Mirapexin tablete

Preosetljivost na pramipeksol ili ma koji drugi sastojak ovog proizvoda 

Kada se lek Mirapexin propisuje pacijentima sa Parkinsonovom bolešću koji imaju bubrežnu insuficijenciju, preporučuje se smanjivanje doze 

Halucinacije

Halucinacije su poznata neželjena dejstva terapije dopaminskim agonistima i levodopom. Pacijente treba obavestiti da može da dođe do pojave halucinacija (uglavnom vizuelnih).

Diskinezija

Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, pri kombinovanoj terapiji sa levodopom, može doći do pojave diskinezija tokom inicijalne titracije leka Mirapexin. Ako do ovoga dođe, treba smanjiti dozu levodope.

Epizode naglog padanja u san i somnolencija

Primena pramipeksola je povezana sa somnolencijom i epizodama iznenadnog nastupa sna, posebno kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Povremeno su prijavljivani i iznenadni nastupi sna tokom dnevnih aktivnosti, u nekim slučajevima bez svesnosti o tome ili prethodnih upozoravajućih znakova. Pacijenti moraju biti obavešteni i upozoreni da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama tokom terapije lekom Mirapexin. Pacijenti koji su osetili pojačanu pospanost i/ili epizode naglog padanja u san, ne smeju da voze niti da rukuju mašinama. Pored toga, može se razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije. Zbog mogućeg dodatnog delovanja, treba biti posebno oprezan kada pacijenti uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji sa pramipeksolom 

Poremećaj kontrole nagona

Pacijente treba redovno pratiti kako bi se primetio eventualni razvoj poremećaja kontrole nagona. Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom da se bihejvioralni simptomi poremećaja kontrole nagona, uključujući patološko kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje novca ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu javiti kod pacijenata koji su lečeni dopaminskim agonistima, uključujući i Mirapexin. Ako se pojave ovakvi simptomi, treba razmotriti potrebu za smanjenjem doze ili postepeno obustavljanje leka.

Manija i delirijum

Pacijente treba redovno pratiti zbog mogućeg razvoja manije i delirijuma. Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom da postoji mogućnost pojave manije i delirijuma kod pacijenata koji su na terapiji pramipeksolom. Ako se pojave ovakvi simtomi, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postepeno obustavljanje leka.

Pacijenti sa psihičkim poremećajima

Pacijente sa psihičkim poremećajima treba lečiti dopaminskim agonistima samo ako potencijalna korist prevazilazi rizike. Istovremeno davanje antipsihotičnih lekova sa pramipeksolom treba izbegavati 

Oftalmološko praćenje

Preporučuje se oftalmološko praćenje u redovnim intervalima ili ako dođe do poremećaja vida.

Teška kardiovaskularna bolest

U slučaju teške kardiovaskularne bolesti, treba biti oprezan. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska, posebno na početku terapije, zbog opšteg rizika od posturalne hipotenzije povezane sa dopaminergičkom terapijom.

Neuroleptični ma ligni sindrom

Simptomi koji ukazuju na neuroleptični maligni sindrom prijavljivani su nakon naglog prekida dopaminergičke terapije 

Vezivanje za proteine plazme

Pramipeksol se vezuje za proteine plazme u veoma maloj meri (<20%) i kod ljudi se viđa neznatna biotransformacija. Prema tome, nije verovatno da dođe do interakcija sa drugim lekovima koji utiču na vezivanje za proteine plazme ili se eliminišu biotransformacijom. Budući da se antiholinergici uglavnom eliminišu biotransformacijom, malo je verovatno da može doći do interakcija između ovih lekova i pramipeksola. Međutim, interakcija sa antiholinergicima nije ispitivana. Selegilin i levodopa ne utiču na farmakokinetiku pramipeksola.

Inhibitori/kompetitori aktivnog puta eliminacije putem bubrega

Cimetidin smanjuje bubrežni klirens pramipeksola za oko 34%, verovatno putem inhibicije sistema odgovornog za sekretorni transport katjona u bubrežnim tubulima. Lekovi koji inhibišu aktivnu bubrežnu tubularnu sekreciju ili se i sami eliminišu ovim putem, kao što su cimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, hinin i prokainamid, mogu da uđu u interakciju sa pramipeksolom, što dovodi do smanjenog klirensa pramipeksola. U slučaju paralelne terapije ovim lekovima, treba razmotriti smanjivanje doze leka Mirapexin.

