Ibandronat PharmaS

- Preosetljivost na ibandronsku kiselinu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (videti odeljak Lista pomoćnih supstanci),
- Hipokalcemija,
- Poremećaji ezofagusa koji dovode do odlaganja njegovog pražnjenja, kao što su strikture ili ahalazija,
- Nemogućnost da pacijent stoji ili sedi uspravno tokom najmanje 60 minuta.

Hipokalcemija
Postojeća hipokalcemija mora biti korigovana pre započinjanja terapije lekom Ibandronat PharmaS. Ostale poremećaje kostiju i metabolizma minerala takođe treba lečiti efikasnim metodama. Kod svih pacijentkinja je važan adekvatan unos kacijuma i vitamina D.

Gastrointestinalna iritacija
Oralno primenjeni bisfosfonati mogu da prouzrokuju lokalnu iritaciju sluzokože gornjeg dela gastrointestinalnog trakta. Zbog mogućnosti iritacije, kao i mogućnosti da dovede do pogoršanja postojećih oboljenja, lek Ibandronat PharmaS treba oprezno primenjivati kod pacijentkinja sa prisutnim problemima vezanim za gornji gastrointestinalni trakt (npr. Baretov ezofagus, disfagija, druga oboljenja ezofagusa, gastritis, duodenitis ili ulkusi).

Neželjene reakcije, kao što su ezofagitis, ezofagealni ulkusi i erozije ezofagusa (u nekim slučajevima mogu biti teške i zahtevati hospitalizaciju, a retko su praćene krvarenjem ili formiranjem striktura ili perforacijama), zabeležene su kod osoba koje su primale oralne bisfosfonate. Rizik za pojavu teških neželjenih događaja vezanih za ezofagus, po svemu sudeći je povećan kod osoba koje se ne pridržavaju preporuka o doziranju i/ili koje nastavljaju sa uzimanjem oralnih bisfosfonata i po pojavi simptoma koji ukazuju na iritaciju ezofagusa. Pacijentkinje treba posebnu pažnju da obrate na uputstva za doziranje i da ih se pridržavaju (videti odeljak Doziranje i način primene).

Lekari treba pažljivo da prate eventualnu pojavu bilo kakvih znakova ili simptoma, koji bi ukazali na moguću ezofagealnu reakciju, a pacijentkinje treba uputiti da prestanu sa uzimanjem leka Ibandronat PharmaS i potraže lekarsku pomoć ako se pojavi disfagija, bol pri gutanju, retrosternalni bol ili ako se javi gorušica ili se pogorša već postojeća.

Dok u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prilikom upotrebe oralnih bisfosfonata nije uočen povećani rizik od pojave gastričnih ili duodenalnih ulkusa, u postmarketinškom praćenju leka zabeleženi su i neki teški oblici praćeni komplikacijama.

Pošto su i nesteroidni antiinflamatorni lekovi i bisfosfonati udruženi sa gastrointestinalnom iritacijom, treba biti oprezan prilikom njihove istovremene primene. 

Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ) zabeležena je veoma retko tokom postmarketinškog praćenja kod pacijentkinja koje su primale ibandronsku kiselinu za lečenje osteoporoze (videti odeljak  Neželjena dejstva).

Treba odložiti početak terapije ili novi ciklus terapije kod pacijentkinja sa nezaraslim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

Kod pacijentkinja sa istovremeno prisutnim faktorima rizika, preporučuje se da se pre započinjanja terapije lekom Ibandronat PharmaS izvrše stomatološki pregled i preventivni stomatološki zahvati i proceni odnos koristi i rizika za svakog pacijenta ponaosob.

Sledeće faktore rizika bi trebalo razmotriti prilikom procene rizika za pojavu osteonekroze vilice kod pacijenta:
- Potentnost leka koji inhibira resorpciju kostiju (rizik je veći kod primene visoko potentnih jedinjenja), način primene (rizik je veći kod parenteralne primene) i kumulativnu dozu leka koji inhibira resorpciju kostiju;
- Rak, propratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje;
- Istovremeno primenjena terapija: kortikosteroidi, hemioterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata
- Loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, istorija dentalnih bolesti, invazivni stomatološki zahvati npr. vađenje zuba.

