Hemomycin prašak za oralnu suspenziju

Azitromicin je kontraindikovan kod pacijenata preosetljivih na azitromicin, druge makrolidne ili ketolidne antibiotike, eritromicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Kao i u slučaju primene eritromicina i drugih makrolida u retkim slučajevima prijavljene su ozbiljne alergijske reakcije (retko fatalne), kao što su angioedem i anafilaksa, dematološke reakcije uključujući akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), Stevens-Jonhson – ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (retko fatalnu) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms-DRESS). Neke od ovih reakcija na lek Hemomycin izazvale su rekurentne simptome i zahtevale su dužu opservaciju i lečenje. Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije, potrebno je prekinuti dalje uzimanje leka i primeniti odgovarajuću terapiju. Lekari treba da budu svesni da ponovno pojavljivanje alergijskih simptoma može da se desi nakon prekida simptomatske terapije.

S obzirom da je jetra glavni put eliminacije azitromicina, azitromicin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre. Prijavljeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji potencijalno vodi do životno ugrožavajuće insuficijencije jetre. Moguće je da su neki od ovih pacijenata već imali oboljenje jetre ili su uzimali neki drugi hepatotoksični lek.

U slučajevima kada se jave znaci i simptomi disfunkcije jetre kao što su brz razvoj astenije udružene sa pojavom žutice, tamna prebojenost urina, sklonost ka krvarenju ili hepatična encefalopatija treba sprovesti funkcionalna ispitivanja/analize jetre. Primenu azitromicina treba prekinuti ako dođe do poremećaja funkcije jetre.

Kod pacijenata lečenih derivatima ergot alkaloida, ergotizam može biti izazvan istovremenom primenom nekih makrolidnih antibiotika. Nema podataka o mogućnostima interakcije između ergot derivata i azitromicina. Međutim, zbog teoretske mogućnosti ergotizma, azitromicin i derivate ergot alkaloida ne treba istovremeno primenjivati.

Kao i prilikom primene bilo kog antibakterijskog leka, neophodno je praćenje pojave sekundarne infekcije uzrokovane neosetljivim mikroorganizmima (uključujući i gljivice).

Kod primene skoro svih antibiotika, uključujući azitromicin prijavljena je dijareja udružena sa bakterijom Clostridium difficile (CDAD), i po težini se može kretati od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Lečenje antibakterijskim lekovima menja crevnu floru i dovodi do preteranog rasta C.difficile.

C. difficile produkuje toksine A i B koje doprinose razvoju CDAD. Hipertoksin koji produkuju sojevi C. difficile uzrokuju povećan morbiditet i mortalitet, s obzirom na to da ove infekcije mogu biti rezistentne na antimikrobnu terapiju i mogu zahtevati kolektomiju. Pojava CDAD se mora uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi dijareja nakon upotrebe antibiotika. Neophodno je pažljivo uzeti anamnestičke podatke s obzirom na to da je prijavljeno da se CDAD javlja i nakon više od dva meseca posle primene antibiotika. Treba uzeti u obzir prekid terapije azitromicinom i primenu specifične terapije za C. difficile.

Kod pacijenata sa teškim oštečenjem funkcije bubrega (glomerularna filtracija < 10 mL/min), zabeleženo je povećanje sistemske raspoloživosti za 33% 

Produžena srčana repolarizacija i QT interval, koji su udruženi sa rizikom od srčane aritmije i torsades de pointes, zabeleženi su tokom terapije drugim makrolidima uključujući i azitromicin . S obzirom na to da sledeće situacije mogu dovesti do povećanog rizika od razvoja ventrikularne aritmije (uključujući torsade de pointes), što može dovesti do srčanog zastoja, azitromicin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim proaritmičnim stanjima (posebno kod žena i starijih osoba) kao što su pacijenti:

• sa kongenitalnim ili dokazanim produženim QT intervalom
• koji su trenutno na terapiji drugim lekovima (za koje se zna da produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA (hinidin, prokainamid) i klase III (dofetilid, amjodaron i sotalol), cisaprid i terfenadin, antipsihotici kao što je pimozid, antidepresivi kao što je citalopram i fluorohinoloni kao što su moksifloksacin i levofloksacin
• sa elektrolitnim disbalansom, posebno u slučaju hipokalemije i hipomagnezemije
• sa klinički relevantnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškom srčanom insuficijencijom.

Kod pacijenata koji uzimaju azitromicin prijavljeno je pogoršanje simptoma miastenije gravis i novi početak miasteničnog sindroma .

Streptokokne infekcije: Penicilin je obično lek prvog izbora pri lečenju faringitisa/tonzilitisa izazvanih sa Streptococcus pyogenes, kao i u profilaksi akutne reumatske groznice. Uopšteno, azitromicin je efikasan protiv streptokoka u orofarinksu, ali ne postoje podaci koji bi pokazali efikasnost azitromicina u prevenciji akutne reumatske groznice.

