Humira

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije. 

Umerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) .

Infekcije 

Pacijenti na terapiji TNF-blokatorima (inhibitori faktora nekroze tumora alfa) su više podložni pojavi teških infekcija. Poremećena plućna funkcija može povećati rizik za razvoj infekcija.

Pre, za vreme i nakon lečenja lekom Humira pacijenti moraju biti brižljivo praćeni zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Zbog toga što eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri meseca, potrebno je nastaviti praćenje i u ovom periodu. 

Lečenje lekom Humira ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije, sve dok te infekcije ne budu pod kontrolom. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi i kod pacijenata koji su putovali u oblasti sa visokim rizikom od pojave tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, pre početka terapije treba razmotriti rizik i koristi terapije lekom Humira (videti deo Oportunističke infekcije). 

Potrebno je brižljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj proceni pacijente koji razviju novu infekciju u toku lečenja lekom Humira. Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja nove teške infekcije ili sepse, potrebno je prekinuti primenu leka Humira i primeniti odgovarajuću antimikrobiološku ili antigljivičnu terapiju, sve dok ta infekcija ne bude pod kontrolom. Potrebno je da lekar bude na oprezu kada razmatra upotrebu leka Humira kod pacijenata sa rekurentnim infekcijama u istoriji bolesti ili kod pacijenata koji imaju oboljenje koje može predisponirati nastanak infekcija, uključujući i istovremenu primenu imunosupresiva. 

Teške infekcije: 

Postoje izveštaji da je pri upotrebi leka Humira dolazilo do pojave teških infekcija, uključujući i sepsu, usled bakterijske, mikobakterijske, invazivne gljivične, parazitarne, virusne ili druge oportunističke infekcije, kao što su listerioza, legioneloza i pneumocistitis. 

Druge teške infekcije uočene u kliničkim studijama su pneumonija, pijelonefritis, septički artritis i septikemija. Prijavljeni su hospitalizacija ili smrtni ishod kao posledica infekcija. 

Tuberkuloza: 

Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i ponovnu pojavu tuberkuloze, kod bolesnika lečenih lekom Humira. Prijavljeni su slučajevi pulmonarne i ekstrapulmonarne (tj. diseminovane) tuberkuloze. 

Pre započinjanja lečenja lekom Humira potrebno je svakog pacijenta ispitati u smislu postojanja eventualne aktivne i neaktivne (latentne) tuberkulozne infekcije. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku istoriju sa ličnom anamnezom o tuberkulozi ili mogućim prethodnim izloženostima pacijentima sa aktivnom tuberkulozom i prethodnoj i/ili trenutnoj imunosupresivnoj terapiji. Potrebno je svim pacijentima uraditi odgovarajuće skrining testove, npr. kožne tuberkulinske probe i rentgenski snimak grudnog koša (u skladu sa lokalnim preporukama). Preporučuje se beleženje rezultata ovih testova u bolesnikovu knjižicu. Pri tome lekar koji propisuje lek Humira treba imati na umu rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba, naročito kod pacijenata koji su jako bolesni ili imunološki kompromitovani. 

Ukoliko se postavi dijagnoza aktivne tuberkuloze, terapija lekom Humira se ne sme započeti. 

U svim dole navedenim situacijama treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika terapije lekom Humira. 

Ako postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji ima iskustvo u lečenju tuberkuloze.

Ako je postavljena dijagnoza neaktivne (latentne) tuberkuloze, treba započeti odgovarajuću terapiju latentne tuberkuloze anti-tuberkuloznom profilaktičkom terapijom pre započinjanja terapije lekom Humira, u skladu sa lokalnim preporukama. 

Kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu, a negativan test na latentnu tuberkulozu, takođe treba inicirati anti-tuberkuloznu terapiju pre početka primene leka Humira. 

Primenu anti-tuberkulozne terapije, takođe, treba razmotriti pre početka primene leka Humira kod pacijenata koji su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu anti-tuberkuloznu terapiju. 

Uprkos profilaktičkoj primeni anti-tuberkulozne terapije, javili su se slučajevi reaktivirane tuberkuloze kod pacijenata lečenih lekom Humira. Kod nekih pacijenata koji su prethodno bili uspešno lečeni od aktivne tuberkuloze, ponovo se razvila tuberkuloza dok su bili na terapiji lekom Humira.

Potrebno je informisati pacijente da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vreme ili nakon lečenja lekom Humira jave znaci ili simptomi (npr. perzistentan kašalj, naglo mršavljenje/gubitak telesne mase, subfebrilna temperatura, mlitavost) koji ukazuju na tuberkuloznu infekciju. 

