Phenobarbiton natrijum HF

Kontraindikacije

Preosetljivost na fenobarbital i lekove iz iste terapijske grupe (barbiturati);

Akutna intermitentna porfirija

Teška respiratorna depresija

Teško oštećenje funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije bubrega

Akutno trovanje alkoholom, sedativima, hipnoticima, analgeticima, psihotropnim stimulansima i drugim depresorima CNS-a.

Fenobarbital se mora primenjivati oprezno i pod strogim nadzorom lekara kod:

• dece (postoji veća mogućnost da na fenobarbital reaguju paradoksalnim razdraženjem),
• starih, senilnih i iscrpljenih pacijenata (postoji veća mogućnost da na fenobarbital reaguju pojavom uzbuđenja, konfuzije ili depresije, a može da bude potrebno i smanjivanje doze zbog oslabljene funkcije jetre ili bubrega),
• pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega*,
• pacijenata sa postojećom bolešću jetre*,
• pacijenata sa bolestima respiratornog sistema (posebno ukoliko su sa pratećom dispneom, opstrukcijom respiratornih puteva, respiratornom depresijom⃰),
• pacijenata sa teškim oštećenjem miokarda,
• pacijenata koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu lekova, alkoholizam ili druge bolesti zavisnosti,
• pacijenata sa akutnim ili hroničnim bolom, jer fenobarbital može da prikrije simptome ili izazove paradoksalno razdraženje,
• pacijenata sa pozitivnom (porodičnom) anamnezom poremećaja raspoloženja,
• pacijenata sa poremećajem svesti,

pacijentkinja tokom trudnoće i dojenja, uz pažljivu procenu odnosa koristi i rizika od terapije, jer barbiturati mogu da dovedu do oštećenja ploda (videti odeljak posvećen upotrebi leka za vreme trudnoće i dojenja).

* Primena je kontraindikovana ukoliko su ova stanja teška (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).

Produžena primena može da dovede do razvoja zavisnosti alkoholno-barbituratnog tipa. Poseban oprez je potreban kod lečenja pacijenata koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu lekova ili alkoholizam.

Da bi se izbegla pojava rebound konvulzivnih napada i simptoma obustave primene leka, obustavljanje primene leka se mora vršiti oprezno i postepeno.

Injekcije fenobarbital-natrijuma treba primenjivati uz lekarski nadzor. Intravenska primena fenobarbital- natrijuma može da dovede do respiratorne depresije, naročito ukoliko se primenjuje velikom brzinom. Fenobarbital se mora primenjiivati postepeno, brzinom ne većom od 60 mg/min, pri unapred spremnim aparatima za veštačko disanje.

Da bi se smanjio rizik od predoziranja ili ispoljavanje neželjenih reakcija, preporučuje se praćenje nivoa fenobarbitala u serumu.

Fenobarbital može da poveća potrebu za tireoidnim hormonima u hipotireoidizmu. Potrebno je pratiti promene nivoa tiroidnih hormona kod pacijenata sa hipotireoidizmom, kod kojih se barbiturati uvode u terapiju ili prilikom njihovog obustavljanja (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Pri dugotrajnoj primeni fenobarbitala preporučuje se istovremeno uzimanje vitamina D i folne kiseline, zbog prevencije osteomalacije i megaloblastične anemije. Zbog mogućeg uticaja fenobarbitala na metabolizam kostiju, treba redovno obavljati odgovarajuće preglede.

U toku lečenja fenobarbitalom ne treba uzimati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), jer može doći do smanjenja koncentracije leka u plazmi i samim tim smanjenja kliničkog efekta fenobarbitala.

Tokom lečenja fenobarbitalom mora se izbegavati jako sunčevo zračenje, kako lek može da pojača fotosenzitivnost kože.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje bili su prijavljeni kod pacijenata na terapiji antiepilepticima za različite indikacije. Meta-analiza randomizovanih, placebo kontrolisanih ispitivanja antiepileptika je takođe pokazala mali porast suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ove pojave nije poznat i postojeći podaci ne isključuju mogućnost njenog javljanja prilikom lečenja fenobarbital-natrijumom.

Zbog toga je potrebno kontrolisati pacijente i u slučaju pojave suicidalnih ideja i ponašanja razmotriti odgovarajuće lečenje. Pacijenti (i osobe koje ih neguju) treba odmah da potraže medicinsku pomoć ukoliko primete ove simptome.

Steven-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Prilikom primene fenobarbitala prijavljena je pojava po život opasnih reakcija na koži, kao što su Steven- Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN). Pacijente treba savetovati da obrate pažnju na pojavu promena na koži. Najveći rizik za pojavu SJS i TEN je u toku prvih nedelja lečenja.

Ukoliko se jave simptomi i znaci SJS ili TEN (npr. progresivni osip po koži, često sa plikovima ili mukoznim lezijama) lečenje fenobarbitalom treba obustaviti. Najbolji rezultati u lečenju SJS i TEN se postižu ranom dijagnozom i hitnom obustavom suspektnog leka. Rano prekidanje primene leka je povezano sa boljom prognozom.

Ukoliko se kod pacijenta javio SJS ili TEN nakon primene fenobarbitala, fenobarbital se više nikada ne sme koristiti.

Antiepileptični hipersenzitivni sindrom

Antiepileptični hipersenzitivni sindrom (AHS) predstavlja lekom izazvano, idiosinkratsko neželjeno dejstvo koje se može ispoljiti kod nekih pacijenata na antikonvulzivnoj terapiji (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili lamotrigin). Karakteriše ga groznica, osip na koži, limfadenopatija, otok lica, poremećaj funkcije jetre i poremećaj hematopoeznog sistema i obično nastupa u prva dva meseca terapije. Ovaj sindrom može imati različitu kliničku sliku i u nekim slučajevima može da dovede do razvoja diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i insuficijencije većeg broja organa. Rani znakovi preosetljivosti (npr. groznica i limfadenopatija) mogu se javiti bez propratnih reakcija na koži. Ako se kod pacijenta jave takvi simptomi, treba ga odmah pregledati i lek isključiti iz terapije, sve dok se eventualno ne ustanovi drugi uzrok navedenih reakcija. Akutni poremećaji jetre, kao što su insuficijencija, žutica, uvećanje jetre i povišene vrednosti nivoa transaminaza u krvi, prijavljeni su retko kod AHS-a. Uticaj na jetru može biti prolazan, ali prijavljeni su i slučajevi sa fatalnim ishodom. U slučaju pojave znakova akutnog oštećenja jetre, treba odmah prekinuti terapiju fenobarbitalom i ne uvoditi je ponovo.

Efekti drugih lekova na fenobarbital:

• Antidepresivi- MAOI, SSRI i triciklični anidepresivi mogu da antagonizuju antiepileptičko dejstvo fenobarbitala smanjenjem praga za konvulzije.
• Antiepileptici – koncentracije fenobarbitala u plazmi rastu kod istovremene primene sa okskarbazepinom, fenotoinom i natrijum-valproatom. Vigabatrin verovatno smanjuje koncentracije fenobarbitala u plazmi.
• Antipsihotici- istovremena primena hlorpromazina i tioridazina sa fenobarbitalom smanjuje koncentracije oba leka.
• Folna kiselina- ukoliko se suplementi folne kiseline daju za lečenje deficita folata, koji može biti uzrokovan primenom fenobarbitala, nivo fenobarbitala u plazmi može da opadne, što dovodi do smanjenja kontrole napada kod nekih pacijenata (videti odeljak posvećen uotrebi leka za vreme trudnoće i dojenja).
• Memantin - efekt fenobarbitala je verovatno smanjen.
• Metilfenidat- koncentracije fenobarbitala su verovatno povišene.
• Kantarion (Hypericum perforatum) – efekt fenobarbitala može biti smanjen kod istovremene primene biljnih preparata koji sadrže kantarion. Ovaj efekat je posledica toga što kantarion ubrzava enzime koji metabolišu lekove. Zbog toga, biljne preparate koji sadrže kantarion ne treba uzimati istovremeno sa fenobarbitalom. Efekat indukcije može perzistirati najmanje 2 nedelje nakon prekida primene kantariona. Ukoliko pacijent već uzima kantarion treba proveriti koncentraciju
• antiepileptika u plazmi i prekinuti primenu kantariona. Koncentracija antiepileptika može da poraste nakon prekida primene kantariona, i zbog toga može biti potrebno podešavanje doze.

Efekat fenobarbitala na druge lekove: 

Fenobarbital ubrzava metabolizam i samim tim smanjuje koncentracije u plazmi sledećih lekova:

• Antiaritmika-dizopiramid i hinidin - moguće je smanjeno dejstvo antiaritmika. Treba pratiti koncentracije antiaritmika u plazmi ukoliko se fenobarbital uvodi ili povlači iz terapije. Može biti potrebna korekcija doze.   
• Antibiotika-hloramfenikol, doksiciklin, metronidazol i rifampicin. Treba izbegavati istovremenu primenu telitromicina u toku i 2 nedelje nakon prekida lečenja fenobarbitalom.
• Antikoagulanasa.
• Antidepresiva-paroksetin, mianserin i triciklični antidepresivi.
• Antiepileptika-karbamazepin, lamotrigin, tiagabin, zonisamid, primidon i verovatno etosuksimid.
• Antimikotika- efekat grizeofulvina može biti smanjen ili čak poništen kod istovremene primene sa fenobarbitalom. Fenobarbital verovatno smanjuje koncentracije itrakonazola i posakonazola u plazmi. Treba izbegavati istovremenu primenu sa vorikonazolom.
• Antipsihotika-fenobarbital verovatno smanjuje koncentraciju aripiprazola; haloperidol – koncentracije u plazmi su prepolovljene kod istovremen primene sa fenobarbitalom.
• Antivirotika - fenobarbital verovatno smanjuje koncentraciju abakavira, amprenavira, darunavira, lopinavira, indinavira, nelfinavira, sakvinavira.
• Anksiolitika i hipnotika-klonazepam.
• Aprepitanta-fenobarbital verovatno smanjuje koncentracije aprepitanta u plazmi.
• Beta-blokatora-metoprolol, timolol i verovatno propranolol.
• Blokatora kalcijumskih kanala – fenobarbital smanjuje nivo felodipina, izradipina, diltiazema, verapamila, nimodipina i nifedipina, zato može biti potrebno povećanje doze.
• Glikozida digitalisa –koncentracije digitoksina u krvi mogu biti dvostruko manje kod istovremene primene fenobarbitala.
• Ciklosporina ili takrolimusa.
• Kortikosteroida.
• Citotoksičnih lekova – fenobarbital verovatno smanjuje koncentraciju u plazmi etopozida i irinotekana.
• Diuretika – treba izbegavati istovremenu primenu sa eplerenonom.
• Hormonskih antagonista – gestrinon i verovatno toremifen.
• Metadona – koncentracije u plazmi mogu biti manje kod istovremene primene sa fenobarbitalom; prijavljeni su simptomi obustave kod pacijenata na metadonu nakon uvođenja fenobarbitala. Može biti potrebo povećanje doze metadona.
• Montelukasta.
• Estrogena – smanjenje kontraceptivnog efekta.
• Progesterona – smanjenje kontraceptivnog efekta.
• Natrijum oksibata – pojačanje efekta- izbegavati istovremenu primenu.
• Teofilina – može biti potrebno povećanje doze teofilina. 
• Tireoidnih hormona – može da poveća potrebu za tireoidnim homonima u hipotireoidizmu (potrebno je pratiti promene nivoa tireoidnih hormona kod pacijenata sa hipotireoidizmom, kod kojih se barbiturati uvode u terapiju ili prilikom 
• Tibolona.
• Tropisetrona.
• Vitamina – barbiturati verovatno povećavaju potrebu za vitaminom D.
• Paracetamola – primena barbiturata, kao i drugih antiepileptika koji indukuju enzime, može da pojača metabolizam paracetamola i oslabi njegov efekat. Prijavljeni su izolovani slučajevi hepatotoksičnosti kod pacijenata koji su uzimali fenobarbital, fenitoin ili karbamazepin nakon uzimanja paracetamola.

Fenobarbital može uticati na neke laboratorijske testove, kao što je metiraponski test, fentolaminski testovi ili testove za procenu bilirubina u serumu.

Alkohol - istovremena primena sa alkoholom može da dovede do pojačanja depresornog dejstva na CNS. Ovaj efekt se javlja i kod istovremene primene drugih depresora CNS-a.

Trudnoća

Primena fenobarbitala tokom tokom trudnoće, naročito u toku prvog i trećeg trimestra, mora se izbegavati, osim u slučajevima kada se smatra neophodnom.

Fenobarbital prolazi kroz placentarnu barijeru i distribuira se u fetalnim tkivima, a najviše koncentracije su u placenti, jetri i mozgu fetusa, pa postoji povećan rizik od teratogenosti. Zabeleženi su štetni efekti na neurobihejvioralni razvoj. Primena fenobarbitala kod trudnica predstavlja rizik za fetus u obliku većih i manjih kongenitalnih defekata, kao što su kongenitalne kraniofacijalne, digitalne malformacije i manje često, rascep usne i nepca. Rizik od teratogenih efekata povećava se ukoliko se koristi više od jednog antiepileptika. Međutim, veći je rizik za majku ukoliko se fenobarbital obustavi i izgubi kontrola napada. U ovom slučaju, procena odnosa korist/rizik ide u prilog nastavka primene leka u toku trudnoće u najmanjoj mogućoj dozi potrebnoj za kontrolu napada.

Neonatalna hemoragija može da se javi usled smanjenja fetalnih rezervi vitamina K1, pa se preporučuje profilaktička primena vitamina K1 kod trudnica pre porođaja, kao i kod novorođenčeta odmah nakon porođaja. Novorođenče se mora pratiti na pojavu znakova hemoragije. Kod novorođenčeta se mogu razviti simptomi obustave primene leka.

Pacijentkinje koje uzimaju fenobarbital treba da dobijaju adekvatnu nadoknadu folne kiseline pre i u toku trudnoće (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Adekvatnim unosom folne kiseline u trudnoći smanjuje se rizik od defekta nervne cevi ploda.

Dojenje

Fenobarbital se izlučuje u mleko majke, pa postoji mali rizik od neonatalne sedacije. Stoga se ne preporučuje dojenje tokom primene fenobarbitala.

Fenobarbital snažno utiče na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije ovim lekom zabranjeno je upravljati motornim vozilima i rukovati mašinama.

Dozu leka treba prilagoditi svakom pacijentu ponaosob u zavisnosti od njegovog terapijskog odgovora.

Kada je pacijent podvrgnut terapiji drugim antikonvulzivom, dozu fenobarbitala treba postepeno smanjivati nedelju dana, dok se istovremeno počinje sa malom dozom drugog antikonvulziva.

 Terapiju fenobarbitalom treba postepeno obustavljati da ne bi došlo do status epileptikusa.

Za prekid status epileptikusa i drugih akutnih konvulzivnih stanja, fenobarbital-natrijum se primenjuje parenteralno u dozi od 200-600 mg za odrasle i 100-400 mg kod dece. S obzirom da svoj maksimalni efekat ispoljava u roku od 30 minuta, treba omogućiti antikonvulzivno dejstvo pre dopunskog doziranja, kako bi se izbeglo predoziranje. Neki kliničari propisuju fenobarbital i.v. sve do potpunog prestanka konvulzije, ili u ukupnoj dozi od 20 mg/kg. Intravenske injekcije fenobarbitala treba obustaviti odmah po postizanju željenih efekata.

Toničko-kloničke (grand mal) i parcijalne konvulzije:

Odrasli: 100-320 mg i.v. do ukupne doze od 600 mg dnevno.

Status epileptikus

Odrasli: 200-320 mg i.m. ili i.v. ponavljajući na 6 sati po potrebi. Deca: 15-20 mg/kg i.v. u trajanju od 10 do 15 minuta.

Toničko-kloničke (grand mal) i parcijalne konvulzije:

Odojčad i deca: 4-6 mg/kg/dnevno i.m. ili i.v. u trajanju od 7-10 dana do postizanja koncentracije u krvi od 10-15 mikrograma/mL.

Simptomi i znaci toksičnosti:

Pospanost, dizartrija, ataksija, nistagmus, dezinhibicija, koma, hiporefleksija, hipotenzija, hipotermija, respiratorna depresija i kardiovaskularni kolaps. Trajanje i dubina cerebralne depresije varira u zavisnosti od doze i tolerancije pacijenta.

Terapija:

Suportivne mere mogu biti dovoljne ukoliko su simptomi predoziranja blagi. Ukoliko je prekomerna doza uzeta unutar 4 sata oralnim putem, kod odrasle osobe može biti od pomoći gastrolavaža . Primarni cilj lečenja je da se održe vitalne funkcije, respiracija, kardiovaskularne i renalne funkcije i balans elektrolita, dok se veći deo leka metaboliše preko enzima jetre. Kod normalne bubrežne funkcije, forsirana alkalna diureza (pH urina treba da se održava oko 8 intravenskom infuzijom) može dovesti do povećanja izlučivanja leka preko bubrega. Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem je terapija izbora kod većine pacijenata sa teškim trovanjem barbituratima, kod kojih ne dolazi do poboljšanja ili čije se stanje pogoršava uprkos adekvatnoj suportivnoj terapiji.

Sledeća neželjena dejstva klasifikovana su po klasama sistema organa i rangirana po učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

povremena: megaloblastna anemija (zbog deficita folata);

retka: agranulocitoza, aplastična anemija i makrocitna anemija;trombocitopenija.

Imunološki poremećaji:

povremena: antiepileptički hipersenzitivni sindrom (AHS), koji može da obuhvata, ali nije ograničen na, sledeće simptome: groznica, kožni osip, limfadenopatija, limfocitoza, leukocitoza, eozinofilija, poremećaj hematopoeznog sistema, poremećaj funkcije jetre i drugih organa, kao što su bubrezi i respiratorni sistem, što može da ugrozi život (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Psihijatrijski poremećaji:

veoma česta: kognitivni poremećaji, konfuzija;

česta: paradoksalne reakcije neuobičajenog uzbuđenja, razdraženja i hipereskcitabilnost naročito kod dece i starijih pacijenata,

povremena: depresivni poremećaji,

nepoznata: psihički poremećaji, halucinacije, poremećaji ponašanja, nervoza, nesanica, pospanost, noćne more, letargija.

 Suicidalne ideje i ponašanje bili su prijavljeni kod pacijenata na terpaiji antiepilepticima za različite indikacije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Poremećaji nervnog sistema:

veoma česta sedacija, omaglica, vrtoglavica, nesvestica, glavobolja, hiperkinezija, ataksija,

nepoznata: omamljenost, somnolencija, agitacija, rezidualna sedacija, nistagmus

Vaskularni poremećaji:

povremena: poremećaji cirkulacije sa hipotenzijom koji vode do šoka.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

nepoznata: hipoventilacija, respiratorna depresija, laringospazam, bronhospazam.

Gastointestinalni poremećaji:

povremena: mučnina, povraćanje, konstipacija, epigastrični bol.

Hepatobilijarni poremećaj:

povremena: oštećenje jetre

nepoznata: hepatitis, holestaza.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

veoma retka: teške kožne reakcije: eksfolijativni dermatitis, erythema multiforme, Steven-Johnson- ov sindrom (SJS) i toksična eidermalna nekroliza (TEN) (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza),

nepoznata: alergijske kožne reakcije (makulopapularni morbiliformni ili skarlatiniformni osip),

pemphigus vulgaris.

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:

veoma retka: Dupuytren-ova kontraktura (uglavnom se javlja obostrano, često praćena zadebljanjem zglobova prstiju i pojačanim stvaranjem vezivnog tkiva na tabanima), humeroskapularni periartritis (''zamrznuto rame'')

nepoznata: osteomalacija, rahitis.

Prijavljeni su slučajevi smanjenja mineralne gustine kostiju, osteopenije, osteopoze i preloma kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji fenobarbitalom. Nije poznat tačan mehanizam uticaja fenobarbitala na metabolizam kostiju.

Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema:

povremena: oštećenje bubrega.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki:

veoma česta: seksualna disfunkcija (smanjenje libida, impotencija).

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

veoma česta: umor, pospanost, slabost, produženo vreme reagovanja.

Laboratorijska ispitivanja:

nepoznata: smanjenje nivoa tireoidnih hormona u serumu (naročito pri kombinovanoj terapiji sa drugim antiepilepticima), smanjenje nivoa folne kiseline.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).