Klacid granule za oralnu suspenziju

Klaritromicin je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na makrolidne antibiotike ili na bilo koju od pomoćnih supstanci.

Kako primena klaritromicina u dozi manjoj od 500 mg nije moguća sa Klacid MR, 500mg film tabletama sa modifikovanim oslobađanjem i Klacid 500 mg film tabletama, njihova primena je kontraindikovana kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min. Kod ovih pacijenata treba koristiti dostupan lek odgovarajuće jačine.

Paralelna upotreba klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina je kontraindikovana, jer može dovesti do ispoljavanja toksičnosti ergotamina.

Paralelna upotreba klaritromicina i bilo kojeg od sledećih lekova je kontraindikovana: astemizol, cisaprid, pimozid i terfenadin budući da može da dovede do produžavanja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularne tahikardije, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes

Klaritromicin ne treba davati pacijentima sa produženim QT intervalom u anamnezi ili ventikularnim srčanim aritmijama, uključujući torsades de pointes

Paralelna upotreba sa tikagrelorom i ranolazinom je kontraindikovana.

Klaritromicin ne treba koristiti paralelno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima), koji se intenzivno metabolišu putem CYP3A4 (lovastatin ili simvastatin), zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu

Kao i kod ostalih jakih inhibitora CYP3A4, kontraindikovana je primena klaritromicina kod pacijenata koji koriste kolhicin.

Klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata sa hipokalemijom (rizik od produženja QT intervala).

Lekari ne treba da propisuju klaritromicin trudnim ženama bez pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika, posebno tokom prva tri meseca trudnoće 

Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa ozbiljnim poremećajem funkcije bubrega . Klaritromicin se u najvećoj meri izlučuje putem jetre. Posebna pažnja se mora posvetiti pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre. Pažnju treba obratiti tokom primene leka klaritromicin kod pacijenata sa umerenim i ozbiljnim poremećajem funkcije bubrega.

Prijavljeni su slučajevi fatalnog otkazivanja funkcije jetre . Neki pacijenati su možda patili od poremećaja funkcije jetre ili su uzimali druge lekove koji imaju hepatotoksično dejstvo. Savetuje se pacijentima da prekinu terapiju i da odmah kontaktiraju svoga lekara ako se jave simptomi poremećaja funkcije jetre, kao što je anoreksija, žutica, tamnaobojenost urina, pruritus ili meki stomak.

Slučajevi pseudomembranoznog kolitisa su bili prijavljeni kod primene skoro svih antibiotika, uključujući i makrolide i mogu biti u opsegu od blagih slučajeva do slučajeva koji ugrožavaju život. Dijareja povezana sa Clostridium difficile (CDAD) je bila prijavljena kod primene skoro svih antibiotika uključujući klaritromicin, i može da bude u opsegu od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Terapija antibioticima utiče na normalnu bakterijsku floru debelog creva, što može da dovede do naglog rasta Clostridium difficile. CDAD se mora razmotriti kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon upotrebe antibiotika. Potrebna je detaljna anamneza pacijenta jer je prijavljeno da se dijareja izazvana C.difficile javljala i dva meseca nakon završetka terapije antibioticima. Iz navedenog razloga treba razmotriti prekidanje antibiotske terapije klaritromicinom bez obzira na indikaciju. Potrebno je izvršiti mikrobiološka ispitivanja i započeti adekvatnu terapiju. Lekove koji inhibiraju peristaltiku ne treba koristiti.

Prijavljeni su postmarketinški izveštaji trovanja kolhicinom kada je primenjen istovremeno sa klaritromicinom i to posebno kod starijih pacijenata, od koji se neki odnose na pacijente sa renalnom insuficijencijom. Kod nekih od tih pacijenata prijavljeni su smrtni slučajevi . Paralelna upotreba kolhicina i klaritromicina je kontraindikovana.

Posebna pažnja se savetuje kod paralelne upotrebe klaritromicina i triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam, i midazolam .