Ostale oportunističke infekcije: 

Prilikom primene leka Humira, bilo je izveštaja o oportunističkim infekcijama, uključujući invazivne gljivične infekcije. Budući da ove infekcije nisu uvek bile prepoznate kod pacijenata koji su bili na terapiji TNF-blokatorima, dolazilo je do kašnjenja u primeni odgovarajuće terapije, što je ponekad dovodilo do smrtnog ishoda. 

Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi, kao što su groznica, malaksalost, gubitak telesne mase, znojenje, kašalj, dispneja, i/ili plućni infiltrati ili druge teške sistemske bolesti sa ili bez istovremene pojave šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju, a primenu leka Humira treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću antigljivičnu terapiju. Dijagnozu i primenu empirijske antifungalne terapije kod ovih pacijenata treba doneti nakon konsultacije sa lekarom stručnim za dijagnostikovanje i lečenje invazivnih gljivičnih infekcija. 

Reaktivacija hepatitisa B 

Kod bolesnika koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući i lek Humira, dešavala se pojava reaktivacije hepatitisa B, ukoliko su bili hronični nosioci virusa (t.j. površinski Ag pozitivni). Neki slučajevi su imali fatalan ishod. Bolesnike treba testirati na postojanje HBV infekcije pre započinjanja lečenja lekom Humira. Kod bolesnika kod kojih testovi pokažu prisustvo HBV infekcije, preporučena je konsultacija sa lekarem koji je specijalista u lečenju hepatitisa B. 

Nosioci virusa hepatitisa B kod kojih je neophodna primena leka Humira, moraju biti brižljivo kontrolisani tokom celog trajanja terapije i nekoliko meseci nakon prekida terapije. Ne postoje podaci o primeni antivirusne terapije u kombinaciji sa anti-TNF terapijom u cilju prevencije HBV reaktivacije. Kod bolesnika kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije treba prekinuti sa primenom leka Humira i započeti efikasnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuću suportivnu terapiju. 

Neurološke pojave 

Antagonisti TNF-a, uključujući i lek Humira, u retkim slučajevima udruženi su sa pojavom novih ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radiografskim dokazima demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i demijelinizujućih bolesti perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Barré sindrom. Potrebno je da lekari budu na oprezu kada razmatraju upotrebu leka Humira kod pacijenata sa već postojećim ili skoro dobijenim demilijenizirajućim oboljenjem centralnog ili perifernog nervnog sistema. 

Alergijske reakcije 

U toku kliničkih istraživanja nisu zabeležene ozbiljne alergijske neželjene reakcije pri supkutanoj primeni leka Humira. Alergijske reakcije blažeg oblika udružene sa upotrebom leka Humira su se javljale povremeno za vreme kliničkih istraživanja. U postmarktinškim istraživanjima, veoma retko su zabeležene ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, nakon primene leka Humira. Ukoliko dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili neke druge ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je odmah obustaviti primenu leka Humira i započeti odgovarajuću terapiju. 

Zaštitna kapica igle na špricu sadrži prirodnu gumu (lateks). On može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju kod pacijenata osetljivih na lateks. 

Imunosupresija 

U studiji na 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom na terapiji lekom Humira, nije bilo pojave smanjenja reakcija preosetljivosti kasnog tipa, sniženja nivoa imunoglobulina ili promene broja efektornih T i B ćelija, NK-ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

 Maligne i limfoproliferativne bolesti 

U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa TNF-antagonistima, više slučajeva maligniteta, uključujući limfome, je primećeno među pacijentima koji su primali TNF-antagonist nego kod pacijenata iz kontrolne grupe. Učestalost maligniteta je bila retka. U post-marketinškim studijama prijavljeni su slučajevi pojave leukemije kod pacijenata na tretmanu TNF-antagonistima. Međutim, postoji povećan rizik za nastanak limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji dugo boluju od visoko aktivne, inflamatorne bolesti, što dodatno komplikuje procenu rizika. Sa trenutnim saznanjima ne možemo isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih maligniteta kod pacijenata lečenih antagonistom TNF-a. 

Maligniteti, neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod dece i adolescenata i mladih (do 22 godine života), koji su bili na terapiji TNF-blokatorima (sa početkom terapije u uzrastu ≤18 godina starosti), uključujući i primenu adalimumaba u post-marketinškom praćenju. Približno u pola slučajeva su bili limfomi. Drugi slučajevi su predstavljali varijetete različitih maligniteta i uključivali su retke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik za razvoj maligniteta kod dece i adolescenata se ne može isključiti. 

