Doreta SR

• preosetljivost na aktivne supstance, tramadol ili paracetamol, ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu leka,
• akutna intoksikacija alkoholom, hipnotičkim lekovima, analgeticima koji deluju centralno, opioidima ili psihotropnim lekovima,
• lek Doreta SR se ne sme primenjivati kod pacijenata koji dobijaju inhibitore monoaminooksidaze ili u periodu od dve nedelje nakon njihove obustave ,
• teško hepatičko oštećenje,
• epilepsija koja nije kontrolisana terapijom.

Upozorenja

• Kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih ne sme se prekoračiti maksimalna doza od 4 tablete dnevno leka Doreta SR. Da bi se izbeglo nenamerno predoziranje, pacijente treba savetovati da ne uzimaju više od preporučene doze i da istovremeno ne koriste bilo koje druge lekove koji sadrže paracetamol (uključujući i one koji se mogu dobiti bez lekarskog recepta) ili tramadol-hidrohlorid bez saveta lekara.
• Kod teške bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina <10 mL/min) ne preporučuje se upotreba leka Doreta SR.
• Lek Doreta SR se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim hepatičkim oštećenjem. Opasnost od predoziranja paracetamolom je veća kod pacijenata sa necirotičnim alkoholnim oboljenjem jetre. U slučajevima umerenog oštećenja treba pažljivo razmotriti produženje intervala doziranja.
• Kod teške respiratorne insuficijencije ne preporučuje se upotreba leka Doreta SR.
• Tramadol nije pogodan za upotrebu kao lek zamene kod pacijenata zavisnih od opioida. Iako je agonist opioida, tramadol ne može da suzbije apstinencijalne simptome obustave morfina.
• Zabeležene su konvulzije kod pacijenata lečenih tramadolom koji su bili podložni epileptičnim napadima ili kod onih koji su uzimali druge lekove koji snižavaju prag napada, pre svega selektivne inhibitore preuzimanja serotonina, triciklične antidepresive, antipsihotike, analgetike koji deluju centralno ili lokalnu anesteziju. Pacijente sa epilepsijom kontrolisanom terapijom ili pacijente koji su podložni napadima treba

  lečiti lekom Doreta SR samo ako postoje obavezujuće okolnosti. Konvulzije su bile zabeležene kod pacijenata koji su dobijali tramadol u okviru preporučene doze. Rizik se može povećati kada se prekorači maksimalna preporučena doza tramadola.

• Istovremena primena agonista-antagonista opioida (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se ne preporučuje .                                                                      Mere opreza pri upotrebi leka

  Može da dođe do tolerancije i fizičke i/ili psihološke zavisnosti čak i pri terapijskim dozama leka. Redovno treba razmatrati kliničku potrebu za analgetsko lečenje . Kod pacijenata zavisnih od opioida i pacijenata sa istorijom zloupotrebe lekova i zavisnošću, lečenje mora biti kratkotrajno i pod medicinskim nadzorom.

  Lek Doreta SR treba oprezno koristiti kod pacijenata sa povredom lobanje, kod pacijenata sklonih konvulzivnom poremećaju, kod poremećaja bilijarnog trakta, u stanju šoka, kod izmenjenog stanja svesti usled nepoznatih razloga, kod onih sa problemima koji utiču na respiratorni centar ili respiratornu funkciju, ili kod pacijenata sa povećanim intrakranijalnim pritiskom.

  Kod nekih pacijenata predoziranje paracetamolom može da izazove toksična dejstva na jetru.

  U terapijskim dozama pa čak i nakon kratkotrajne primene, tramadol ima potencijal da prouzrokuje simptome obustave leka, slične onima nakon upotrebe opijata (videti odeljak 4.8). Simptomi obustave se mogu izbeći postepenim smanjivanjem doze leka, naročito nakon duže upotrebe. Retko su bili zabeleženi slučajevi zavisnosti i zloupotrebe .

  U jednoj studiji je zabeleženo da je primena tramadola tokom opšte anestezije sa enfluranom i azotnim oksidom pojačala intraoperativni odgovor. Dok ne budu dostupni detaljni podaci, treba izbegavati primenu tramadola tokom lakših anestezija.

Istovremena primena je kontarindikovana sa:

• Neselektivnim MAO inhibitorima

  Rizik od serotoninergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtavica, konfuzija, čak i koma.

• Selektivnim-A MAO inhibitorima
• Ekstrapolacija od neselektivnih MAO inhibitora.

  Rizik od serotoninergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtavica, konfuzija, čak i koma.

• Selektivnim-B MAO inhibitorima

Centralni ekscitacioni simptomi koji podsećaju na serotoninergički sindrom: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtavica, konfuzija, čak i koma.