Kombinacija sa levodopom

Kada se Mirapexin daje u kombinaciji sa levodopom, preporučuje se da se pacijentima smanji doza levodope, a da se doze ostalih antiparkinsonika zadrže na konstantnom nivou, pri čemu se doza leka Mirapexin povećava.

Zbog mogućeg dodatnog dejstva, treba biti posebno oprezan kada pacijenti uzimaju druge sedativne lekove ili alkohol u kombinaciji sa pramipeksolom 

Antipsihotici

Istovremenu primena antipsihotika sa pramipeksolom treba izbegavati  ako se, na primer, očekuje antagonistički efekat.

Trudnoća

Dejstvo na trudnoću i dojenje nije ispitivano na ljudima. Pramipeksol nije pokazao teratogeno dejstvo kod pacova i kunića, ali je bio embriotoksičan kod pacova pri dozama koje su bile toksične po majku 

Mirapexin treba koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus. Dojenje

Kako terapija Mirapexin tabletama inhibira sekreciju prolaktina kod žena, očekuje se i inhibicija

laktacije.

Izlučivanje pramipeksola u majčino mleko nije ispitivano kod žena. Kod pacova koncentracija radioaktivnosti koja je u vezi sa aktivnom supstancom, bila je veća u mleku majke nego u plazmi. U odsustvu podataka iz humane populacije, lek Mirapexin ne sme da se koristi tokom dojenja. Međutim, ako je upotreba neizbežna, dojenje treba prekinuti.

Fertilitet

Ispitivanja dejstva leka na fertilnost kod ljudi nisu sprovedena. U ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je uticao na estrusni ciklus i smanjivao fertilnost ženki, što je i očekivano za dopaminski agonist. Međutim, ove studije nisu ukazale ni na direktno ni indirektno štetno dejstvo u pogledu fertiliteta kod mužjaka.

Mirapexin može da ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama.

Moguća je pojava halucinacija i somnolencije.

Pacijenti koji se leče lekom Mirapexin, kod kojih je primećena pospanost i/ili epizode iznenadnog padanja u san, moraju biti upozoreni da ne smeju da voze kola niti da učestvuju u potencijalno opasnim aktivnostima gde mogu sebe i druge izložiti riziku od teške povrede ili smrti (npr. rukovanje mašinama), dok se te epizode sna i somnolencija ne povuku 

Doziranje

Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem predstavljaju oralnu formulaciju pramipeksola koja se daje jednom dnevno.

Inicijalna terapija

Doze treba povećavati postepeno sa početne doze od 0,375 mg soli (0,26 mg baze) na dan i potom povećavati svakih 5–7 dana. Pod uslovom da pacijent ne ispolji nepodnošljiva neželjena dejstva, dozu treba titrirati tako da se postigne maksimalno terapijsko dejstvo.

Ako je potrebno dodatno povećavanje doze, dnevnu dozu treba povećavati za po 0,75 mg soli

(0,52 mg baze) u nedeljnim intervalima do maksimalne doze od 4,5 mg soli (3,15 mg baze) na dan. Međutim, treba imati u vidu da se incidenca somnolencije povećava sa dozama većim od 1,5 mg soli (1,05 mg baze) na dan 

Pacijenti koji već uzimaju tablete Mirapexin mogu odmah da se prebace na Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem, uzimajući istu dnevnu dozu. Pošto se prebace na Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem, doza se može podesiti zavisno od terapijskog odgovora pacijenta 

Terapija održavanja

Individualna doza treba da bude u rasponu od 0,375 mg soli (0,26 mg baze) do maksimalnih 4.5 mg soli (3.15 mg baze) na dan. Tokom perioda povećavanja doze u pivotalnim studijama, efikasnost je zabeležena pri dnevnim dozama od 1,5 mg soli (1,05 mg baze). Dalja prilagođavanja doze treba uskladiti sa kliničkim odgovorom i pojavom neželjenih dejstava. U kliničkim ispitivanjima približno 5% pacijenata je lečeno dozama manjim od 1,5 mg soli (1,05 mg baze). U slučaju uznapredovale Parkinsonove bolesti, doze veće od 1,5 mg soli (1,05 mg baze) na dan, mogu da dovedu do dodatne terapijske koristi kod onih pacijenata gde se planira smanjenje doze levodope. Preporučuje se da se doza levodope smanji i tokom povećavanja i tokom terapije održavanja Mirapexin tabletama, zavisno od individualnog odgovora svakog pacijenta .