Kod pacijenata lečenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju retko primećivan hepatosplenični limfom T-ćelija. Ovaj tip limfoma T-ćelija ima jako agresivan tok bolesti i obično je fatalan. Pojedini od hepatospleničnih limfoma T-ćelija javili su se kod mlađih odraslih pacijenata koji su pri lečenju lekom Humira bili na istovremenoj terapiji azatioprinom ili 6-merkaptopurinom, koji su korišćeni za terapiju inflamatornih bolesti creva. Ne može biti isključen rizik od nastanka hepatospleničnog limfoma T-ćelija kod pacijenata lečenih lekom Humira . 

Do sada nisu sprovođene studije koje bi uključile pacijente sa malignitetom u istoriji bolesti niti studije u kojima bi se nastavilo lečenje pacijenata koji su razvili malignitet dok su primali lek Humira. Dodatne mere opreza treba preduzeti kada se razmatra lečenje ovakvih pacijenata lekom Humira.

Sve pacijente, a naročito one sa medicinskom istorijom ekstenzivne imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom koji su lečeni PUVA terapijom treba pregledati na prisustvo nemelanomskog karcinoma kože, pre i tokom terapije lekom Humira.

U eksploratornoj kliničkoj studiji koja je ispitivala primenu drugog TNF-antagoniste, infliksimaba, kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), zabeležena je češća pojava maligniteta, naročito pluća ili glave i vrata, kod pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima. Anamnestički podaci pokazuju da su svi pacijenti bili teški pušači. Prema tome, potreban je oprez kada se koristi bilo koji TNF-antagonist kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave maligniteta zbog istorije teškog pušenja. 

Prema dostupnim podacima nije poznato da li lečenje adalimumabom povećava rizik od razvoja displazije ili karcinoma kolona. Kod svih pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji imaju povišen rizik od razvoja displazije ili karcinoma kolona (npr. pacijenti sa dugogodišnjim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom), i kod pacijenata koji su prethodno bili oboleli od displazije ili karcinoma kolona, treba redovno raditi procenu (ispitivanja), pre početka terapije, kao i tokom trajanja bolesti. Ova ispitivanja uključuju kolonoskopiju i biopsiju, u skladu sa lokalnim preporukama. 

Hematološke reakcije 

Prijavljeni su retki slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju, vezno za upotrebu lekova koji blokiraju TNF. Neželjeni efekti hematološkog sistema, uključujući medicinski značajnu citopeniju (npr. trombocitopenija, leukopenija) su prijavljivani pri upotrebi leka Humira. Potrebno je posavetovati sve pacijente koji se leče lekom Humira da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko razviju znake i simptome koji ukazuju na poremećaj u broju ćelija krvi - diskraziju (npr. dugotrajna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Prekid terapije lekom Humira treba razmotriti kod onih pacijenata kod kojih se utvrde značajne hematološke abnormalnosti. 

Vakcinacije 

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trivalentnu vakcinu protiv virusa influence, je zabeležen kod pacijenata lečenih adalimumabom ili placebom. Ne postoje podaci o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod bolesnika lečenih lekom Humira. 

Preporučuje se da pacijenti sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija pre početka terapije lekom Humira. 

Bolesnici koji primaju lek Humira mogu primiti vakcine, ali ne žive. Kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena primena živih vakcina 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće. 

Kongestivna srčana insuficijencija 

U kliničkom ispitivanju sa drugim antagonistom TNF-a primećeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećanje smrtnosti usled kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije su takođe zabeleženi kod pacijenata koji su primali lek Humira. Potrebna je oprezna primena leka Humira kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Humira je kontraindikovana kod umerene do teške srčane insuficijencije. Lečenje lekom Humira se mora prekinuti kod pacijenata koji razviju nove ili se pogoršaju simptomi kongestivne srčaneinsuficijencije. 

Autoimuni procesi

Lečenje lekom Humira može dovesti do stvaranja autoimunih antitela. Nije poznat uticaj dugotrajnog lečenja lekom Humira na razvoj autoimunih bolesti. Ukoliko bolesnik nakon primene leka Humira razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ima pozitivna anti-DNK antitela, potrebno je prekinuti terapiju. 