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene azitromicina u prevenciji ili terapiji MAC (Mycobacterium avium complex) kod dece.

Lek sadrži sorbitol. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, ne smeju koristiti ovaj lek.

Antacidi

U farmakokinetičkoj studiji efekata istovremene primene antacida i azitromicina, nisu zabeleženi bilo kakvi efekti na ukupnu biološku raspoloživost, iako je maksimalna koncentracija u serumu bila smanjena (Cmax) za 25%. Pacijenti kojima je propisana terapija azitromicinom i antacidima, ne smeju uzimati ove lekove istovremeno.

Cetirizin

Kod zdravih ispitanika, istovremena 5-dnevna primena azitromicina i cetirizina u dozi od 20 mg u ravnotežnom stanju nije dovela do farmakokinetičkih interakcija kao ni do značajnih promena QT intervala.

Didanozin (Dideoksinozin)

Istovremena primena 1200 mg/dan azitromicina i 400 mg/dan didanozina kod 6 HIV – pozitivnih ispitanika nije imala uticaj na farmakokinetiku didanozina, u poređenju sa placebom.

Digoksin (supstrati P-gp)

Zabeleženo je da pri primeni makrolidnih antibiotika uključujući azitromicin sa supstratima P-glikoproteina kao što je digoksin dolazi do porasta koncentracije supstrata P-glikoproteina u serumu. Kod pacijenata na istovremenoj terapiji azitromicinom i digoksinom, treba voditi računa o mogućem riziku od povećanja koncentracije digoksina.

Zidovudin

Pojedinačna doza od 1000 mg i višestruke doze od 1200 mg ili 600 mg azitromicina su imale slabiji efekat na farmakokinetiku u plazmi ili bubrežnu eliminaciju zidovudina ili njegovog metabolita glukuronida. Međutim, primena azitromicina je povećala koncentraciju fosforilisanog zidovudina, klinički aktivnog metabolita, u mononuklearnim ćelijama periferne krvi. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan, ali on može biti koristan za pacijente.

Azitromicin ne stupa u značajnu interakciju sa hepatičkim citohromom P450. Ne smatra se da podleže farmakokinetičkoj interakciji koja se može videti sa eritromicinom i ostalim makrolidima. Indukcija ili inaktivacija hepatičkog citohroma P450 putem citohrom-metaboličkog kompšleksa se ne dešava sa azitromicinom.

Derivati ergot alkaloida

Zbog teoretske mogućnosti pojave ergotizma, ne preporučuje se istovremena upotreba azitromicina sa derivatima ergotamina 

Sprovedene su farmakokinetičke studije azitromicina sa sledećim lekovima koji se metabolišu posredstvom citohroma P450.

Atorvastatin

Istovremena primena atorvastatina (10 mg dnevno) i azitromicina (500 mg dnevno) nije menjala koncentraciju atorvastatina u plazmi (bazirano na ispitivanju inhibicije HMG CoA – reduktaze). Ipak, u postmarketinškom praćenju zabeleženi su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su uzimali azitromicin sa statinima.

Karbamazepin

U farmakokinetičkoj studiji interakcija, sprovedenoj na zdravim ispitanicima, azitromicin nije imao značajan efekat na koncentraciju karbamazepina ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi.

Cimetidin

U farmakokinetičkoj studiji efekta pojedinačne doze cimetidina, 2 sata pre azitromicina, na farmakokinetiku azitromicina, nije zabeležena promene u farmakokinetici azitromicina.

Oralni kumarinski antikoagulansi

U studiji farmakokinetičkih interakcija, azitromicin nije menjao antikoagulantne efekte varfarina primenjenog u vidu pojedinačne doze od 15 mg kod zdravih ispitanika. U postmarketinškom periodu dobijeni su izveštaji o pojačanom antikoagulantnom efektu nakon istovremene primene azitromicina i oralnih kumarimskih antikoagulanasa. Iako uzročno-posledična povezanost nije utvrđena, treba obratiti pažnju na praćenje protrombinskog vremena kada se azitromicin primenjuje kod pacijenata koji primaju oralne antikoagulanse tipa kumarina.

Ciklosporin

U farmakokinetičkoj studiji sa zdravim ispitanicima koji su primali 500 mg/dan oralne doze azitromicina tokom 3 dana a zatim jednu dozu od 10 mg/kg/dan ciklosporina, uočen je značajan porast Cmax i PIK0-5 ciklosporina.Zbog toga je potreban oprez pre razmatranja upotrebe ova dva leka istovremeno. Ako je istovremena primena neophodna, potrebno je pratiti vrednosti ciklosporina i u skladu sa tim podesiti dozu.

Efavirenz

Istovremena primena pojedinačne doze azitromicina od 600 mg i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela do klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.