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Eliminacija pramipeksola zavisi od bubrežne funkcije. Preporučuje se sledeća šema doziranja:

Pacijentima sa klirensom kreatinina preko 50 mL/min nije potrebno smanjenje dnevne doze ni učestalosti doziranja.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 30 i 50 mL/min, terapiju treba dati počevši od 0,375 mg (0,26 mg) svaki drugi dan. Treba oprezno i pažljivo proceniti terapijski odgovor i podnošenje leka pre povećanja dnevne doze nakon nedelju dana. Ako je neophodno dodatno povećanje doze, dozu treba povećavati za po 0,375 mg (0,26 mg pramipeksol baze) u nedeljnim intervalima, sve do maksimalne doze od 2,25 mg soli (1,57 mg pramipeksol baze) dnevno.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, terapija Mirapexin tabletama sa produženim oslobađanjem se ne preporučuje jer nema dostupnih podataka za ovu populaciju pacijenata. Treba razmotriti upotrebu Mirapexin tableta kod ovih pacijenata.

Ako tokom terapije održavanja dođe do slabljenja bubrežne funkcije, treba postupati u skladu sa gore navedenim preporukama.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre smanjivanje doze se ne smatra neophodnim, pošto se oko 90% resorbovane aktivne supstance izlučuje preko bubrega. Međutim, potencijalni uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku leka Mirapexin nije ispitivan.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Mirapexin kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Ne postoji relevantna upotreba leka Mirapexin, tableta sa produženim oslobađanjem, za Parkinsonovu bolest u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene

Tablete treba progutati cele, s vodom, i ne smeju se žvakati, deliti ili lomiti. Mogu se uzimati uz obrok ili bez njega i treba ih uzimati svaki dan u približno isto vreme.

Bezbednost i efikasnost leka Mirapexin kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Ne postoji relevantna upotreba leka Mirapexin, tableta sa produženim oslobađanjem, za Parkinsonovu bolest u pedijatrijskoj populaciji.

Nema kliničkog iskustva sa masivnim predoziranjem. Očekivana neželjena dejstva treba da budu ona koja su povezana sa farmakodinamskim profilom dopaminskog agoniste uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju.

Nema utvrđenog antidota za predoziranje dopaminskim agonistima. Ako su prisutni znaci stimulacije centralnog nervnog sistema, mogu biti indikovani neuroleptici. Postupanje u slučaju predoziranja može da iziskuje opšte potporne mere uz ispiranje želuca, intravensko davanje tečnosti, primenu aktivnog uglja i praćenje elektrokardiograma.

Kada se propusti vreme za uzimanje doze leka, Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem treba uzeti u roku od 12 časova, a potom opet redovno u predviđeno vreme. Ukoliko prođe više od 12 časova, propuštenu dozu treba preskočiti i sledeću uzeti sutradan u propisanom redovnom terminu.

Nagli prekid dopaminergičke terapije može da dovede do razvoja neuroleptičnog malignog sindroma. Pramipeksol treba isključivati u koracima od po 0,75 mg soli (0,52 mg baze) na dan, do dnevne doze od 0,75 mg soli (0,52 mg baze), a tada dozu smanjivati za po 0,375 mg soli (0,26 mg baze) dnevno 

Očekivane neželjene reakcije

Sledeće neželjene reakcije se očekuju sa upotrebom leka Mirapexin: čudni snovi, amnezija, bihejvioralni simptomi poremećaja kontrole impulsa i kompulzivne radnje kao što su: neumerenost u jelu (prejedanje), kompulzivna kupovina, hiperseksualnost i patološko kockanje; srčana insuficijencija, konfuzija, konstipacija, deluzije, vrtoglavice, diskinezije, dispneja, zamor, halucinacije, glavobolja, štucanje, hiperkinezija, hiperfagija, hipotenzija, neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona, nesanica, poremećaji libida, mučnina, paranoja, periferni edem, pneumonija, pruritus, ospa i druge preosetljivosti; uznemirenost, pospanost, naglo padanje u san, sinkopa, poremećaji vida, uključujući diplopiju, zamućen vid i smanjenu oštrinu vida, povraćanje, smanjenje telesne mase, uključujući smanjenje apetita, povećanje telesne mase.

Na osnovu analize objedinjenih, placebo-kontrolisanih ispitivanja koja su obuhvatila ukupno 1778 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji su primali pramipeksol i 1297 pacijenata koji su primali placebo, neželjene reakcije na lek zabeležene su u obe grupe: 67% pacijenata koji su primali pramipeksol i 54% pacijenata koji su primali placebo prijavili su po najmanje jedno neželjeno dejstvo.