Istovremena primena antagonista TNF-a i DMARDs 

U kliničkim studijama su pri istovremenoj upotrebi anakinre i drugog antagoniste TNF-a, etanercepta, primećene ozbiljne infekcije, a da nije bilo dodatne kliničke koristi u poređenju sa monoterapijom etanerceptom. Usled prirode neželjenih dejstava primećenih pri kombinaciji etanercepta i anakinre, slične toksičnosti mogu nastati i kada se kombinuju anakinra i drugi antagonisti TNF-a. Iz tih razloga ne preporučuje se kombinacija adalimumaba i anakinre.  

Istovremena upotreba adalimumaba i drugih bioloških DMARDs (npr. anakinra, abatacept) ili drugih antagonista TNF-a, se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije i ostale potencijalne farmakološke interakcije.  

Hirurške intervencije 

Ograničeno je iskustvo o bezbednosti hirurških intervencija kod pacijenata na terapiji lekom Humira. Potrebno je uzeti u obzir dugo poluvreme eliminacije adalimumaba pre nego što se planira hirurška intervencija. Pacijenta koji je na terapiji lekom Humira, a potrebno ga je operisati, treba pažljivo pratiti zbog infekcija i preuzeti odgovarajuće mere. Ograničeni su podaci o bezbednosti pacijenata koji se podvgnu artroplastici dok su na terapiji lekom Humira. 

Opstrukcija tankog creva 

Odsustvo terapijskog odgovora u Crohn-ovoj bolesti može ukazati na prisustvo fiksiranih fibroznih striktura koje mogu zahtevati hirurški tretman. Dostupni podaci pokazuju da Humira ne izaziva i ne pogoršava ove strikture. 

Primena kod starijih pacijenata 

Učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali lek Humira (3,9%), bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (1,4%). Kod nekih od njih sa smrtnim ishodom. Prilikom lečenja starijih pacijenata, posebnu pažnju treba obratiti na povećan rizik od nastanka infekcija. 

Lek Humira sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po 0,8 mL doze, odnosno praktično ne sadrži natrijum.

Humira je ispitivana kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom, koji su uzimali lek Humira kao monoterapiju i kod pacijenata koji su je uzimali istovremeno sa metotreksatom. Stvaranje antitela je bilo niže kada je Humira davana zajedno sa metotreksatom nego u poređenju sa monoterapijom lekom Humira. Primena leka Humira bez metotreksata rezultirala je povišenim stvaranjem antitela i povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba 

Kombinacija leka Humira i anakinre se ne preporučuje. 

Kombinacija leka Humira i abatacepta se ne preporučuje.

Trudnoća 

Ne postoje iskustva vezana za upotrebu adalimumaba kod trudnica.

Studije toksičnosti koje su rađene u razvojnoj fazi leka na majmunima nisu ukazale na toksičnost za majku, embriotoksičnost ili teratogenost. Pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti i uticaju adalimumaba na fertilitet nisu dostupni. 

Zbog inhibicije TNFα, adalimumab primenjen tokom trudnoće mogao bi uticati na normalan imuni odgovor novorođenčeta. Ne preporučuje se primena adalimumaba tokom trudnoće. Reproduktivno sposobnim ženama se savetuje da koriste odgovarajuću kontraceptivnu zaštitu da bi izbegle trudnoću i da nastave sa zaštitom najmanje još pet meseci nakon poslednje terapije lekom Humira. 

Adalimumab može preći putem placente u serum dece čije su majke primale adalimumab tokom trudnoće. Zbog toga, ova deca mogu imati povećan rizik od infekcija. Kod dece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena primena živih vakcina 5 meseci nakon poslednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće. 

Dojenje 

Ne zna se da li se adalimumab izlučuje mlekom dojilja ili se resorbuje u sistemsku cirkulaciju nakon unosa. Ipak, zbog činjenice da se humani imunoglobulini izlučuju mlekom, žene ne smeju dojiti dete bar pet meseci nakon poslednje doze leka Humira.

Humira može blago uticati na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Vrtoglavica i smetnje u vidu se mogu javiti tokom primene leka Humira.

Lečenje lekom Humira treba da započne i sprovodi lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostici i lečenju poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa. Pacijentima koji se leče lekom Humira potrebno je dati posebnu bolesničku karticu.

Nakon odgovarujuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami sebi davati lek Humira, ukoliko njihov lekar odluči da je to podesno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje ako je neophodno. 

Oslabljena funkcija jetre i/ili bubrega 

Lek Humira nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Lečenje lekom Humira treba da započne i sprovodi lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostici i lečenju poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa. Pacijentima koji se leče lekom Humira potrebno je dati posebnu bolesničku karticu.