Sve pacijentkinje treba podsticati da tokom terapije lekom Ibandronat PharmaS održavaju dobru oralnu higijenu, redovno odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome kao što su klaćenje zuba, bol ili otok, rane koje ne zarastaju i pojavu iscetka. Dok je pacijentkinja na terapiji, invazivne stomatološke zahvate treba sprovoditi samo nakon pažljive procene i izbegavati ih u periodu blizu vremena primene leka Ibandronat PharmaS.

Plan lečenja pacijentkinja kod kojih se javi osteonekroza vilice treba da napravi ordinirajući lekar u bliskoj saradnji sa stomatologom ili oralnim hirurgom, sa iskustvom u lečenju osteonekroze vilice. Ako je moguće, treba razmotriti privremeni prekid terapije lekom Ibandronat PharmaS dok se ovo stanje ne reši i ublaže faktori rizika koji su doprineli njegovom razvoju.

Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala
Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala koja je zabeležena prilikom primene bisfosfonata, uglavnom se povezuje sa dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika za nastanak osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala uključuju primenu steroida i hemioterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume.

Mogućnost osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala bi trebalo razmotriti kod pacijenata koji upotrebljavaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvataju uho, uključujući hronične infekcije uha.

Atipične frakture femura
Tokom terapije bisfosfonatima, zabeležene su atipične subtrohanterične i dijafizne frakture femura i to prvenstveno kod pacijentkinja koje su bile na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Ovi transverzalni ili kratki kosi prelomi mogu da se jave celom dužinom femura, od mesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog dela. Ovi prelomi se javljaju posle minimalne ili bez ikakve traume i neke pacijentkinje osete bol u butini ili preponama, često udružen sa nalazom stres fraktura na snimcima, nedeljama ili mesecima pre nego što se ispolje kao kompletna fraktura femura. Frakture su često bilateralne; stoga pacijentkinjama koje su pretrpele prelom tela femura, a koje su na terapiji bisfosfonatima, treba pregledati i kontralateralni femur. Takođe postoje podaci i o teškom zarastanju ovih preloma. U toku procene stanja pacijentkinja kod kojih se sumnja na atipični prelom femura, treba razmotriti mogućnost prekida terapije bisfosfonatima na osnovu individualne procene koristi i rizika.

Pacijentkinje treba savetovati da tokom terapije bisfosfonatima prijave bilo kakav bol u predelu butine, kuka ili prepona, a svaku pacijentkinju kod koje su se javili takvi simptomi, treba ispitati na postojanje nepotpunog preloma femura.

Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se upotreba ibandronske kiseline od 150 mg kod pacijentkinja sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, zbog nedovoljnog kliničkog iskustva (videti odeljak  Farmakokinetički podaci).

Lek Ibandronat PharmaS sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ne očekuje se pojava metaboličkih interakcija, s obzirom da ibandronska kiselina ne inhibira glavne hepatičke P450 izoenzime kod ljudi, a pokazano je i da ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova (videti odeljak  Farmakokinetički podaci). Ibandronska kiselina se eliminiše isključivo bubrežnom ekskrecijom i ne podleže nikakvoj biotransformaciji.

Kalcijumski suplementi, antacidi i neki oralni lekovi koji sadrže polivalentne katjone 
Dodaci ishrani koji sadrže kalcijum, antacidi i neki oralni lekovi koji sadrže polivalentne katjone (kao što su aluminijum, magnezijum, gvožđe) verovatno će uticati na resorpciju leka Ibandronat PharmaS. Prema tome, pacijentkinje ne treba da uzimaju druge oralne lekove najmanje 6 sati pre uzimanja leka Ibandronat PharmaS i još jedan sat nakon njegove primene.