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u daljem tekstu, su one koje su se pojavile kod 0,1% ili više pacijenata lečenih pramipeksolom i značajno češće su se javljale kod pacijenata koji su uzimali pramipeksol u odnosu na placebo, ili je to događaj koji je smatran klinički relevantnim. Većina neželjenih reakcija na lek su bile blage do umerene, obično počinju ubrzo po uvođenju terapije i većina je imala tendenciju povlačenja, čak i kada je terapija bila nastavljena.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije lekom pramipeksol razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

Veoma česta ≥1/10;

Česta ≥1/100, <1/10; Povremena ≥1/1 000, <1/100; Retka ≥1/10 000, <1/1 000; Veoma retka <1/10 000.

Najčešće (≥5%) zabeležene neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i koje su se javljale češće sa pramipeksolom nego sa placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, vrtoglavice, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i zamor. Incidenca somnolencije povećavala se sa dozama većim od 1,5 mg pramipeksol soli na dan . Češća neželjena reakcija u kombinaciji sa levodopom bila je pojava diskinezija. Hipotenzija može da se pojavi na početku terapije, posebno ako se pramipeksol titrira prebrzo.

Infekcije i infestacije

Povremena: pneumonija

Endokrinološki poremećaji

Povremena: neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona1

Psihijatrijski poremećaji

Često: abnormalni snovi, bihevioralni simptomi poremećaja kontrole impulsa i kompulzivno ponašanje, konfuzija, halucinacije, nesanica,

Povremena: prejedanje1, kompulzivno kupovanje, deluzije, hiperfagija1,

hiperseksualnost, poremećaji libida, paranoja, patološko kockanje, uznemirenost, delirijum

Retka: manija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta: vrtoglavica, diskinezija, somnolencija

Česta: glavobolja

Povremena: amnezija, hiperkinezija, naglo padanje u san, sinkopa

Poremećaji na nivou oka

Česta: poremećaj vida uključujući diplopiju, zamućen vid i smanjenje oštrine vida

Kardiološki poremećaji:

Povremena: srčana insuficijencija1

Vaskularni poremećaji

Česta: hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremena: dispneja, štucanje

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta: mučnina

Česta: konstipacija, povraćanje

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremena: preosetljivost, pruritus, ospa

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta: zamor, periferni edem

Laboratorijska ispitivanja

Česta: smanjenje telesne mase uključujući smanjenje apetita

Povremena: povećanje telesne mase

1Ovo neželjeno dejstvo je zabeleženo nakon puštanja leka u promet (postmarketinško iskustvo). Sa sigurnošću od 95% kategorija učestalosti ne prelazi povremenu, ali može da bude niža. Precizna procena učestalosti nije moguća, jer se ovo neželjeno dejstvo nije pojavilo u bazi podataka kliničkih istraživanja na 2762 pacijenta sa Parkinsonovom bolešću koji su lečeni pramipeksolom.

Pospanost

Pramipeksol se često dovodi u vezu sa somnolencijom i povremeno sa prekomernom pospanošću tokom dana, kao i epizodama naglog padanja u san 

Poremećaji libida

Pramipeksol može povremeno da se dovede u vezu sa poremećajima libida (pojačan ili oslabljen libido).

Poremećaji kontrole impulsa

Patološko kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje novca ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu se javiti kod pacijenata koji su lečeni dopaminskim agonistima, uključujući i Mirapexin (videti odeljak 4.4.).

U jednoj unakrsnoj, retrospektivnoj skrining, kontrolnoj studiji, kojom je obuhvaćeno 3090 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih pacijenata koji su primali dopaminergičku ili

ne-dopaminergičku terapiju ispoljilo je simptome poremećaja kontrole impulsa u prethodnih šest meseci.

Manifestacije koje su primećene obuhvatale su patološko kockanje, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući nezavisni faktori rizika poremećaja kontrole impulsa obuhvataju dopaminergičku terapiju i veće doze u dopaminergičkoj terapiji, mlađi uzrast (≤65 godina), slobodan bračni status (pacijenti bez sopstvene porodice) i kockanje u porodičnoj anamnezi na koje su sami pacijenti ukazali.

Srčana insuficijencija

U kliničkim ispitivanjima i na osnovu postmarketinškog iskustva, srčana insuficijencija se javljala kod pacijenata koji su primali pramipeksol. U jednoj farmakoepidemiološkoj studiji, upotreba pramipeksola je bila povezana sa povećanim rizikom od srčane insuficijencije u poređenju sa neuzimanjem pramipeksola (zabeleženi koeficijent rizika 1,86; 95% CI, 1,21- 2,85).