Posebna pažnja se savetuje pri istovremenoj primeni klaritromicina i ostalih ototoksičnih lekova, posebno aminoglikozida. Praćenje vestibularne i auditorne funkcije treba sprovesti tokom i nakon prekida terapije.

Zbog rizika za produženje QT intervala, klaritromicin treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa koronarnim srčanim bolestima, teškom srčanom insuficijencijom, hipomagnezijemijom, bradikardijom (<50 otkucaja po minuti), ili u slučaju paralelne upotrebe sa drugim lekovima koji izazivaju produženje QT intervala . Klaritromicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa kongenitalnim ili potvrđenim produženjem QT intervala ili ventrikularnim aritmijama u anamnezi 

Pneumonija:

U svetlu rastuće rezistencije Streptococcus pneumoniae na makrolide, važno je da se primeni testiranje osetljivosti izolata kada se propisuje klaritromicin za vanbolničku pneumoniju. Kod bolnički dobijenih pneumonija, klaritromicin treba koristiti sa drugim odgovarajućim antibioticima.

Blage do umerene infekcije kože i mekog tkiva

Ove infekcije su najčešće izazvane Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, koji mogu biti rezistentni na makrolide. Zato je važno da se sprovede ispitivanje osetljivosti na antibiotike. U slučaju gde beta-laktamski antibiotici ne mogu da se koriste (na primer alergija), drugi antibiotici, kao što je klindamicin, mogu biti lekovi prvog izbora. Trenutno se smatra da makrolidi jedino mogu imati dejstvo kod nekih infekcija kože i mekih tkiva, kao što su infekcije koje su izazvane bakterijom Corynebacterium minutissimum (erythrasma), akne vulgaris i erizepel i u situacijama kada preparati penicilina ne mogu da se koriste.

U slučaju nastanka ozbiljnih akutnih reakcija preosetljivosti, kao što je anafilaksa, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, DRESS i Henoch-Schonlein purpura, terapiju lekom klaritromicin treba odmah prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Poseban oprez je neophodan pri istovremenoj primeni klaritromicina i lekova koji indukuju enzime citohrom CYP3A4 .

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini):

Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana . Posebnu pažnju treba obratiti prilikom primene klaritromicina sa drugim statinima. Slučajevi pojave rabdomiolize bili su prijavljeni kod pacijenata koji su paralelno primali klaritromicin i statine. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma miopatije.

U slučaju da je neophodna istovremena primena klaritromicina i statina, preporučuje se propisivanje najmanje doze leka statina. Upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A4 (na primer fluvastatin) se može razmotiti.

Oralni hipoglikemici/Insulin:

Paralelna upotreba klaritromicina i oralnih hipoglikemika (poput derivata sulfonilureje) i/ili insulina može da rezultuje u značajnoj hipoglikemiji. Pažljivo praćenje nivoa glukoze se preporučuje .

Oralni antikoagulansi:

Postoji rizik od ozbiljnog krvarenja i značajnog povećanja INR-a (International Normalized Ratio) i protrombinskog vremena kada se klaritromicin primenjuje istovremeno sa varfarinom . INR i protrombinsko vreme se moraju često kontrolisati sve dok pacijenti primaju klaritromicin i antikoagulanse istovremeno.

Upotreba antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, za terapiju infekcija H. pylori može da dovede do razvoja mikroorganizama koji su neosetljivi na lek.

Dugotrajna upotreba, kao i kod ostalih antibiotika, može da rezultuje kolonizacijom povećanog broja neosetljivih bakterija i gljivica. U slučaju nastanka superinfekcija, treba primeniti odgovarajuću terapiju.

Potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ukrštene rezistencije između klaritromicina i drugih makrolida, kao i linkomicina i klindamicina.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolernacije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Primena sledećih lekova je izričito kontraindikovana zbog mogućih teških neželjenih efekata usled interakcija: Cisaprid, pimozid, astemizol i terfenadin:

Povećani nivoi cisaprida prijavljeni su kod pacijenata koji su primali cisaprid i klaritromicin istovremeno. To može dovesti do produženja QT intervala i srčanih aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes. Slična dejstva su uočena kod pacijenata koji istovremeno koriste klaritromicin i pimozid .