Acetilsalicilna kiselina i NSAIL
Pošto su acetilsalicilna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) i bisfosfonati udruženi sa iritacijom gastrointestinalnog trakta, treba biti pažljiv prilikom njihove istovremene primene (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

H2 blokatori ili inhibitori protonske pumpe
Od preko 1500 pacijentkinja koje su obuhvaćene ispitivanjem BM 16549 u kome je poređen režim doziranja ibandronske kiseline jednom mesečno sa doziranjem jednom dnevno, 14% odnosno 18% pacijentkinja koristilo je blokatore histaminskih (H2) receptora ili inhibitore protonske pumpe, posle jedne odnosno dve godine. Među ovim pacijentkinjama, incidenca događaja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta kod pacijentkinja koje su uzimale150 mg ibandronske kiseline jednom mesečno, bila je slična incidenci kod pacijenkinja koje su uzimale 2,5 mg ibandronske kiseline dnevno.

Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola i kod žena u postmenopauzi, intravenska primena ranitidina dovela je do povećanja bioraspoloživosti ibandronske kiseline za oko 20%, verovatno kao posledica smanjene kiselosti želudca. Međutim, budući da je ovo povećanje u okvirima normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronske kiseline, ne smatra se da je potrebno podešavanje doze kada se ibandronska kiselina daje sa H2 antagonistima ili drugim aktivnim supstancama koje povećavaju pH želudca.

Uopšteno govoreći, bioraspoloživost oralno primenjene ibandronske kiseline smanjena je u prisustvu hrane. To se posebno odnosi na proizvode koji sadrže kalcijum, uključujući i mleko, kao i druge polivalentne katjone (kao što su aluminijum, magnezijum, gvožđe), koji verovatno utiču na resorpciju ibandronske kiseline od 150 mg, što se podudara sa rezultatima ispitivanja na životinjama. Zbog toga, lek Ibandronat PharmaS treba da se uzima ujutru, na prazan stomak (najmanje 6 sati od poslednjeg obroka), s tim da se i tokom jednog sata po uzimanju leka nastavi sa gladovanjem (videti odeljak Doziranje i način primene).

Trudnoća
Lek Ibandronat PharmaS se primenjuje samo kod žena u postmenopauzi i ne sme se propisivati ženama u generativnom periodu.

Nema odgovarajućih podataka o primeni ibandronske kiseline u trudnoći. Ispitivanja na pacovima pokazala su izvesni stepen reproduktivne toksičnosti (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Nije poznato koliki je potencijalni rizik kod ljudi.
Lek Ibandronat PharmaS ne sme se koristiti tokom trudnoće.

Period dojenja
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja sprovedena na ženkama pacova u periodu laktacije, pokazala su prisustvo male koncentracije ibandronske kiseline u mleku posle intravenske primene.
Žene koje doje ne smeju da koriste lek Ibandronat PharmaS.

Plodnost
Nema podataka o uticaju ibandronske kiseline na plodnost kod ljudi. U studijama na pacovima koji su bili u reproduktivnom periodu, kojima je ibandronska kiselina primenjivana oralno došlo je do smanjenja fertiliteta. U ispitivanjima na pacovima kod intravenske primene velikih dnevnih doza ibandronske kiseline, došlo je do smanjenja plodnosti (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).

Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila, kao i prijavljenih neželjenih reakcija, očekuje se da lek Ibandronat PharmaS nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Preporučena doza je jedna film tableta od 150 mg jednom mesečno. Najbolje je tabletu uzeti istog datuma svakog meseca.

Lek Ibandronat PharmaS treba da se uzima ujutru, na prazan stomak (najmanje 6 sati od poslednjeg obroka) i jedan sat pre prvog uzimanja hrane ili tečnosti (osim obične vode) tog dana (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija), ili pre bilo kog drugog, leka ili dodatka ishrani, koji se uzimaju oralno (uključujući i kalcijum).

Ukoliko se propusti doza leka, pacijentkinji treba savetovati da uzme jednu tabletu leka Ibandronat PharmaS od 150 mg odmah narednog jutra u odnosu na dan kada je uočen propust, osim ako je do sledeće predviđene doze preostalo manje od 7 dana. Pacijentkinja potom treba da se vrati na uzimanje iste doze jednom mesečno, na prvobitno utvrđeni datum.

Međutim, ako je do naredne doze ostalo manje od 7 dana, pacijentkinja treba da sačeka da dođe vreme za narednu dozu, a onda da nastavi sa uzimanjem jedne tablete mesečno, prema prvobitno propisanom režimu.
Ne smeju se uzimati dve tablete u istoj nedelji.

Pacijentkinje treba da uzimaju suplemente kalcijuma i/ili vitamina D, ako ih hranom ne unose dovoljno (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). 

Nije utvrđena optimalna dužina trajanja terapije bisfosfonatima u lečenju osteoporoze. Potrebu za kontinuiranom terapijom treba periodično preispitivati, imajući u vidu koristi i potencijalne rizike primene leka Ibandronat PharmaS kod svake pacijentkinje ponaosob, a naročito posle 5 ili više godina primene.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Lek Ibandronat PharmaS se ne preporučuje kod pacijentkinja sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, zbog ograničenog kliničkog iskustva (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i  Farmakokinetički podaci).
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, kada je klirens kreatinina jednak ili veći od 30 mL/min.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak  Farmakokinetički podaci).

Starija populacija (pacijenti preko 65 godina starosti):
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak  Farmakokinetički podaci).

Način primene
Za oralnu primenu.

- Tablete treba progutati cele, uz čašu obične vode (180 do 240 mL) dok je pacijent u sedećem ili stojećem, uspravnom položaju. Ne koristiti vodu sa velikom koncentracijom kalcijuma. Ukoliko postoji zabrinutost u vezi potencijalno velike koncentracije kalcijuma u vodi sa česme (tvrda voda), savetuje se upotreba flaširane vode sa malim sadržajem minerala.

- Ne treba ležati tokom jednog sata po uzimanju leka Ibandronat PharmaS.
- Obična voda je jedina tečnost sa kojom treba unositi ovaj lek.
- Ne treba žvakati ni sisati ove tablete, jer može doći do razvoja orofaringealnih ulceracija.

Lek Ibandronat PharmaS nema svrsishodnu primenu kod dece uzrasta ispod 18 godina i nije ispitivan u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljke  Farmakodinamski podaci i  Farmakokinetički podaci). 

Nisu dostupne specifične informacije koje se odnose na terapiju predoziranja ibandronskom kiselinom. Međutim, na osnovu saznanja za ovu klasu jedinjenja, predoziranje nakon oralne upotrebe leka može da dovede do neželjenih reakcija na nivou gornjeg dela gastrointestinalnog trakta (kao što su stomačni problemi, dispepsija, ezofagitis, gastritis ili ulkus) ili hipokalcemija. Treba dati mleko ili antacide da se veže ibandronska kiselina, a sve neželjene reakcije lečiti simptomatski. Zbog rizika od ezofegealne iritacije, ne sme se izazivati povraćanje, a pacijentkinja mora da ostane u potpuno uspravnom položaju.

Sažetak bezbednosnog profila
Najozbiljnije prijavljene neželjene reakcije su anafilaktička reakcija/šok, atipične frakture femura, osteonekroza vilice, iritacija gastrointestinalnog trakta i zapaljenje oka (videti pasus Opis odabranih neželjenih reakcija i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su artraligija i simptomi slični gripu. Ovi simptomi se po pravilu povezuju sa prvom dozom, uglavnom kratko traju, blage su ili umerene jačine i obično se povuku u nastavku terapije, bez potrebe za posebnim lečenjem (videti pasus Bolest slična gripu).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 predstavlja kompletnu listu poznatih neželjenih reakcija. Bezbednost oralne upotrebe ibandronske kiseline od 2,5 mg dnevno ispitivana je kod 1251 ispitanika u četiri placebo kontrolisana klinička ispitivanja, gde je velika većina ispitanika iz prethodnog pivotalnog trogodišnjeg ispitivanja fraktura (MF4411).