U slučaju nedavne terapije MAO inhibitorima, treba napraviti pauzu od dve nedelje pre terapije tramadolom.

Istovremena primena se ne preporučuje sa:

• Alkoholom

  Alkohol pojačava sedativno dejstvo opioidnih analgetika. Dejstvo na mentalnu pribranost može uticati na opasnost prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

  Izbegavajte uzimanje alkoholnih pića i lekova koji sadrže alkohol.

• Karbamazepinom i drugim induktorima enzima

  Rizik od redukovane efikasnosti i kraćeg trajanja usled smanjene koncentracije tramadola u plazmi.

• Agonistima-antagonistima opioida (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

  Smanjeno analgetsko dejstvo kompetitivnom blokadom receptora, sa rizikom od pojave sindroma obustave.

  Istovremene primene koje moraju da se uzmu u obzir
• Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal za izazivanje konvulzija drugih lekova kao što su: selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori preuzimanja serotoniona i noradrenalina (SNRIs), triciklični antidepresivi, antipsihotici i drugi lekovi za snižavanje praga za nastanak konvulzija (kao što su bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol).
• Istovremena terapijska primena tramadola i serotonergičkih lekova kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs), inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs), MAO inhibitori, triciklični antidepresivi i mirtazapin može prouzrokovati serotoninsku toksičnost. Verovatno se radi o serotoninskom sindromu, ako se uoči nešto od navedenog:
  • spontani klonus,
  • inducibilni ili okularni klonus sa agitacijom i dijaforezom,
  • tremor i hiperrefleksija,
  • hipertonija i telesna temperature > 38°C i inducibilni ili okularni klonus.

    Obustava terapije serotonergičkim lekovima obično dovodi do brzog poboljšanja. Lečenje zavisi od vrste i težine simptoma.

• Ostali opioidni lekovi (uključujući lekove protiv kašlja i supstitutivne terapije), benzodiazepini i barbiturati: povećan rizik za nastanak respiratorne depresije koja može biti fatalna u slučaju predoziranja.
• Drugi depresori centralnog nervnog sistema, kao što su drugi derivati opioida (uključujući lekove protiv kašlja i supstitutivne terapije), barbiturate, benziodiazepini, drugi anksiolitici, hipnotici, sedativni antidepresivi, sedativni antihistaminici, neuroleptici, antihipertenzivi koji deluju centralno, talidomid i baklofen.

  Ovi lekovi mogu da izazovu pojačanu centralnu depresiju. Dejstvo na mentalnu pribranost može da dovede do opasnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

• Neophodan je oprez tokom istovremenog uzimanja leka Doreta SR i derivata kumarina (npr. varfarin) jer su zabeleženi slučajevi povećanja INR-a i velikog krvarenja i ekhimoza kod nekih pacijenata.
• U ograničenom broju studija, preoperativna ili postoperativna primena antiemetičkog 5-HT3 antagoniste

  ondansetrona, povećala je potrebu za tramadolom, kod pacijenata sa postoperativnim bolovima.

Trudnoća

Pošto Doreta SR predstavlja fiksnu kombinaciju dve aktivne supstance, od kojih je jedna tramadol, ovaj lek se ne sme koristiti tokom trudnoće.

Podaci koji se odnose na paracetamol:

Epidemiološke studije koje su anlizirale humane trudnoće nisu pokazale štetna dejstva kod primene paracetamola u preporučenim dozama.

Podaci koji se odnose na tramadol:

Tramadol ne sme da se koristi tokom trudnoće, jer nema adekvatnih podataka o bezbednoj primeni tramadola kod trudnica. Tramadol primenjen pre ili tokom porođaja ne utiče na kontrakcije uterusa. Kod novorođenčeta on može da izazove promene u respiratornoj frekvenci koja obično nema klinički značaj. Hronična primena tokom trudnoće može da izazove simptome obustave kod novorođenčeta, kao posledica navikavanja.

Laktacija

Pošto Doreta SR predstavlja fiksnu kombinaciju dve aktivne supstance, od kojih je jedna tramadol, ovaj lek se ne sme koristiti tokom perioda dojenja.

Podaci koji se odnose na paracetamol:

Paracetamol se izlučuje u mleko majke, ali ne u klinički značajnoj količini. Dostupni objavljeni podaci pokazuju da primena paracetamola nije kontraindikovana kod žena koje doje, ako koriste lekove sa jednom supstancom – one koji sadrže samo paracetamol.

Podaci koji se odnose na tramadol:

Tramadol i njegovi metaboliti se u malim količinama mogu naći u mleku majki koje doje svoje bebe. Odojče može da unese oko 0,1% doze koju je uzela majka. Zato se tramadol ne sme koristiti tokom dojenja.

Fertilitet

Postmarketinška ispitivanja ne ukazuju na uticaj tramadola na fertilitet.

Studije na životinjama nisu pokazale uticaj tramadola na fertilitet. Nisu rađene studije fertiliteta sa kombinacijom tramadola i paracetamola.

Tramadol-hidrohlorid može da izazove pospanost ili vrtoglavicu, koje mogu biti pojačane alkoholom ili drugim depresorima CNS-a. Ako se ovi simptomi jave, pacijenti ne smeju da upravljaju vozilom i da rukuju mašinama.

Doziranje

Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina ili stariji)

Upotreba leka Doreta SR treba da bude ograničena na pacijente kod kojih se smatra da lečenje umerenog do jakog bola zahteva kombinaciju tramadola i paracetamola.

Dozu treba prilagoditi individualno, svakom pacijentu posebno, prema jačini bolova i odgovoru pacijenta. Generalno, treba odabrati najnižu efektivnu dozu za analgeziju.

Preporučuje se početna doza jedna ili dve tablete leka Doreta SR (što odgovara 75 mg ili 150 mg tramadol- hidrohlorida i 650 mg ili 1300 mg paracetamola). Dodatne doze se mogu uzimati ako je potrebno, ali se ne sme prekoračiti 4 tablete dnevno (što odgovara 300 mg tramadol-hidrohlorida i 2600 mg paracetamola).

Interval doziranja ne sme da bude manji od dvanaest sati.

Lek Doreta SR se ne sme ni pod kakvim okolnostima koristiti duže nego što je neophodno (takođe videti odeljak 4.4). Ako je potrebna ponovljena ili dugotrajna terapija lekom Doreta SR, zbog prirode i težine bolesti, onda se mora uspostaviti pažljivo, redovno praćenje stanja pacijenta (sa prekidima terapije, kada je moguće), da bi se procenilo da li je nastavak terapije neophodan.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost upotrebe leka Doreta SR nisu utvrđene kod dece mlađe od 12 godina. Zbog toga se primena u ovoj populaciji ne preporučuje.

Stariji pacijenti

Podešavanje doze obično nije neophodno kod pacijenata starosti do 75 godina bez klinički manifestovane insuficijencije jetre ili bubrega. Kod pacijenata starijih od 75 godina eliminacija može biti produžena. Zbog toga, ukoliko je neophodno interval doziranja se mora produžiti u skladu sa potrebama pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eliminacija tramadola može biti produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre eliminacija tramadola je produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje interval doziranja u skladu sa potrebama pacijenta . Zbog prisustva paracetamola lek Doreta SR ne sme se primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre .

Način primene

Oralna upotreba.

Tablete se moraju progutati cele, sa dovoljnom količinom tečnosti. Ne smeju se lomiti ni žvakati.

Lek Doreta SR predstavlja fiksnu kombinaciju aktivnih supstanci. U slučaju predoziranja, simptomi mogu da uključuju znakove i simptome toksičnosti tramadola ili paracetamola, ili obe ove aktivne supstance.

Simptomi predoziranja tramadolom:

U principu, kod intoksikacije tramadolom, mogu se očekivati simptomi slični kao kod drugih analgetika koji deluju centralno (opioidi). Oni uključuju pre svega miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svesti i do kome, konvulzije i respiratornu depresiju do respiratornog aresta.

Simptomi predoziranja paracetamolom:

Predoziranje je posebno zabrinjavajuće kod male dece. Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bledilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može da bude vidljivo 12 do 48 sati nakon uzimanja paracetamola. Mogu se javiti poremećaji metabolizma glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog trovanja, insuficijencija jetre može da napreduje do encefalopatije, kome i smrti. Akutna insuficijencija bubrega sa akutnom tubularnom nekrozom može da se razvije čak i u odsustvu teškog oštećenja jetre.

Zabeležene su srčane aritmije i pankreatitis.

Oštećenje jetre je moguće kod odraslih koji su uzeli 7,5-10 g ili više paracetamola. Smatra se da se preterana količina toksičnih metabolita (koji se obično dovoljno detoksikuju glutationom kada se unesu normalne doze paracetamola), ireverzibilno vezuje za tkivo jetre.