Flukonazol

Istovremena primena pojedinačne doze od 1200 mg azitromicina nije menjala farmakokinetiku pojedinačne doze flukonazola od 800 mg. Ukupna izloženost i poluvreme eliminacije bilo je nepromenjeno pri istovremenoj primeni flukonazola, međutim, uočeno je klinički beznačajno smanjenje vrednosti Cmax (18%) azitromicina.

Indinavir

Istovremena primena pojedinačne doze od 1200 mg azitromicina nije imala statistički značajan efekat na farmakokinetiku indinavira primenjenog 3 puta na dan po 800 mg tokom 5 dana.

Metilprednizolon

U studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika, azitromicin nije imao značajan efekat na farmakokinetiku metilprednizolona.

Midazolam

Kod zdravih ispitanika istovremena primena azitromicina 500 mg/dan tokom tri dana nije uzrokovala značajne kliničke promene u farmakokinetici i farmakodinamici midazolama primenjenog u pojedinačnoj dozi od 15 mg.

Nelfinavir

Istovremena primena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u ravnotežnom stanju (750 mg tri puta dnevno) je dovela do porasta koncentracije azitromicina u stanju dinamičke ravnoteže. Nisu uočeni klinički značajna neželjena dejstva i nije bilo potrebno prilagođavanje doze.

Rifabutin

Istovremena primena azitromicina i rifabutina nije uticala na serumske koncentracije bilo koja od ova dva leka.

Neutropenija je zabeležena kod ispitanika koji su istovremeno dobijali azitromicin i rifabutin. Iako je neutropenija povezana sa primenom rifabutina, nije utvrđena uzročno-posledčna veza u kombinacij sa azitromicinom (videti odeljak 4.8).

Sildenafil

Kod zdravih muških ispitanika, nije bilo dokaza o uticaju azitromicina (500 mg/dan, tokom 3 dana) na vrednosti PIK i Cmax sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u krvi.

Terfenadin

U farmakokinetičkim studijama nisu pronađeni dokazi o interakcijama između azitromicina i terfenadina. Prijavljeni su retki slučajevi u kojima se ne može u potpunosti isključiti mogućnost ovih interakcija, međutim, ne postoje specifični dokazi da je do takvih interakcija i došlo.

Teofilin

Nema dokaza o klinički značajnim farmakokinetičkim interakcijama pri istovremenoj primeni azitromicina i teofilina kod zdravih ispitanika.

Triazolam

Kod 14 zdravih ispitanika, istovremena primena azitromicina 500 mg prvog dana i 250 mg azitromicina sa 0,125 mg tiazolama drugog dana, nije imala značajne efekte na bilo koji farmakokinetički parametar triazolama u poređenju sa istovremenom primenom triazolama i placeba.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Istovremena primena trimetoprim/sulfametoksazola DS (160 mg/800 mg) tokom 7 dana sa azitromicinom 1200 mg sedmog dana nije imala značajan efekat na maksimalne koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu eliminaciju trimetoprima ili sulfametoksazola. Koncentracije azitromicina u serumu bile su slične onima zabeleženim u drugim studijama.

Trudnoća

Nisu sprovedene adekvatne i kontrolisane studije kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama su pokazala da azitromicin prolazi kroz placentu, ali nisu uočeni teratogeni efekti. Pošto se na osnovu studija na životinjama ne može uvek predvideti terapijski odgovor kod ljudi, azitromicin treba primenjivati tokom trudnoće, samo kada je to zaista neophodno.

Dojenje

Primećeno je da se azitromicin izlučuje u mleko dojilja, ali nisu sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana klinička ispitivanja kod dojilja čiji bi cilj bio karakterizacija farmakokinetike izlučivanja azitromicina u mleko dojilja.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti na pacovim zabeležene su smanjene stope trudnoće nakon primene azitromicina. Nije poznat značaj tih nalaza za ljude.

Moguć je razvoj neželjenih dejstava kao što su derilijum, halucinacije, vrtoglavica, somnolencija, sinkopa, konvulzije, koje mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Doziranje

Odrasli

Kod nekomplikovanog uretritisa i cervicitisa izazvanog bakterijom Chlamydia trachomatisdoza je 1000 mg i ona se primenjuje kao pojedinačna oralna doza.

Za sve ostale indikacije doza je 1500 mg, koju treba primeniti u dozi od po 500 mg dnevno, tokom tri uzastopna dana.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata se primenjuje ista doza kao kod odraslih. S obzirom na to da stariji pacijenti mogu imati proaritmijska stanja, poseban oprez se preporučuje zbog rizika od nastanka srčanih aritmija i torsades de pointes (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija U lečenju infekcija gornjeg i donjeg respiratornog traka i infekcija kože i potkožnog tkiva (sa izuzetkom erythema migrans) koristi se ukupna doza od 30 mg/kg azitromicina koja se daje 3 dana (10 mg/kg jedan put dnevno).