U dvogodišnjem ispitivanju sprovedenom na ženama u postmenopauzi sa osteoporozom (BM 16549), utvrđeno je da je sveukupna bezbednost ibandronske kiseline od 150 mg primljene jednom mesečno, slična njenoj bezbednosti kada se primeni u dozi od 2,5 mg dnevno. Ibandronska kiselina od 150 mg primenjena jednom mesečno, dovela je do neželjene reakcije kod ukupno 22,7% pacijentkinja posle jedne godine, a kod 25,0% posle dve godine. Većina slučajeva nije dovela do prekida terapije.

Neželjene reakcije navedene prema MedDRA klasifikaciji organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česte (>1/10), česte (≥ 1/100 do< 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznate (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).
U svim grupama učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije koje se javljaju kod žena u postmenopauzi koje primaju ibandronsku kiselinu od 150 mg jednom mesečno ili ibandronsku kiselinu od 2,5 mg dnevno u fazi III kliničkih ispitivanja BM 16549 i MF4411 i u postmarketinškom iskustvu.

Klase sistema organa prema rečniku MedDRA
Poremećaji imunskog sistem: Pogoršanje astme - Povremene; Reakcije preosetljivosti - Retke; Anafilaktička reakcija/šok*† - Veoma retke
Poremećaji nervnog sistema: Glavobolja - Česte; Vrtoglavica - Povremene
Poremaćaji oka: Zapaljenje oka*† - Retke
Gastrointestinalni poremećaji*: Ezofagitis, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija, dijareja, abdominalni bol, nauzeja - Česte; Ezofagitis uključujući ezofagealne ulceracije ili strikture i disfagiju, povraćanje, flatulencija - Povremene; Duodenitis - Retke
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Osip - Česte; Angioedem, edem lica, urtikarija - Retke; tevensJohnson-ov sindrom†, multiformni
eritem†, bulozni dermatitis† - Veoma retke; 
Poremećaji mišićnokoštanog sistema i vezivnog tkiva: Artralgija,mijalgija, bolovi u mišićima i kostima, grč mišića, mišićnokoštana ukočenost - Česte; Bol u leđima - Povremene; Atipične subtrohanterične i dijafizne frakture femura† - Retke; Osteonekroza vilice*† Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala (neželjena reakcija cele grupe lekova, bisfosfonata) † - Veoma retke
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Bolest slična gripu* - Česte; Umor - Povremene
* Za dodatne informacije videti nastavak teksta
† Identifikovano u postmarketinškom iskustvu

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalne neželjene reakcije
Pacijentkinje sa prethodnom istorijom oboljenja gastrointestinalnog trakta, uključujući i pacijentkinje sa peptičkim ulkusom koje nisu imale nedavna krvarenja ili hospitalizaciju, kao i pacijentkinje sa dispepsijom ili refluksom pod kontrolom lekovima, uključene su u ispitivanje sa primenom leka jednom mesečno. Kod ovih pacijentkinja nije bilo razlike u incidenci neželjenih događaja vezanih za gornji gastrointestinalni trakt, između doznog režima od 150 mg datog jednom mesečno u poređenju sa režimom davanja 2,5 mg dnevno.

Bolest slična gripu
Bolest slična gripu uključuje događaje prijavljene kao reakcija akutne faze ili simptome koji obuhvataju mijalgiju, artralgiju, groznicu, jezu, umor, nauzeju, gubitak apetita ili bol u kostima.

Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze vilice su prijavljeni, pretežno kod pacijenata obolelih od raka lečenih lekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je ibandronska kiselina (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Slučajevi osteonekroze vilice su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja ibandronske kiseline.

Zapaljenje oka
Prilikom primene ibandronske kiseline, prijavljeni su slučajevi inflamacije oka, kao što su uveitis, episkleritis i skleritis. U nekim slučajevima ovi procesi se nisu povukli sve dok primena ibandronske kiseline nije obustavljena.

Anafilaktična reakcija/šok
Kod intravenske primene ibandronske kiseline zabeleženi su slučajevi razvoja anafilaktične reakcije/šoka, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]