Opisana je promena metabolizma terfenadina pri istovremenoj primeni sa makrolidima usled povećanog nivoa terfenadina. Povećani nivoi terfenadina ponekad mogu dovesti do srčanih aritmija, kao što su produženje QT inervala, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsades de pointes . U jednoj studiji na 14 zdravih dobrovoljaca istovremena primena klaritromicina i terfenadina dovela je do dvostrukog ili trostrukog povećanja serumskog nivoa kiselog metabolita terfenadina i produženja QT intervala koji nije doveo do klinički značajnog efekta. Slični efekti primećeni su pri istovremenoj primeni astemizola i drugih lekova.

Ergotamin i dihidroergotamin:

U postmarketinškim izveštajima je istovremena primena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina dovedena u vezu sa akutnom toksičnošću ergotamina koju karakteriše vazospazam, ishemija ekstremiteta i drugih tkiva uključujući centralni nervni sistem. Istovremena primena je kontraindikovana .

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini):

Paralelna upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana , budući da se navedeni lekovi intenzivno metabolizuju putem CYP3A4 i paralelna upotreba sa klaritromicinom povećava njihovu plazma koncentraciju, što dovodi po povećanja rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Izveštaji o pojavi rabdomiolize su bili prijavljeni kod pacijenata koji su paralelno primali klaritromicin sa ovim statinima. U situacijama kada se upotreba klaritromicina ne može izbeći, preporučuje se da se prekine primena lovastatina i simvastatina tokom primene leka klaritromicin.

Posebnu pažnju treba obratiti prilikom primene klaritromicina sa statinima. U situacijama kada se paralelna upotreba klaritromicina sa statinima ne može izbeći, preporučuje se propisivanje najmanje doze leka statina. Upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A4 (na primer fluvastatin) se može razmotiti. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znaka i simptoma miopatije.

Efekat drugih lekova na klaritromicin:

Lekovi koji indukuju sistem enzima CYP3A (na primer rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, kantarion) mogu da indukuju metabolizam klaritromicina. To može da rezultuje u sub-terapijskim nivoima klaritromicina, što dovodi do smanjene efikasnosti. Pored toga, može biti potrebno da se prate nivoi u plazmi za CYP3A induktore, koji mogu da porastu zahvaljujući inhibiciji CYP3A od strane klaritromicina (videti takođe Sažetak karakteristika leka za primenjeni CYP3A4 inhibitor). Paralelna upotreba rifabutina i klaritromicina rezultuje u povećanju nivoa rifabutina, i smanjenju u nivoa klaritromicina u serumu, kao i povećenim rizikom od uveitisa.

Za sledeće lekove je poznato ili se sumnja da utiču na koncentraciju klaritromicina u cirkulaciji pa može biti potrebno podešavanje doze klaritromicina ili uvođenje alternativne terapije.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Jaki induktori citohroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu da ubrzaju metabolizam klaritromicina i da smanje nivoe klaritromicina u plazmi, dok dolazi do povećavanja 14- hidroksiklaritromicina, metabolita koji je takođe mikrobiološki aktivan. Budući da je mikrobiološka aktivnost klaritromicina i 14-hidroksiklaritromicina različita za različite bakterije, željeni terapijski efekat može da bude narušen tokom paralelne upotrebe klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Dejstvo klaritromicina je smanjeno pri istovremenoj primeni sa etravirinom, dok je koncentracija aktivnog metabolita 14-hidroksiklaritromicina povećana. Kako 14-hidroksiklaritromicin ima manju aktivnost prema Mycobacterium avium kompleksu (MAC), ukupna aktivnost prema ovom patogenom uzročniku može biti izmenjena. Zato treba razmotriti upotrebu drugih lekova u lečenju MAC.

Flukonazol

Paralelna upotreba 200 mg flukonazola dnevno i 500 mg klaritromicina dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do povećanja srednje vrednosti minimalne ravnotežne koncentracije (Cmin) za 33% i ukupne količine leka u krvi (PIK) za 18%. Na ravnotežnu koncentraciju aktivnog metabolita 14- hidroksiklaritromicina nije značajno uticala istovremena upotreba flukonazola. Nije potrebno podešavanje doze klaritromicina.

Ritonavir

Farmakokinetička studija je pokazala da istovremena upotreba 200 mg ritonavira svakih 8 sati i 500 mg klaritromicina svakih 12 sati dovodi do značajne inhibicije metabolizma klaritromicina. Maksimalna koncentracija klaritromicina je povećana za 31%, minimalna koncentracije je povećana za 182%, a ukupna količina leka u krvi (PIK) je povećana za 77% kod paralelne upotrebe sa ritonavirom. Primećena je potpuna inhibicija formiranja 14-hidroksiklaritromicina. Zbog širokog terapijskog opsega klaritromicina, nije potrebno smanjivanje doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Ali, kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom, potrebno je razmotriti sledeće podešavanje doze: za pacijente sa CLCR 30 do 60 mL/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%; za pacijente sa CLCR <30mL/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1 grama/dnevno ne treba koristiti sa ritonavirom. Slično podešavanje doze treba razmotriti kod pacijenata sa redukovanom renalnom funkcijom kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV proteaze uključujući atazanavir i sakvinavir (videti deo dole, uključujući Obostrane međusobne interakcije lekova)

Efekat klaritromicina na druge lekove CYP3A interakcije

Paralelna upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i lekova čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka i to može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova. Klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A i koji imaju usku terapijsku širinu (na primer karbamazepin) i/ili lekovi koji se intenzivno metabolišu putem ovih enzima.

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin, podešavanje doze se može razmotriti, a ukoliko je moguće, trebalo bi pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A Za sledeće lekove ili grupe lekova se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, ciklosporin, dizopiramid, ergot alkaloidi, lovastatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, oralni antikoagulansi (na primer varfarin), pimozid, hinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam i vinblastin. Lekovi koji intereaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima sa citohromomom P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat.

Antiaritmici

Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QTc intervala tokom paralelne upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Nivoe u serumu hinidina i diizopiramida treba pratiti tokom terapije ovim lekom.

Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku hipoglikemije tokom paralelne primene klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga je potrebno pratiti nivo glukoze u krvi tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida.

Oralni hipoglikemici / Insulin

Sa nekim hipoglikemijskim lekovima kao što su nateglinid i repaglinid, inhibicija enzima CYP3A od strane klaritromicina može da dovede do hipoglikemije kada se koriste paralelno. Preporučuje se pažljivo praćenje glukoze u krvi.

Omeprazol

Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola bila je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano istim redosledom 30%, 89% i 34%), pri istovremenoj primeni klaritromicina. Srednja pH vrednost tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom.

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Paralelna upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećenog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Redukcija doze za sildenafil, tadalafil i vardenafil se može razmotriti kada se navedeni lekovi primenjuju paralelno sa klaritromicinom.

Teofilin, karbamazepin

Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast nivoa teofilina i karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Smanjenje doze je potrebno uzeti u obzir.

Tolterodin

Primarni put metabolizma tolterodina je CYP2D6 izoforma citohroma P450. Međutim, u podskupu populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovom populacionom podskupu inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa

niskim nivoom CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin.

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Pri istovremenoj primeni midazolama i klaritromicina (500 mg dva puta dnevno), ukupna količina leka u krvi (PIK) midazolama se povećava za 2.7 puta nakon intravenske primene midazolama i 7 puta nakon oralne primene. Istovremenu oralnu primenu midazolama i klaritromicina treba izbegavati. Ako se istovremeno primenjuju midazolam intravenski i klaritromicin, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne.

Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija u toku istovremene primene klaritromicina i triazolama. Predlaže se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS.

Druge interakcije Aminoglikozidi

Savetuje se oprez prilikom istovremene primene klaritromicina sa drugim ototoksičnim lekovima, naročito sa aminoglikozidima 

Kolhicin

Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu. Pacijente treba pratiti na kliničke simptome toksičnosti kolhicina .

Digoksin

Smatra se da je digoksin supstrat za transportni protein - P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibiše Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primenjuju, inhibicija Pgp od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja digoksinu. U postmaketinškim izveštajima su opisane povećane vrednosti digoksina u serumu kod pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin i digoksin. Neki pacijenti su pokazali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Potrebno je pratiti nivo digoksina u serumu kod pacijenata na istovremenoj terapiji klaritromicinom i digoksinom.

Zidovudin

Paralelna oralna primena tableta klaritromicina i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV-om može da dovede do smanjenja ravnotežne koncentracije zidovudina. Zbog toga što klaritromicin ometa apsorciju paralelno primenjenog zidovudina, ova interakcija može biti izbegnuta razdvajanjem primene klaritromicina i zidovudina u intervalu od 4 sata. Ova interakcija se ne dešava kod pedijatrijskih HIV pacijenata koji uzimaju klaritromicin

suspenziju sa zidovudinom ili dideoksiinozinom. Ova interakcija se neće desiti kada se klaritromicin primenjuje putem intravenske infuzije.

Fenitoin i valproat

Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (na primer fenitoin i valproat). Određivanje nivoa u serumu se preporučuje kada se ovi lekovi primenjuju paralelno sa klaritromicinom. Povećani nivoi u serumu su prijavljeni.

Obostrane međusobne interakcije lekova Atazanavir

I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoji dokaz o obostranim međusobnim interakcijama lekova. Paralelna primena klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) sa lekom atazanavir (400 mg jednom dnevno) dovodi do dvostrukog povećanja izloženosti leku klaritromicin i 70% smanjenju izloženosti 14- hidroksiklaritromicinu, sa 28% povećanjem ukupne količine leka u krvi (PIK) za atazanavir. Zbog velike terapijske širine leka klaritromicin, nije potrebna redukcija doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umereno oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina od 30 do 60 mL/min), dozu klaritromicina bi shodno tome trebalo smanjiti za 50%. Za pacijente čiji je klirens kreatinina <30 mL/min, dozu leka klaritromicin treba smanjiti za 75%, koristeći odgovarajuću dostupnu jačinu i farmaceutski oblik leka klaritromicin. Doze leka klaritromicin veće od 1000 mg po danu ne bi trebalo primenjivati paralelno sa inhibitorima proteaza.

Blokatori klacijumovih kanala

Savetuje se oprez prilikom istovremene primene klaritromicina i blokatora kalcijumovih kanala koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem) zbog rizika od nastanka hipotenzije. Koncentracije klaritromicina i blokatora kalcijumovih kanala u plazmi se mogu povećati usled interakcije. Hipotenzija, bradiaritmija i laktatna acidoza su primećeni kod pacijenata koji su paralelno uzimali klaritromicin i verapamil.

Itrakonazol

Klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije lekova.

Klaritromicin može da poveća plazma nivoe itrakonazola, dok itrakonazol može da poveća plazma nivoe klaritromicina. Pacijenti koji primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju da budu pažljivo praćeni da bi se uočili znaci i simptomi povećanog ili produženog farmakološkog efekta.

Sakvinavir

Klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori za CYP3A, i postoje dokazi obostrane međusobne interakcije među njima. Paralelna upotreba leka klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca rezultovala je da su u ravnotežnom stanju PIK i maksimalna koncentracija (Cmax) leka sakvinavira bile 177% i 187% veće od tih parametara kada se sakvinavir primenjuje sam. Količina leka klaritromicin u krvi (PIK) i Cmax su bile otprilike 40% veće nego one kada se

sakvinavir primenjivao samostalno. Nije potrebno podešavanje doze kada se ta dva leka primenjuju u ograničenom periodu. Zapažanja iz studije interakcija lekova gde su primenjivane meke želetinske kapsule mogu da budu različita od studija gde su primenjivane tvrde želatinske kapsule. Zapažanja iz studija interakcija lekova koje su sprovedene samo sa sakvinavirom mogu da budu različita u odnosu na efekte koji su primećeni tokom terapije sa sakvinavirom/ritonavirom. Kada se sakvinavir paralelno primenjuje sa ritonavirom, potrebno je razmotriti potencijalni efekat leka ritonavir na klaritromicin 

Klaritromicin ne stupa u intrakcije sa oralnim kontraceptivima.

Trudnoća

Bezbednost primene klaritromicina tokom trudnoće nije utvrđena. Na osnovu različitih podataka koji su dobijeni iz studija na miševima, pacovima, kunićima i majmunima, mogućnost različitih neželjenih efekata na embriofetalni razvoj se ne može isključiti. Zato, uzimanje tokom trudnoće se ne savetuje, bez pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Bezbednost upotrebe klaritromicina na odojče tokom dojenja nije ustanovljena. Klaritromicin se izlučuje u majčino mleko.

Ne postoje informacije o efektu leka klaritromicin na vožnju ili na upravljanje mašinama. Pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da se tokom lečenja mogu javiti ošamućenost, vertigo, konfuzija i dezorijentacija,

Preporučene doze i doziranje: Uobičajeno trajanje terapije je od 5 do 10 dana u zavisnosti od tipa patogenog mikroorganizma i ozbiljnosti stanja. Preporučeno dnevno doziranje leka Klacid®, granule za oralnu suspenziju je dato u tabeli ispod i bazira se na 7.5 mg/kg dva puta dnevno. Doze do 500 mg dva puta dnevno se koriste u terapiji ozbiljnih infekcija.

*kod dece čija je težina telesna masa <8kg, doziranje je u odnosu na kg (7,5 mg/kg, dva puta dnevno)

Renalna insuficijencija Kod dece sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min/1.73 m2, doziranje klaritromicina treba da bude redukovano na polovinu na 7.5 mg/kg po danu. Doziranje kod te grupe pacijenata ne treba da traje duže od 14 dana.

Priprema suspenzije:

Da bi se pripremila suspenzija rastvaranjem Klacid® 125mg/5ml, granula za oralnu suspenziju potrebno je dodati 31 mL vode i dobro promućkati. Suspenzija pripremljena na ovaj način ima koncentraciju 2,5% i može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 30°C) tokom 14 dana.

Doziranje leka treba nastaviti u skladu s obimom i ozbiljnošću infekcije do 5-10 dana. Kod pacijenata s renalnom insuficijencijom, s vrednošću klirensa kreatinina manjom od 30 mL/min doza se mora smanjiti na pola.

1. pregled bezbedonosnog profila

   Najčešće neželjene reakcije koje su vezane za terapiju lekom klaritromicin kod odraslih i pedijatrijske populacije su abdominalni bol, dijareja, mučnina, povraćanje i izmenjeno čulo ukusa. Ove neželjene reakcije su obično blagog intenziteta i slažu se sa bezbedonosnim profilom makrolidnih antibiotika .

   Nema značajne razlike između incidence ovih neželjenih dejstava u toku kliničkog ispitivanja bez obzira da li pacijenti imaju ili nemaju neku infekciju mikobakterijama.

2. tabelarni pregled neželjenih reakcija

   Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije koje su prijavljene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka klaritromicin u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu suspenziju, praška za rastvor za injekciju, tableta sa produženim oslobađanjem i tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

   Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primenom klaritromicina rangirana su po sistemima organa i prema učestalosti na sledeći način. Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primenom klaritromicina rangirana su po organskim sistemima i prema učestalosti na sledeći način: veoma česta ( ≥ 1/10); česta ( ≥ 1/100 i < 1/10); povremena ( ≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznate učestalosti (neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja leka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su po ozbiljnosti rangirana po opadajućem nizu, ukoliko se ozbiljnost može proceniti.

   Sistem organa	Veoma česta (≥ 1/10)	Česta ( ≥ 1/100 i < 1/10)	Povremena (≥1/1000 i < 1/100)	Nepoznata učestalost* (ne može se odrediti iz dostupnih podataka)
   Infekcije i infestacije			Celulitis1, kandidijaza, gastroenteritis2, infekcija3, vaginalna infekcija	Pseudomembranoz ni kolitis, erizipelas
   Poremećaj na nivou krvi i limfnog sistema			leukopenija, neutropenija4, trombocitemija3, eozinofilija4	agranulocitoza, trombocitopenija
   Imunološki poremećaji			anafilaktoidna reakcija1, hipersenzitivnost	anafilaktička reakcija, angioedem
   Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija, smanjen apetit
   Psihijatrijski poremećaji		insomnija	anksioznost, nervoza3, vrištanje3	psihotični poremećaji, stanje konfuzije, depersonalizacija, depresija, dezorijentacija, halucinacije, abnormalni snovi
   Poremećaji nervnog sistema		disgeuzija, glavobolja, poremećaj čula ukusa	gubitak svesti1, diskinezija1, vrtoglavica, somnolencija6, tremor	konvulzija, ageuzija, parosmija, anosmija, parestezija
   Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu			vertigo, oštećenje sluha, tinitus	gluvoća
   Kardiološki poremećaji			srčani zastoj1, atrijalna fibrilacija1, produženje QT intervala na EKG- u7, ekstrasistole1, palpitacije	,torsades de pointes'7, ventrikularna tahikardija7

   Vaskularni poremećaji		vazodilatacija1		Hemoragija8
   Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			astma1, epistaksa2, plućna embolija1
   Gastrointestinalni poremećaji		Dijareja9, povraćanje, dispepsija, mučnina, abdominalni bol	ezofagitis1, gastroezofagealna refluksna bolest2, gastritis, proktalgija2, stomatitis, glositis, nadimanje u stomaku4, konstipacija, suva usta, podrigivanje, flatulencija	akutni pankreatitis, promena boje jezika, promena boje zuba
   Hepatobilijarni poremećaji		poremećaj testova funkcije jetre	holestaza4, hepatitis4, porast vrednosti ALT, AST i GGT4	insuficijencija jetre10, hepatocelularna žutica
   Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva		raš, hiperhidroza	dermatitis buloza1, pruritus, urtikarija, makulo-papulozna ospa3	Steven-Johnson-ov sindrom5, toksična epidermalna nekroliza5, ospa sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (eng.DRESS), akne
   Poremećaji muskulo-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva			mišićni spazam3, muskuloskeletna ukočenost1, mialgija2	rabdomioliza2, 11**, miopatija
   Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema			porast vrednosti kreatinina u serumu1, porast vrednosti uree u krvi1	insuficijencija bubrega, intersticijalni nefritis
   Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	flebitis na mestu primene injekcije1	bol na mestu primene injekcije1, zapaljenje na mestu primene injekcije1	malaksalost4, pireksija3, astenija, bol u grudima4, jeza4, umor4
   Laboratorijska ispitivanja			poremećaj odnosa albumina i globulina1, porast	porast vrednosti INR-a8, produženje protrombinskog

   vrednosti alkalne fosfataze u krvi4, porast vrednosti laktatne dehidrogenaze u krvi4

   vremena8, poremećaj boje urina

   1. – prijavljena samo kod primene praška za rastvor za injekciju
   2. – prijavljena samo kod primene tableta sa produženim oslobađanjem 3 – prijavljena samo kod primene granula za oralnu suspenziju

   4 – prijavljena samo kod primene tableta sa trenutnim oslobađanjem 5,7,9,10 – pogledati deo a 6,8,11 – pogledati deo c

   * - Budući da su ove reakcije spontano prijavljene iz populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu vezu sa izloženosti leku. Ustanovljeno je da je izloženost pacijenata veća od 1 milijardu pacijent dana.

   ** - Kod nekih slučejeva rabdomiolize, klaritromicin je primenjivan zajedno sa sa drugim lekovima čija primena je povezana sa rabdomiolizom (kao što su statini, fibrati, kolhicin ili alopurinol).

3. opis posebnih neželjenih reakcija

   Flebitis na mestu primene injekcije, bol na mestu primene, bol na mestu uboda u venu, inflamacija na mestu primene su specifične za formulacije klaritromicina za intravensku primenu.

   U nekim slučajevima rabdomiolize, lek klaritromicin je bio primenjen paralelno sa statitinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom .

   Bilo je postmarketinških izveštaja o interakcijama pri paralelnoj upotrebi klaritromicina i triazolama, pri čemu su se javila dejstva na centralni nervni sistem (CNS), kao na primer sanjivost i konfuzija. Prilikom terapija sa klaritromicinom, potrebno je pratiti pacijenta, kako bi ustanovila eventualna pojava pojačanog farmakološkog uticaja na CNS .

   Bilo je retkih izveštaja o prisustvu klaritromicin tableta sa produženim oslobađanjem u stolici, od kojih su mnogi bili prisutni kod pacijenata sa anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima sa skraćenjem vremena prolaska kroz gastrointestinalni trakt. U nekoliko izveštaja, ostaci tableta su primećeni tokom dijareje. Preporučuje se da pacijenti koji pronađu delove tableta u stolici i nemaju napretka u njihovom stanju, budu prebačeni na drugu formulaciju leka klaritromicin (na primer suspenzija) ili na drugi antibiotik.

   Posebne populacije: Neželjene reakcije kod imunokompromitovanih pacijenata (videti deo e.)

4. Pedijatrijska populacija

   Kliničke studije su bile sprovedene koristeći klaritromicin pedijatrijsku suspenziju kod dece starosti 6 meseci do

   12 godina starosti. Zato, deca ispod 12 godina starosti treba da koriste klaritromicin u obliku granula za oralnu

   suspenziju. Nema dovoljno podataka koji bi opravdali korišćenje intravenske formulacije kod pacijenata mlađih od 18 godina.

   Treba očekivati da učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece bude ista kao kod odraslih pacijenata.

5. Ostale posebne grupe pacijenata

Imunokompromitovani pacijenti

Kod AIDS i ostalih imunokompromitovanih pacijenata tretiranih velikim dozama klaritromicina tokom dugog perioda vremena za terapiju mikobakterijske infekcije, često je teško razlikovati neželjena dejstva koja mogu biti povezana sa primenom leka klaritromicin od simptoma oboljenja virusa humane imunodeficijencije (HIV) i drugih pratećih bolesti.

Kod odraslih pacijenata, najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata tretiranih sa ukupnom dozom od 1000 mg i 2000 mg klaritromicina bila su: mučnina, povraćanje, poremećaj ukusa, abdominalni bol, dijareja, osip, flatulencija, glavobolja, konstipacija, poremećaj sluha, povećanje vrednosti enzima ALT i AST. Druga neželjena dejstva, manje učestalosti, koja su prijavljena su uključivala dispneu, insomniju i suva usta. Incidenca je bila slična kod pacijenata koji su bili tretirani sa 1000 mg i 2000 mg, ali generalno bila je 3 do 4 puta veća kod pacijenata koji su primali ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.

Kod imunokompromitovanih pacijenata, ispitivanje laboratorijskih vrednosti izvršeno je analizom vrednosti koje nisu bile u opsegu značajno poremećenih vrednosti (tj. ekstremno visoke ili niske vrednosti) za specifične testove. Na bazi ovih kriterijuma, oko 2% do 3% od tih pacijenata koji su primili 1000 mg ili 2000 mg klaritromicina dnevno imali su abnormalno povećanje vrednosti ALT i AST i abnormalno niske vrednosti belih krvnih zrnaca i trombocita. Manji procenat pacijenata u ove dve dozne grupe je, takođe, imao povećane vrednosti uree. Neznatno veće incidence abnormalnih vrednosti su bile zabeležene kod pacijenata koji su primali 4000 mg dnevno za sve parametre osim za bela krvna zrnca.