Hemomycin, prašak za oralnu suspenziju, 100 mg/5 mL:

Lek je namenjen za odrasle i decu stariju od 6 meseci. Doza koja se primenjuje kod dece je 10 mg/kg/dan, u jednoj dozi, tokom 3 dana prema sledećoj tabeli:

Suspenziju treba promućkati pre upotrebe! Doza se meri korišćenjem graduisanog šprica ili dvostrano graduisane kašičice. Odmah nakon uzimanja oralne suspenzije, detetu treba dati sok ili čaj, da bi se isprali ostaci oralne suspenzije u ustima. Pri upotrebi leka Hemomycin prašak za oralnu suspenziju kod dece čija je telesna masa < 15 kg (koja imaju manje od 3 godine) neophodno je obezbediti da doziranje bude što tačnije, što se postiže upotrebom graduisanog šprica od 5 mL koji omogućava veću tačnost pri oralnom doziranju. Špric je podeljen na podeoke od 0,1 mL. Kašičica za doziranje ne bi trebalo da se koristi za doziranje kod dece koja su mlađa od 3 godine.

Hemomycin, prašak za oralnu suspenziju, 200 mg/5 mL:

Lek je namenjen za odrasle i decu stariju od 6 meseci. Kod dece čija je telesna masa veća od 15 kg, doza treba da se meri korišćenjem kašičice prema sledećoj tabeli:

Način pripremanja oralne suspenzije 100 mg/5 mL, 1 x 20 mL U bočicu sa suvom supstancom dodati 16 mL prečišćene vode i dobro promućkati.

Način pripremanja oralne suspenzije 200 mg/5 mL, 1 x 20 mL U bočicu sa suvom supstancom dodati 14 mL prečišćene vode i dobro promućkati.

Način pripremanja oralne suspenzije 200 mg/5 mL, 1 x 30 mL U bočicu sa suvom supstancom dodati 21 mL prečišćene vode i dobro promućkati.

Azitromicin je pokazao efikasnost u lečenju streptokoknog faringitisa kod dece u pojedinačnim dozama od 10 mg/kg ili 20 mg/kg. Ipak penicilin je uobičajeno lek izbora u profilaksi faringitisa uzrokovanog sa Streptococcus pyogenes i reumatske groznice kao sekundarne bolesti.

Za lečenje erythema migrans koristi se ukupna doza azitromicina od 60mg/kg koju treba dati: prvi dan 20 mg/kg, a drugi do peti dan 10 mg/kg, jedan put dnevno.

U lečenju želudačnih i dudenalnih infekcija uzrokovanih sa Helicobacter pylori koristi se doza od 20 mg/kg dnevno u kombinaciji sa antisekretornim i drugim lekovima, zavisno od odluke lekara.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 10 - 80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Azitromicin treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 10 mL/min)

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Imajući u vidu da se azitromicin metaboliše u jetri i eliminiše putem žuči, lek ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod tih pacijenata nisu sprovedena ispitivanja terapije azitromicinom.

Način upotrebe

Lek Hemomycin prašak za oralnu suspenziju se primenjuje jednom dnevno, nezavisno od obroka. Dozu treba odmeravati korišćenjem šprica ili kašičice sa oznakama (do 15 kg – špric; preko 15 kg - kašičica).

Pedijatrijska populacija U lečenju infekcija gornjeg i donjeg respiratornog traka i infekcija kože i potkožnog tkiva (sa izuzetkom erythema migrans) koristi se ukupna doza od 30 mg/kg azitromicina koja se daje 3 dana (10 mg/kg jedan put dnevno).

Neželjena dejstva uočena pri dozama većim od preporučenih, bila su slična neželjenim dejstvima prilikom primene preporučenih doza. Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju reverzibilni gubitak sluha, tešku mučninu, povraćanje i dijareju. U slučaju predoziranja, ukoliko je potrebno, indikovana je primena medicinskog uglja i opšta simptomatska terapija, kao i suportivne mere.

U tabeli ispod navedena su neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja leka u promet, a navedena su prema klasi sistema organa i učestalosti.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način:: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva su u svakoj kategoriji učestalosti navedena po ozbiljnosti, od težeg ka lakšem.

Neželjena dejstva koja su moguće ili verovatno povezana sa azitromicinom na osnovu kliničkih ispitivanja ili postmarketinškog praćenja:

Neželjena dejstva koja mogu biti ili su verovatno povezana sa profilaksom i lečenjem infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium Complex zasnivaju se na podacima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Ta neželjena dejstva se, bilo po vrsti ili po učestalosti, razlikuju od onih zabeleženih kod primene formulacija s trenutnim ili produženim oslobađanjem: