Remicade

Remicade^® je kontraindikovan kod pacijenata sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama poput sepse, apscesa i oportunističkih infekcija. 

Remicade^® je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenom i teškom insuficijencijom srca (NYHA stepen III/IV). 

Remicade^® se ne sme davati pacijentima sa anamnezom preosetljivosti na infliksimab, druge mišje proteine, ili neki pomoćni sastojak leka.

Infuzione reakcije i preosetljivost

Infliksimab se povezuje sa akutnim infuzionim reakcijama, uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosetljivosti (vidi Neželjena dejstva).

Akutne infuzione reakcije, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se pojaviti tokom infuzije (za nekoliko sekundi), ili nekoliko sati nakon infuzije. Ukoliko se pojave akutne infuzione reakcije, infuzija se mora odmah prekinuti. Oprema za hitnu pomoć, poput adrenalina, antihistaminika, kortikosteroida i pribora za intubaciju mora biti na raspolaganju. Pacijentima se unapred mogu, na primer, dati antihistaminici, hidrokortizon i/ili paracetamol kako bi se sprečili blagi i prolazni efekti. 

Mogu se razviti antitela na infliksimab i ona su povezana sa povećanom frekvencijom infuzionih reakcija. Mali deo infuzionih reakcija su bile teške alergijske reakcije. Takoñe je primećena povezanost izmeñu razvoja antitela na infliksimab i skraćenog trajanja odgovora na terapiju. Istovremeno davanje imunomodulatora bilo je povezano sa nižom incidencom pojave antitela na infliksimab i smanjenom učestalošću infuzionih reakcija. Efekat istovremene terapije imunomodulatorima bio je intenzivniji kod povremeno lečenih pacijenata nego kod onih koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prekinu sa uzimanjem imunosupresiva pre ili za vreme terapije lekom Remicade^®, izloženi su većem riziku za razvoj tih antitela. Antitela na infliksimab se ne mogu uvek otkriti u uzorcima seruma. Ako se pojave ozbiljne reakcije, treba dati simptomatsku terapiju i prekinuti dalje davanje infuzija leka Remicade^® („Imunogenost“). 

U kliničkim ispitivanjima opisane su reakcije kasne preosetljivosti. Dostupni podaci pokazuju da se rizik od razvoja reakcija kasne preosetljivosti povećava sa trajanjem perioda u kojem se ne daje lek. Pacijente treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara, ako se pojave kasne neželjene reakcije (vidi poglavlje “Reakcije kasne preosetljivosti”). Ako se terapija ponavlja nakon dužeg perioda, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma reakcija kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog infekcija, uključujući i tuberkulozu, pre, za vreme i nakon terapije lekom Remicade^®. Budući da eliminacija infliksimaba može potrajati i do 6 meseci, važno je da se pacijent pažljivo prati tokom tog perioda. Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, ne sme se nastaviti dalja terapija lekom Remicade^®. 

Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primene leka Remicade^® kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući upotrebu prateće terapije imunosupresivnim lekovima. Pacijente treba upozoriti i savetovati da izbegavaju izlaganje potencijalnim faktorima rizika za infekciju na odgovarajući način. 

Faktor nekroze tumora alfa (TNFa) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunoreakcije. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFa važan za uklanjanje unutarćelijske infekcije. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcija kompromitovana kod nekih pacijenata koji su lečeni infliksimabom. 

Potrebno je spomenuti da supresija TNFa može prikriti simptome infekcije poput groznice. Rano prepoznavanje atipične kliničke slike teške infekcije od ključne je važnosti, da bi se što pre postavila dijagnoza i započelo sa lečenjem. 

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične infekcije i druge oportunističke infekcije primećene su kod pacijenata koji su lečeni infliksimabom. Neke od tih infekcija dovele su do smrtnog ishoda. 

Slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i ekstrapulmonalne lokalizacije tuberkuloze, zabeleženi su kod pacijenata koji su lečeni lekom Remicade^®.

 Oportunističke infekcije prijavljene kod pacijenata koji primaju Remicade^®, uključuju izmedju ostalih i pneumocistozu, histoplazmozu, infekciju citomegalovirusom, atipične mikobakterijske infekcije, listeriozu i aspergilozu. 

U kliničkim ispitivanjima češće su se prijavljivale infekcije kod populacije pedijatrijskih pacijenata, nego kod populacije odraslih pacijenata.

Pre početka terapije lekom Remicade^®, sve pacijente treba ispitati na postojanje tuberkuloze, aktivne i neaktivne („latentne“). Ta ispitivanja treba da uključe detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od tuberkoloze ili mogućem ranijem kontaktu sa tuberkulozom, i raniju ili/i sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajući testovi, kao što su kožni tuberkulinski test i rentgenski snimak pluća, treba uraditi svim pacijentima. Preporučuje se da ta ispitivanja budu zabeležena u pacijentovu karticu sa upozorenjima. Potrebno je upozoriti na rizik lažno negativnih tuberkulinskih testova, naročito kod teško bolesnih i imunokompromitovanih pacijenata. 

Ako je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, ne sme se početi terapija lekom Remicade^®. 

Ako je dijagnostikovana neaktivna („latentna“) tuberkuloza, lečenje latentne tuberkuloze mora se započeti antituberkuloznom terapijom pre početka terapije lekom Remicade^® u skladu sa lokalnim preporukama. U takvom slučaju treba pažljivo razmotriti korist i rizik terapije lekom Remicade^®.

Sve pacijente treba uputiti da potraže medicinski savet, ako se znakovi/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak telesne mase, subfebrilnost) pojave za vreme ili nakon terapije lekom Remicade^®. 

Pacijenti sa fistuloznom formom Crohnove bolesti sa akutnim, gnojnim fistulama, ne smeju započeti terapiju lekom Remicade^®, dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, naročito apsces. 

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pojavila se kod pacijenata koji su primali TNF- antagonist, uključujući Remicade^®, a bili su hronični nosioci tog virusa. Neki slučajevi su imali smrtni ishod. Pacijenti, kod kojih postoji rizik od infekcije virusom hepatitisa B, moraju da se anliziraju na prisustvo HBV infekcije pre početka terapije lekom Remicade. Nosioce virusa hepatitisa B, koji se moraju lečiti lekom Remicade, treba pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B, za vreme i tokom nekoliko meseci nakon prestanka lečenja lekom Remicade. Nema podataka o pacijentima nosiocima virusa hepatitisa B koji su lečeni antivirusnim lekovima zajedno sa TNF- antagonistima, da bi se sprečila reaktivacija infekcije hepatitisom B. Kod pacijenata kod kojih dodje do reaktivacije hepatitisa B, terapiju lekom Remicade treba prekinuti i treba započeti efikasnu antivirusnu terapiju i odgovarajuće suportivno lečenje. 

Hepato-bilijarne neželjene reacije

U postmarketinškom periodu praćenja leka Remicade^®, u vrlo retkim slučajevima primećeni su žutica i neinfektivni hepatitis, koji je ponekad imao karakteristike autoimunog hepatitisa. Takoñe su opisani izolovani slučajevi otkazivanja funkcija jetre, koji su rezultovali transplantacijom jetre ili smrću. Pacijente sa znakovima ili simptomima poremećaja funkcija jetre, treba pregledati da se utvrdi da li postoji oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta viša od gornje granice normale, terapiju lekom Remicade^® treba prekinuti i uraditi detaljna istraživanja da se utvrdi razlog poremećaja. 

Istovremena primena inhibitora TNFa i anakinre

Ozbiljne infekcije primećene su u kliničkim ispitivanjima kod istovremene primene anakinre i etanercepta (inhibitor TNFa), bez dodatne kliničke prednosti u odnosu na posebnu primenu etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija primećenih kod istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primene anakinre i nekog drugog inhibitora TNFa.

Stoga se ne preporučuje kombinovana primena leka Remicade^® i anakinre. 

Vakcinacija

Nema podataka o odgovoru pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju na vakcinaciju živom vakcinom ili o sekundarnom prenosu infekcije živom vakcinom. Ne preporučuje se istovremeno davanje živih vakcina.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti sa Crohnovom bolešću obave sve vakcinacije u skladu sa trenutnim smernicama za vakcinisanje, pre početka lečenja lekom Remicade.

Autoimuni procesi

Relativni nedostatak TNFα prouzrokovan anti-TNF terapijom može pokrenuti autoimuni proces. Ako pacijent nakon lečenja lekom Remicade razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako ima pozitivan nalaz antitela na dvolančanu DNA, treba prekinuti lečenje lekom Remicade [vidi:Antinuklearna antitela (ANA) / antitela na dvolančanu DNA (dsDNA)].

Neurološki poremečaji

Infliksimab i drugi agensi koji inhibiraju TNFa, u retkim se slučajevima dovode u vezu sa optičkim neuritisom, epileptičkim napadima i pojavom, ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radioloških dokaza demijelinizirajućih poremećaja, uključujući multiplu sklerozu. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, preporučuje se pažljiva procena rizika i terapijske koristi pre početka terapije lekom Remicade^®. 

Maligni i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima inhibitora TNFa, primećeno je više slučajeva limfoma kod pacijenata koji su primali TNF blokator u poreñenju sa kontrolnom grupom pacijenata. Tokom kliničkih ispitivanja leka Remicade^® za sve odobrene indikacije incidenca pojave limfoma kod pacijenata koji su primali Remicade^® je bila veća od očekivane, ali je pojava limfoma bila retka. Postoji povećan rizik pojave limfoma kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajnu, vrlo aktivnu, inflamatornu bolest, što otežava procenu rizika.

U istraživačkom kliničkom ispitivanju u kojem se ocenjivala primena leka Remicade^® kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP), opisano je više slučajeva maligniteta kod pacijenata na terapiji lekom Remicade^® nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti su bili teški pušači. Treba pristupiti sa povećanim oprezom ako se razmatra mogućnost terapije lekom Remicade^® pacijentima koji su teški pušači zbog povećanog rizika nastanka maligniteta. 