Terapija za hitne slučajeve:

• Pacijenta treba odmah prebaciti na specijalizovano odeljenje.
• Treba održavati respiratorne i cirkulatorne funkcije.
• Pre započinjanja terapije, što je moguće pre nakon predoziranja, treba uzeti uzorak krvi da bi se odredile koncentracije paracetamola i tramadola u plazmi i da bi se obavili hepatički testovi.
• Analize jetre treba sprovesti na početku (predoziranja) i ponavljati ih na svaka 24 sata. Obično se može primetiti povećanje hepatičkih enzima (AST, ALT), koje se normalizuje posle jedne ili dve nedelje.
• Ispraznite želudac izazivanjem povraćanja kod pacijenata (kada je pacijent u svesnom stanju) iritacijom ili gastričnom lavažom.
• Treba uvesti potporne mere kao što su održavanje prohodnosti disajnih puteva i održavanje kardiovaskularne funkcije; treba koristiti nalokson da bi se sprečila respiratorna depresija; napadi mogu da se kontrolišu diazepamom.
• Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog toga terapija akutne intoksikacije lekom Doreta SR samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije pogodna za detoksikaciju.

Hitna terapija je ključna kod lečenja predoziranja paracetamolom. Uprkos nedostatku značajnijih ranih simptoma, pacijente treba odmah uputiti u bolnicu gde mogu da dobiju hitnu medicinsku pomoć, a kod odraslih i

adolescenata koji su uneli oko 7,5 g paracetamola ili više tokom prethodna 4 sata, i kod dece koja su unela ≥150 mg/kg paracetamola u prethodna 4 sata treba primeniti gastričnu lavažu. Koncentraciju paracetamola u krvi treba odrediti kada prođe 4 sata nakon predoziranja da bi se mogao proceniti rizik od razvoja oštećenja jetre (putem nomograma predoziranja paracetamolom). Primena intravenskog N-acetilcisteina (NAC) je najkorisnija kada se otpočne u roku od 8 sati nakon unosa prevelike doze. Međutim, NAC treba dati i ako je prošlo više od 8 sati nakon unosa prevelike doze i nastaviti sa njegovom primenom tokom cele terapije. NAC terapiju treba hitno otpočeti kada se sumnja na veliko predoziranje. Moraju biti dostupne opšte potporne mere.

Bez obzira na prijavljenu količinu uzetog paracetamola, antidot za paracetamol, NAC, treba primeniti oralno ili intravenski, što pre, ako je moguće u roku od 8 sati posle uzimanja prevelike doze.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije lekom Doreta SR klasifikovana su po učestalosti u sledeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10),

  - često (≥ 1/100 do < 1/10),

  - povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

  - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

  - veoma retko (< 1/10000),

• nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Najčešće zabeležena neželjena dejstva tokom kliničkih studija kod više od 10% pacijenata na terapiji kombinacijom paracetamol/tramadol bila su: mučnina, vrtoglavica i pospanost.

Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

*Zabeleženo u postmarketinškim ispitivanjima.

Iako nisu zapažena tokom kliničkih studija, ne može se isključiti pojava sledećih neželjenih dejstava za koje se zna da su povezana sa primenom tramadola ili paracetamola:

Tramadol

• Posturalna hipotenzija, bradikardija, kolaps (tramadol).
• Praćenje tramadola u postmarketinškom periodu otkrilo je retke poremećaje u dejstvu varfarina, uključujući i produženje protrombinskog vremena.
• Retki slučajevi alergijske reakcije sa respiratornim simptomima (npr. dispnea, bronhospazam, otežano disanje, angioneurotski edem) i anafilaksa.
• Retki slučajevi: promene apetita, motorna slabost i respiratorna depresija.
• Psihička neželjena dejstva mogu da se jave nakon primene tramadola, a njihova jačina i priroda se razlikuju na individualnom nivou (u zavisnosti od karakteristika ličnosti i trajanja primene leka). Ona uključuju promene raspoloženja, (obično ushićenje, povremeno disforija), promene u aktivnostima (obično supresija, povremeno povećanje) i promene u kognitivnom i senzornom kapacitetu (npr. donošenje odluka, poremećaji percepcije).
• Bilo je zabeleženo pogoršanje astme, mada nije utvrđena uzročno-posledična veza.
• Simptomi obustave leka, slični onima koji se javljaju tokom povlačenja opijata su: uznemirenost, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi koji su veoma retko bili zabeleženi prilikom naglog prekida terapije tramadol-hidrohloridom uključuju: napade panike, tešku anksioznost, halucinacije, paresteziju, tinitus i neuobičajene simptome CNS-a.

  Paracetamol

• Neželjena dejstva paracetamola su retka, ali se može javiti preosetljivost uključujući i kožni osip. Bilo je izveštaja o krvnim diskrazijama uključujući trombocitopeniju i agranulocitozu, ali one nisu bile kauzalno povezane sa paracetamolom.
• Bilo je nekoliko izveštaja koji ukazuju na to da je paracetamol mogao da dovede do hipoprotrombinemije kada je bio primenjen sa jedinjenjima sličnim varfarinu. U drugim studijama, protrombinsko vreme se nije promenilo.
• Zabeleženi su veoma retki slučajevi teških kožnih reakcija.