguje na simptomatsku terapiju.

Hematološke promene

Prolazne promene broja trombocita i leukocita, trombocitopenija i leukopenija su često uočavane posle davanja leka Grafalon, kao i anemija.

Infekcije

Kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji postoji povećana sklonost ka infekcijama. Kod većine pacijenata kod kojih je primenjen Grafalon, u prvoj godini posle transplantacije solidnih organa došlo je do razvoja bakterijskih, virusnih ili gljivičnih infekcija. Infekcije mokraćnih puteva su veoma česte bakterijske infekcije; virusne infekcije veoma često prouzrokuje citomegalo virus (CMV). U često prijavljivane infekcije spadaju bakterijska sepsa, bakterijska pneumonija, pijelonefritis, infekcije virusom herpesa i oralne kandidijaze.

Infekcija EBV, CMV pneumonija i CMV gastroenteritis su virusne infekcije koje su povremeno prjavljivane. Sistemska kandidijaza može da se javi povremeno. Većinu infekcija je, po pravilu, moguće izlečiti odgovarajućom terapijom. Poznati su pojedinačni slučajevi infekcija koje su bile životno ugrožavajuće, pa i sa smrtnim ishodom. Stepen infekcije se može smanjiti odgovarajućim monitoringom i profilaktičnom terapijom.

Malignitet

Učestalost pojave maligniteta posle lečenja lekom Grafalon je u svim studijama i publikacijama mala i uporediva je sa drugim imunosupresivima. Posttransplantaciona limfoproliferativna bolest opisana je isključivo kod pacijenata nakon alogene transplantacije matičnih ćelija (1,7%).

Druge reakcije od medicinskog značaja

Retko (kod manje od 1 od 1000 pacijenata) registrovana je pojava hemolize, sa smrtnim ishodom u pojedinačnim slučajevima.

Pedijatrijska populacija

Trenutno raspoloživi podaci su ograničeni. Raspoložive informacije ukazuju da se bezbednosni profil leka Grafalon kod pedijatrijskih pacijenata u principu ne razlikuje od bezbednosnog profila uočenog kod odraslih.