Prema dosadašnjim saznanjima, mogući rizik pojave limfoma ili drugih maligniteta kod pacijenata koji su lečeni TNF blokatorima ne može se isključiti. Treba pažljivo razmotriti da li započeti terapiju TNF blokatorima pacijentima sa anamnezom maligniteta i da li nastaviti terapiju pacijentima koji su razvili malignitet. 

Potreban je oprez i kod pacijenata sa psorijazom, koji su primali jaku imunosupresivnu terapiju ili su dugo lečeni PUVA terapijom. 

U postmarketinškom periodu praćenja leka, prijavljeni su retki slučajevi hepatosplenalnog limfoma T-ćelija, kod adolescenata i mlañih odraslih pacijenata sa Crohnovom bolešću, koji su bili na terapiji lekom Remicade^®. Ova retka vrsta limfoma T-ćelija ima vrlo agresivan tok bolesti i obično ima fatalan ishod. Svi ovi slučajevi hepatosplenalnog limfoma T-ćelija pojavili su se kod pacijenata koji su istovremeno lečeni lekom Remicade^® i azatioprinom ili 6- merkaptopurinom. Rizik razvoja hepatosplenalnog limfoma T-ćelija, kod pacijenata na terapiji lekom Remicade^® se ne može isključiti.

Svi pacijenti sa ulceroznim kolitisom koji imaju povećan rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva (na primer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijenti koji su imali displaziju ili karcinom debelog creva, moraju se kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima pre početka terapije i tokom čitavog trajanja bolesti. Kontrolni pregledi moraju uključivati kolonoskopiju i biopsiju prema lokalnim preporukama. Na osnovu dostupnih podataka, ne zna se da li terapija infliksimabom povećava rizik razvoja displazije ili karcinoma debelog creva.

Budući da nije dokazan povećan rizik razvoja karcinoma kod pacijenata sa novodijagnostikovanom displazijom koji su lečeni lekom Remicade^®, odluku o prekidu terapije treba doneti nakon pažljive procene rizika i koristi za pojedinačnog pacijenta. 

Insuficijencija srca

Remicade^® treba primenjivati sa oprezom pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA stepen I/II). Pacijente treba pažljivo pratiti, a davanje leka prekinuti kod onih pacijenata kod kojih se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije.

Primena kod dece

Upotreba leka Remicade^® se ne preporučuje deci mlañoj od 17 godina, jer nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti ovog leka u ovoj starosnoj grupi pacijenata, osim kod onih koji boluju od Crohnove bolesti. Remicade nije ispitivan kod dece sa Crohnovom bolešću mlañe od 6 godina. 

Ostalo

Farmakokinetika infliksimaba kod starijih pacijenata nije ispitivana. Ispitivanja nisu vršena ni na pacijenatima sa poremećajima jetre ili bubrega. 

Nepotpuni su pretklinički podaci za izvođenje zaključka o efektu infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu sposobnost. 

Ograničena su iskustva o bezbednosti hirurških postupaka kod pacijenata koji primaju lek Remicade^®. Ukoliko se planira hirurški zahvat, treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije infliksimaba. Pacijentu kome je za vreme terapije lekom Remicade^® potrebna operacija, neophodno je pažljivo praćenje zbog infekcija i treba preduzeti odgovarajuće mere. 

Ograničena su bezbedonosna iskustva primene leka Remicade^® kod pacijenata koji su podvrgnuti artroplastici. 

Odsustvo terapijskog odgovora kod Crohnove bolesti može biti uzrokovano prisustvom fiksne fibrozne strikture creva, koja može zahtevati hirurški zahvat. Dostupni podaci ukazuju da infliksimab ne pogoršava i ne uzrokuje opstrukciju creva.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolešću ima indicija da istovremena primena metotreksata i drugih imunomodulatora, smanjuje stvaranje antitela na infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Meñutim, rezultati nisu pouzdani usled metodoloških ograničenja u serumskoj analizi infliksimaba i antitela na infliksimab. Čini se da kortikosteroidi ne utiču značajno na farmakokinetiku infliksimaba do klinički značajnog nivoa. Ne preporučuje se uzimanje kombinacije leka Remicade^® i anakinre. 

Nisu poznate moguće interakcije izmeñu infliksimaba i drugih aktivnih supstanci

Trudnoća

U postmarketiškom periodu praćenja leka, kod približno 300 trudnica koje su bile na terapiji infliksimabom, nije bilo neočekivanih efekata na ishod trudnoće. Usled inhibicije TNFa, primena infliksimaba tokom trudnoće može da utiče na normalni imuni odgovor novoroñenčeta. U istraživanju toksičnosti vršenom na miševima sa analognim antitelima, koja selektivno inhibiraju funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFa, nije bilo znakova materinske toksičnosti, embriotoksičnosti ili teratogenosti. 

Ne preporučuje se upotreba infliksimaba za vreme trudnoće, s obzirom da nema dovoljno kliničkog iskustva da bi se mogao isključiti rizik. 

Žene u generativnom periodu

Žene u generativnom periodu moraju da upotrebljavaju odgovarajuću kontracepciju radi prevencije trudnoće tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze leka Remicade^®.

Dojenje

Nije poznato da li se infliksimab izlučuje u majčino mleko i da li se apsorbuje sistemski u telo deteta nakon hranjenja. Budući da se humani imunoglobulini izlučuju u mleko majke, žene ne smeju dojiti najmanje 6 meseci nakon primene leka Remicade^®.

Nisu vršena istraživanja o efektima infliksimaba na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Remicade^® je indikovan za intravensku upotrebu kod odraslih pacijenata (≥18 godina) za sve odobrene indikacije i kod dece uzrasta od 6 do 17 godina u slučaju Crohnove bolesti.

Sa obzirom da nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti, ne preporučuje se primena leka Remicade kod dece sa drugim indikacijama (za juvenilni reumatoidni artritis, vidi u nastavku teksta). 

Terapija lekom Remicade^®, treba da se sprovodi pod kontrolom i nadzorom lekara specijaliste, koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Infuziju leka Remicade^® treba da sprovodi kvalifikovani zdravstveni radnik, koji ima iskustva da prepozna svaku neželjenu reakciju vezanu za infuziju. Pacijenti koji su na terapiji lekom Remicade^® treba da dobiju uputstvo za pacijenta i posebnu karticu sa upozorenjima. 

Preporučeno trajanje infuzije je opisano kod svake indikacije posebno. Svi pacijenti koji primaju Remicade^®, treba da budu pod nadzorom bar 1–2 sata nakon infuzije, zbog mogućnosti akutne infuzione reakcije. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne intervencije (adrenalin, antihistaminici, kortikosteroidi i pribor za intubaciju). Pacijentima se prethodno može dati antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol i može se usporiti tok infuzije, kako bi se smanjio rizik nastanka infuzionih reakcija, naročito ako su ranije zabeležene takve reakcije.

Za vreme terapije lekom Remicade^®, istovremena terapija drugim lekovima, kao kortikosteroidi i imunosupresivi, mora biti prilagođena.

Odrasli (≥ 18 godina starosti) 

Reumatoidni artritis

Pacijenti koji ranije nisu primali Remicade^®: 3 mg/kg intravenskom infuzijom tokom 2 sata, nakon čega slede dodatne doze od 3 mg/kg 2. i 6. nedelje nakon prve infuzije, a zatim svakih 8 nedelja. Kod pažljivo odabranih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobro podneli 3 inicijalne dvočasovne infuzije leka Remicade^®, može se razmotriti mogućnost skraćenja infuzionog vremena prilikom davanja sledeće infuzije, ali vreme davanja infuzije ne sme biti kraće od jednog sata. Skraćenje infuzionog vremena kod doza većih od 6 mg/kg nije ispitano

Remicade^® se mora davati u kombinaciji sa metotreksatom. 

Prema dostupnim podacima, klinički odgovor se obično postiže u okviru 12 nedelja terapije. Ako pacijenti imaju neadekvatan odgovor ili ne reaguju na terapiju posle ovog vremena, može se razmotriti povećanje doze za 1,5 mg/kg, sve do maksimalne doze od 7,5 mg/kg svakih 8 nedelja. Alternativno, može se razmotriti češće davanje doze od 3 mg/kg svake 4 nedelje. Ako pacijenti ostvare adekvatan odgovor na terapiju, može se nastaviti sa primenom takve doze ili takve dozne frekvencije.

Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije dokazan terapijski odgovor nakon prvih 12 nedelja terapije ili nakon korekcija doze. 

Teška, aktivna Crohnova bolest

Primenjuje se 5 mg/kg intravenskom infuzijom tokom 2 sata. Na osnovu dostupnih podataka, ne preporučuje se dalja terapija infliksimabom pacijentima koji u roku od 2 nedelje nisu reagovali na početnu infuziju. Pacijenti koji su pokazali odgovor na terapiju, alternativne strategije za nastavak terapije su:

• održavanje: dodatne infuzije od 5 mg/kg 2. i 6. nedelje nakon početne doze, a nakon toga svakih 8 nedelja;
• ponovljena primena: infuzija od 5 mg/kg ako se znakovi i simptomi bolesti ponovo pojave (vidi “Ponovljena primena” u daljem tekstu).

Fistulozna, aktivna Crohnova bolest

Početna infuzija od 5 mg/kg daje se tokom 2 sata, nakon čega slede dodatne doze od 5 mg/kg 2. i 6. nedelje nakon prve infuzije. Ako pacijent ne pokaže odgovor na terapiju nakon te tri doze, ne treba nastaviti terapiju infliksimabom.

Pacijenti koji su pokazali odgovor na terapiju, strategije za nastavak terapije su:

• dodatne infuzije od 5 mg/kg svakih 8 nedelja ili,
• ponovljena primena leka, ukoliko se znakovi i simptomi bolesti ponovo pojave nakon infuzije od 5 mg/kg svakih 8 nedelja (vidi “Ponovljena primena” u daljem tekstu).

Iskustva sa ponovljenom primenom leka, ukoliko se znakovi i simptomi bolesti ponovo jave, u Crohnovoj bolesti su ograničena, i nema uporednih podataka o odnosu koristi i rizika za ove dve alternativne strategije terapije. 

Ulcerozni kolitis

Primenjuje se 5 mg/kg intravenskom infuzijom tokom 2 sata, nakon čega slede dodatne doze od 5 mg/kg 2. i 6. nedelje nakon prve infuzije, a zatim svakih 8 nedelja. 

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 14 nedelja terapije, tj. nakon tri doze. Nastavak terapije mora se pažljivo razmotriti kod pacijenata, kod kojih terapija nije dovela do vidljivog poboljšanja u navedenom periodu. 

Ankilozirajući spondilitis

Primenjuje se 5 mg/kg intravenskom infuzijom tokom 2 sata, nakon čega slede dodatne doze od 5 mg/kg u infuziji 2. i 6. nedelje nakon prve infuzije, a zatim svakih 6 do 8 nedelja. Ako pacijent ne reaguje na terapiju do kraja 6. nedelje (tj. nakon 2 doze), ne treba nastaviti dalju terapiju infliksimabom.

Psorijatični artritis

Primenjuje se 5 mg/kg intravenskom infuzijom tokom 2 sata, nakon čega slede dodatne doze od 5 mg/kg 2. i 6. nedelje nakon prve infuzije, a zatim svakih 8 nedelja.

Psorijaza

Primenjuje se 5 mg/kg intravenskom infuzijom tokom 2 sata, nakon čega slede dodatne doze od 5 mg/kg 2. i 6. nedelje nakon prve infuzije, a zatim svakih 8 nedelja. Ako pacijent ne pokaže terapijski odgovor nakon 14 nedelja terapije (tj. nakon 4 doze), ne treba nastaviti sa daljom terapijom infliksimabom. 

Ponovljena primena u Crohnovoj bolesti i reumatoidnom artritisu

Ukoliko se znakovi i simptomi bolesti ponovo jave, Remicade^® se može ponovno dati u okviru 16 nedelja od poslednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivosti su bile manje česte i javljale su se nakon prekida davanja leka u trajanju kraćem od 1 godine (vidi: kasna preosetljivost). Bezbednost i efikasnost ponovljene primene nakon perioda bez davanja leka u trajanju dužem od 16 nedelja nije potvrñena. To se odnosi kako na pacijente sa Crohnovom bolešću, tako i na pacijente sa reumatoidnim artritisom. 

Ponovljena primena u ulceroznom kolitisu

Bezbednost i efikasnost leka pri ponovljenoj primeni nije utvrđena, osim kad se primenjuje svakih 8 nedelja.  

Ponovljena primena u ankilozirajućem spondilitisu

Bezbednost i efikasnost leka pri ponovljenoj primeni nije utvrñena, osim kad se primenjuje svakih 6 do 8 nedelja. 

Ponovljena primena u psorijatičnom artritisu

Bezbednost i efikasnost leka pri ponovljenoj primeni nije utvrñena, osim kad se primenjuje svakih 8 nedelja. 

Ponovljena primena u psorijazi

Ograničeno iskustvo sa ponovljenom primenom leka, kod pacijenata sa psorijazom, davanjem jedne doze infliksimaba nakon 20 nedelja, ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu incidencu blagih do umereno jakih reakcija na infuziju, u poreñenju sa onima na početku uvođenja terapije.

Remicade® je indikovan za intravensku upotrebu kod odraslih pacijenata (≥18 godina) za sve odobrene indikacije i kod dece uzrasta od 6 do 17 godina u slučaju Crohnove bolesti.

Sa obzirom da nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti, ne preporučuje se primena leka Remicade kod dece sa drugim indikacijama (za juvenilni reumatoidni artritis, vidi u nastavku teksta). 

Crohnova bolest (u uzrastu od 6 do 17 godina)

Primenjuje se 5mg/kg intravenskom infuzijom tokom 2 sata, nakon čega se infuzijom daju dodatne doze od 5mg/kg, 2. i 6. nedelje nakon prve infuzije, a zatim svakih 8 nedelja. Kod nekih pacijenata će interval između doza morati da bude kraći, da bi se održalo kliničko poboljšanje, dok će kod drugih pacijenata duži intervali izmeñu doza biti dovoljni. Sudeći prema dostupnim podacima, lečenje infliksimabom ne treba nastaviti kod pedijatrijskih pacijenata, kod kojih odgovor nije postignut u roku od prvih 10 nedelja lečenja.

Tokom kliničkih ispitivanja infliksimaba primećene su neželjene reakcije u približno 60% pacijenata lečenih infliksimabom i 40% pacijenata koji su primali placebo. Neželjene reakcije su navedene u tabeli 1 i zasnovane su na iskustvu iz kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su razvrstane prema organskim sistemima i učestalosti pojavljivanja (česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100; retke >1/10 000, <1/1000). Infuzione reakcije bile su najčešće prijavljene neželjene reakcije. Infuzione reakcije (dispneja, urtikarija i glavobolja) bile su najčešći uzrok prekida terapije.

Infuzione reakcije

Infuziona reakcija u kliničkim ispitivanjima je definisana kao svaka neželjena reakcija koja se dogodila tokom davanja infuzije ili 1 do 2 sata nakon infuzije. Klinička ispitivanja pokazala su da je 20% pacijenata lečenih infliksimabom razvilo infuzionu reakciju u poreñenju sa 10% pacijenata koji su dobijali placebo. U otprilike 3% pacijenata lečenje je prekinuto zbog infuzionih reakcija i svi su se pacijenti oporavili, sa ili bez medicinske pomoći.

Kod klinički ispitivanih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), 66 % pacijenata (686 od 1040) je primilo bar jednu skraćenu infuziju od 90 minuta i manje, i 44 % pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu skraćenu infuziju od 60 minuta i manje. Od pacijenata koji su primali infliksimab bar jednom skraćenom infuzijom, infuzione reakcije su se pojavile kod 15% pacijenata, a teške infuzione reakcije su se pojavile kod 0,4% pacijenata. 

U postmarketinškom periodu praćenja leka, sa primenom leka Remicade^® povezani su slučajevi reakcija sličnih anafilaksi, uključujući laringealni/faringealni edem i teški bronhospazam, kao i epileptički napadi. 

Reakcije kasne preosetljivosti

U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivosti nisu bile uobičajene i dogañale su se nakon prekida davanja leka u trajanju manjem od jedne godine. U ispitivanjima psorijaze, reakcije kasne preosetljivosti dogañale su se u ranoj fazi terapije. Znakovi i simptomi uključivali su mijalgiju i/ili artralgiju sa groznicom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata pojavio pruritus, edem lica, šaka i usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja. 

Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosetljivosti nakon prekida davanja leka u trajanju dužem od jedne godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da se rizik od kasne preosetljivosti povećava sa dužinom perioda u kojem se lek ne daje. 

U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju u kojem se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Crohnovom bolešću (istraživanje ACCENT I), incidenca reakcija sličnih serumskoj bolesti iznosila je 2,4 %. 

Imunogenost

Kod pacijenata koji su razvili antitela na infliksimab, verovatnoća pojave infuzionih reakcija bila je veća (otprilike 2 do 3 puta). Čini se da istovremena primena imunosupresivnih lekova smanjuje učestalost infuzionih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima pojedinačne doze i ponovljenog doziranja infliksimaba od 1 do 20 mg/kg, otkrivena su antitela na infliksimab kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju, i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom, koji su lečeni po preporučenom režimu ponovljenog doziranja sa metotreksatom, razvila su se antitela na infliksimab. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa ili bez metotreksata, antitela su se pojavila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se pojavila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu od početka primali metotreksat). Od ukupnog broja pacijenata sa Crohnovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, otprilike 6-13% razvilo je antitela na infliksimab. Incidenca razvoja antitela bila je 2 – 3 puta veća kod pacijenata koji su lečeni povremeno. Zbog metodoloških ograničenja, negativni rezultati testa ne isključuju prisustvo antitela na infliksimab. Kod pacijenata koji su razvili visoki titar antitela ima dokaza da je efikasnost leka smanjena (vidi poglavlje„Infuzione reakcije i preosetljivost“). Oko 28% pacijenata sa psorijazom, koji su lečeni infliksimabom kao terapijom održavanja bez istovremene terapije sa imunomodulatorima, razvilo je antitela na infliksimab. 

Infekcije

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične infekcije i druge oportunističke infekcije opisane su kod pacijenata koji su primali Remicade^®. Neke od tih infekcija dovele su do smrtnog ishoda. Oportunističke infekcije prijavljene kod pacijenata na terapiji lekom Remicade^® uključuju, iako nisu ograničene na, pneumocistozu, histoplazmozu, infekciju citomegalovirusom, atipične mikobakterijske infekcije, listeriozu i aspergilozu.  

U kliničkim ispitivanjima su se kod 36% pacijenata koji su bili na terapiji infliksimabom pojavile infekcije, u poreñenju sa 25% pacijeanta koji su dobijali placebo.

U ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća u grupi pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom nego u grupi koja je primala samo metotreksat, naročito pri dozama 6 mg/kg ili višim.

U postmarketinškom periodu praćenja leka, infekcije su bile najčešće teške neželjene reakcije koje su spontano prijavljene. Neki slučajevi su imali smrtni ishod. Približno 50% prijavljenih smrtnih slučaja bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu tuberkulozu i ekstrapulmonalne forme tuberkuloze. 

Maligni i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim ispitivanjima sa infliksimabom u kojim je 5780 pacijenata bilo na terapiji, što predstavlja 5494 bolesničkih godina, otkriveno je 5 slučaja limfoma i 26 maligniteta, u poreñenju sa 0 limfoma i 1 malignitetom kod 1600 pacijenata, koji su primali placebo, što predstavlja 941 bolesničku godinu. 

U dugotrajnom praćenju bezbednosti u trajanju do 5 godina, u nastavku kliničkih ispitivanja sa infliksimabom, što predstavlja 6234 bolesničkih godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 maligniteta. 

Od avgusta 1998. godine do avgusta 2005. godine prijavljeno je 1909 slučaja maligniteta, u postmarketinškom periodu praćenja leka, iz kliničkih ispitivanja i registara (321 pacijenata sa Crohnovom bolešću, 1302 pacijenata sa reumatoidnim artritisom i 286 pacijenata sa drugim ili nepoznatim indikacijama). Meñu njima je bilo 347 slučaja limfoma. U ovom periodu procenjeno vreme izlaganja bilo je 1.909.941 bolesničkih godina od početka upotrebe (vidi  Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka - „Maligni i limfoproliferativni poremećaji“). 

U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa umerenom do teškom KOBP, aktivne ili bivše pušače, 157 pacijenata je lečeno sličnom dozom leka Remicade^® kakva se primenjuje kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i Crohnovom bolešću. Devet pacijenata je razvilo malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju. Srednje trajanje praćenja iznosilo je 0,8 godina (incidenca 5,7% [95% CI, 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata prijavljen je jedan slučaj maligniteta (srednje trajanje praćenja do 0,8 godina; incidencija 1,3% [95% CI, 0,03%-7.0%]). Većina malignih promena razvila se na plućima, glavi i vratu.

U postmarketinškom periodu praćenja leka, retko su bili prijavljeni slučajevi hepatosplenalnog limfoma T ćelija kod adolescenata i mlañih odraslih osoba sa Crohnovom bolešću lečenih lekom Remicade. 

Srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju faze II, sa ciljem procene efekta leka Remicade^® na kongestivnu srčanu insuficijenciju, uočena je veća incidenca mortaliteta usled pogoršanja srčane funkcije kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Remicade^®, naročito kod onih koji su primali doze veće od 10 mg/kg (tj. dvostruku maksimalnu odobrenu dozu). U tom ispitivanju 150 pacijenata sa NYHA III-IV hroničnom srčanom insuficijencijom (ejekciona frakcija leve komore £35%) lečeno je sa 3 infuzije leka Remicade^® u dozi od 5 mg/kg, 10 mg/kg ili placebom tokom 6 nedelja. U 38. nedelji umrlo je 9 od 101 pacijenta lečenih lekom Remicade^® (dvoje koji su primali 5 mg/kg i sedmoro koji su primali 10 mg/kg), dok je od 49 pacijenata koji su primali placebo zabeležen samo jedan smrtni slučaj.

U postmarketinškom periodu praćenja leka, bilo je prijava pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali Remicade, sa ili bez precipitirajučih faktora. Takoñe je, u postmarketinškom periodu praćenja leka, u retkim slučajevima bilo prijava insuficijencije srca, uključujući insuficijenciju srca kod pacijenata kod kojih prethodno nije bila utvrñena kardiovaskularna bolest. Neki od tih pacijenata su bili mlañi od 50 godina. 

Hepato-bilijarne neželjene reakcije

U kliničkim ispitivanjima primećeno je blago do umereno povišenje vrednosti ALT i AST kod pacijenata koji su primali Remicade^®, ali nije došlo do razvoja teškog oštećenja jetre. Zapaženo je povećanje ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normale (vidi tabelu 3). Povišene koncentracije aminotransferaza (češće ALT nego AST) primećeno je kod većeg procenta pacijenata koji su primali Remicade^® nego u kontrolnim grupama, kako pri primeni leka Remicade^® kao monoterapija, tako i pri primeni leka Remicade^® u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Većina poremećaja aminotransferaza bila je prolaznog karaktera, iako je kod manjeg broja pacijenata povišenje koncentracije tih enzima trajalo duže. Generalno, pacijenti sa povišenim koncentracijama ALT i AST bili su bez simptoma, a povišenje bi se smanjilo ili vratilo na normalne vrednosti sa nastavljanjem ili prekidom terapije leka Remicade^®, ili modifikacijom lekova koji su se davali istovremeno sa lekom Remicade^®.

U postmarketinškom periodu praćenja leka, kod pacijenata koji su primali Remicade prijavljeni su vrlo retki slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima nalikovao na autoimuni hepatitis.

Zastupljenost pacijenata sa povišenom aktivnošću ALT-a u kliničkim ispitivanjima

1 Pacijenti u placebo grupi primali su metotreksat, dok su pacijenti u infliksimab grupi primali i infliksimab i metotreksat.

2 Pacijenti u placebo grupi u dva ispitivanja III faze Cronove bolesti, ACCENT I i ACCENT II, primili su početnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba na početku ispitivanja, dok su u fazi održavanja primali placebo. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu koja je primala placebo tokom terapije održavanja, a zatim su bili prebačeni u grupu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u grupu koja je primala infliksimab.

3 Broj pacijenata uključenih u analizu ALT-a.

4 Prosečno (medijan) trajanje praćenja temelji se na broju lečenih pacijenata.

Antinuklearna antitela (ANA)/Anti-dvolančana DNA (dsDNA) antitela

Aproksimativno polovina pacijenata lečenih infliksimabom u kliničkim ispitivanjima, koji na početku nisu imali ANA, razvilo je ANA tokom ispitivanja, u poreñenju sa 1/5 pacijenata koji su primali placebo. Anti-dsDNA antitela novootkrivena su kod 17% pacijenata lečenih infliksimabom, u poreñenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na poslednjem pregledu 57% pacijenata lečenih infliksimabom imalo je pozitivan nalaz na anti-dsDNA antitela. Retko su bili prijavljeni slučajevi lupusa ili sindroma sličnom lupusu. 

Dodatne informacije o posebnim grupama pacijenata 

Pedijatrijski pacijenti 

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom (JRA)

Remicade^® je ispitivan u kliničkom ispitivanju na 120 pacijenata (uzrasta od 4 do 17 godina) sa aktivnim JRA, koji nisu reagovali na lečenje metotreksatom. Pacijenti su primali 3 do 6 mg/kg infliksimaba u tri dozna intervala (nedelja 0, 2., 6. ili nedelja 14., 16., 20. posebno) kao terapiju održavanja svakih 8 nedelja u kombinaciji sa metotreksatom. 

Infuzione reakcije

Infuzione reakcije su se pojavile kod 35% pacijenata sa JRA koji su primali dozu od 3 mg/kg u poreñenju sa 17,5% pacijenata koji su primali dozu od 6 mg/kg. U grupi pacijenata koji su primali 3 mg/kg leka Remicade^® 4 od 60 pacijenata je imalo teške infuzione reakcije i 3 pacijenata je imalo moguću anafilaktičku reakciju (od kojih su 2 pacijenta imali teške infuzione reakcije). U grupi pacijenata koji su primali dozu od 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata je imalo tešku infuzionu reakciju, od kojih je jedan imao moguću anafilaktičku reakciju.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su se razvila ukod 38% pacijenata koji su primali dozu od 3 mg/kg u poreñenju sa 12 % pacijenata koji su primali dozu od 6 mg/kg. Titar antitela je bio značajno veći u grupi pacijenata koja je primala dozu od 3 mg/kg u odnosu na grupu pacijenata koja je primala dozu 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se razvile kod 68% (41/60) dece koja su primala dozu 3 mg/kg tokom 52 nedelje, 65% (37/57) dece koja su primala infliksimab u dozi od 6 mg/kg preko 38 nedelja i 47 % (28/60) dece koja su primala placebo preko 14 nedelja. 

Pedijatrijski pacijenti sa Crohnovom bolešću

Sledeće neželjene reakcije su bile češće prijavljene kod dece sa Crohnovom bolešću uključene u ispitivanje REACH (vidi poglavlje 5.1), nego kod odraslih pacijenata sa Crohnovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), rumenilo (8,7%), virusne infekcije (7,8%), neutropenija (6,8%), prelomi kostiju (6,8%), bakterijske infekcije (5,8%) i alergijske reakcije disajnih puteva (5,8%). Ostale posebne tegobe navedene su dalje u tekstu. 

Infuzione rakcije

U randomizovanom ispitivanju REACH ukupno je 17,5% pacijenata imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Ozbiljnih infuzionih reakcija nije bilo, a 2 ispitanika u ispitivanju REACH su imala anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne. 

Imunogenost

Antitela na infliksimab su otkrivena kod 3 (2,9%) bolesna deteta. 

Infekcije

U kliničkom ispitivanju REACH, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih ispitanika lečenih infliksimabom. Infekcije su bile češće prijavljivane kod ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 nedelja (73,6%) nego kod onih koji su ih primali svakih 12 nedelja (38,0%), dok su ozbiljne infekcije bile prijavljene kod 3 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 8 nedelja, i 4 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 12 nedelja. Najčešće prijavljene infekcije su bile infekcije gornjih disajnih puteva i faringitis, a najčešće prijavljena vrsta ozbiljne infekcije je bio apsces. Prijavljena su i 3 slučaja upale pluća (1 ozbiljna) i 2 slučaja herpes zostera (nijedan ozbiljan).

Spontano prijavljene ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba, kod pedijatrijskih pacijenata posle stavljanja leka u promet, uključivale su maligne bolesti meñu kojima i hepatosplenalni limfom T ćelija, prolazne poremećaje enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz auto-antitela (vidi „Maligni i limfoproliferativni poremećaji“).