Nakon odgovarujuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami sebi davati lek Humira, ukoliko njihov lekar odluči da je to podesno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje ako je neophodno. 

Pedijatrijska populacija 

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis 

Nije proučavana upotreba leka Humira kod dece mlađe od 4 godine. Dostupni su ograničeni podaci za tretman pedijatrijske populacije sa telesnom masom manjom od 15 kg.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, pacijenti starosti od 4 do 12 godina

Preporučena doza leka Humira kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom starosti od 4 do 12 godina je 24 mg/m2 površine tela, do maksimalne pojedinačne doze od 40 mg adalimumaba, koja se primenjuje svake druge nedelje kao pojedinačna subkutana injekcija. Zapremina injekcije se određuje na osnovu pacijentove težine i visine.

*Maksimalna pojedinačna doza je 40 mg (0,8 mL)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, pacijenti starosti od 13 do 17 godina

Za adolescente od 13-17 godina starosti, doza od 40 mg se primenjuje svake druge nedelje nezavisno od površine tela.

Za primenu doze od 40 mg adalimumaba je takođe dostupan i napunjeni injekcioni špric. 

Raspoloživi podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12 nedelja lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti ukoliko pacijent ne odgovori u ovom vremenskom periodu. 

Oslabljena funkcija jetre i/ili bubrega 

Lek Humira nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Tokom kliničkih studija nije zapažena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Najveća procenjivana doza je bila višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, što je približno 15 puta veće od preporučene doze.

Humira je ispitivana na 7615 pacijenta u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim studijama u trajanju do 60 meseci ili duže. Ove studije su uključile pacijente koji kraće ili duže vreme boluju od reumatoidnog artritisa, poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kao i pacijente sa ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i psorijazom. Podaci u Tabeli 2 su bazirani na pivotalnim kontrolisanim studijama na 5124 pacijenata koji su primali lek Humira i 3132 pacijenta koji su primali placebo ili aktivni komparator za vreme kontrolnog perioda i perioda spontanog prijavljivanja. 

Odnos pacijenata koji su prekinuli lečenje zbog pojave neželjenih dejstava za vreme dvostruko-slepog, kontrolisanog dela pivotalnih studija iznosio je 5,7% za pacijente koji su uzimali lek Humira i 5,7% za pacijente kontrolne grupe. 

Kratak pregled bezbedonosnog profila 

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (nazofaringitis, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta i sinuzitis), reakcije na mestu primene injekcije (eritem, svrab, hemoragija, bol ili otok), glavobolja i mišićno- skeletni bol. 

Tokom primene leka Humira prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je Humira, utiču na imuni sistem i njihova primena može uticati na odbranu organizma od infekcija i karcinoma.

Fatalne i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), HBV reaktivacija i različiti maligniteti (uključujući leukemiju, limfom i HSTCL) prijavljeni su tokom primene leka Humira. 

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije koje uključuju retke izveštaje o pancitopeniji, aplastičnoj anemiji, demijelinizirajućim oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, i izveštaje o lupusu, stanjima povezanim sa lupusom i Stevens-Johnson-ov sindrom. 

Neželjena dejstva kod dece sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom 

Uopšteno, neželjena dejstva kod dece su po učestalosti i tipu bila slična neželjenim dejstvima zabeleženim kod odraslih. 

Neželjena dejstva, navedena u Tabeli , su zabeležena tokom kliničkih studija i tokom post-matkentiškog praćenja, i prikazana su po sistemima organa i učestalosti (veoma često ≥1/10; često ≥1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1 000 do <1/100, retko ≥1/10 000 do <1/1 000, veoma retko <10 000, nepoznata – učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjeni efekti su navedeni prema opadajućoj ozbiljnosti. Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvezdica (*) se pojavljuje u koloni ’Sistem organa’ ukoliko se dodatne informacije nalaze u daljem tekstu ili tekstu koji prethodi ovom.

Reakcije na mestu primene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama 13,7% pacijenata lečenih lekom Humira razvilo je reakcije na mestu primene injekcije (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,6% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Reakcije na mestu primene injekcije nisu bile povod za isključenje medicinskog proizvoda. 

Infekcije 

U pivotalnim kontrolisanim studijama, stopa infekcija je bila 1,49 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih lekom Humira i 1,44 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila lečenje lekom Humira.

Incidenca težih infekcija je bila 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata lečenih lekom Humira i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa lekom Humira, ozbiljne infekcije (uključujući fatalne infekcije, koje su se retko javljale) su prijavljivane, uključujući izveštaje o tuberkolozi (uključujući milijarnu i ekstra- pulmonarnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkoloze se javila u prvih osam meseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studiji sa lekom Humira kod 171 pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom, nisu prijavljivani maligniteti tokom 567,8 pacijent-godina. 

U pivotalnim kontrolisanim studijama koje su trajale bar 12 nedelja kod pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, primećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski karcinom kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 7,9 (5,2, 12,2) na 1000 pacijent-godina terapije među 4622 pacijenta lečena lekom Humira,, odnosno 5,9 (2,9,11,8) na 1000 pacijent-godina u 2827 bolesnika iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 5,1 meseci kod bolesnika na terapiji lekom Humira i 4.0 meseca u kontrolnoj grupi).Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog karcinoma kože je bila 9,8 (6,7, 14,4) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenih lekom Humira i 4,4 (2,0, 9,8) na 1000 pacijent- godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih karcinoma kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,6 (1,3, 5,5) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata lečenih lekom Humira i kod 0,7 (0,1,5,2) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,8 (0,2, 3,0) na 1000 pacijent-godina među pacijentima lečenih lekom

Humira i 1,5 (0,4, 5,9) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. 

Analizom zbirnih rezultata ovih kontrolisanih studija i studija koje su još u toku, kao i završenih otvorenih produžetaka studija, prosečnog trajanja 3,2 godine na 5433 pacijenata i preko 23085 pacijent-godina terapije, zabeležena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski karcinom kože, je približno 9,2 na 1000 pacijent-godina terapije. Zabeležena stopa nemelanomskih karcinoma kože je približno 10,4 na 1000 pacijent-godina terapije, a limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina terapije. 

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2009. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, saopštavana stopa maligniteta je oko 2,6 na 1000 pacijent-godina.

Stopa nemelanomskih karcinoma kože i limfoma bila je 0,2 i 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije, respektivno. 

Retki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog limfoma T-ćelija su prijavljivani kod pacijenata lečinih adalimumabom. 

Autoantitela 

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci krvi za testiranje na autoantitela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata lečenih lekom Humira i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu,, koji su imali negativna anti-nuklearna antitela na početku, u 24. nedelji pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 lečenih lekom Humira, u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema. 

Hepatobilijarni događaji 

Kliničke studije kod reumatoidnog artritisa: U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa (studije I-IV), povišenje vrednosti ALT je bilo slično kod pacijenata koji primaju adalimumab ili placebo. Kod pacijenata sa ranim reumatoidnim artritisom (trajanje bolesti manje od 3 godine) (studija V) povišenje vrednosti 

ALT je bilo mnogo češće u grupi na kombinovanoj terapiji (Humira/metotreksat) u poređenju sa grupom na monoterapiji metotreksatom ili grupom na monoterapiji lekom Humira. U studiji JIA, nekoliko povišenja vrednosti transaminaza su bila neznatna i slična kod pacijenata koji su primali placebo ili adalimumab i uglavnom su se javljala u kombinaciji sa metotreksatom. 

Kiničke studije kod psorijaznog artritisa: Povišenje vrednosti ALT je bilo češće kod pacijenata sa psorijaznim artritisom (PsA studije I-II) u poređenju sa pacijentima u kliničkim studijama sa reumatoidnom artritisom. 

U svim studijama sa reumatoidnom artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom, pacijenti sa povišenim vrednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povišen nivo je bio prolazan i rešio se tokom samog lečenja. 

Kliničke studije kod psorijaze: U kontrolisanim kliničkim studijama sa psorijazom, povišenje nivoa ALT je bilo slično kod pacijenata koji su primali adalimumab ili placebo. 

Kliničke studije kod Crohn-ove bolesti i ulceroznog kolitisa: U kontrolisanim kliničkim studijama, povišenje nivoa ALT je bilo slično kod pacijenata koji su primali adalimumab ili placebo. 

Ozbiljne hepatičke reakcije, uključujući autoimuni hepatitis, prijavljene su u postmarketinškim izveštajima kod pacijenata koji su primali adalimumab. 

Istovremena primena azatioprina/6-merkaptopurina 

U studijama u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa Crohn-ovom bolešću zabeležena je veća incidenca malignih i ozbiljnih događaja povezanih sa infekcijama kod pacijenata koji su primali istovremeno lek Humira i azatioprin/6-merkaptopurin u odnosu na pacijente koji su primali samo lek Humira.