Imarem
Aktivna supstanca: Imatinib
Ovaj lek je na tržištu dostupan u jačinama od: 100 i 400mg
Imarem je indikovan u terapiji:
- kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom (bcr- abl) pozitivnom (Ph+), hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML) za koju je ustanovljeno da transplantacija koštane srži ne može biti prva linija terapije;
- kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML u hroničnoj fazi, nakon neuspeha terapije interferonom- alfa, ili u ubrzanoj fazi, ili u blastnoj krizi;
- kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL) zajedno sa hemioterapijom;
- kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ ALL, kao monoterapija;
- kod odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD) povezanom sa preraspodelom gena za receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR);
- kod odraslih pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL) sa FIP1L1-PDGFRα preraspodelom.
Efekat imatiniba na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.
Imarem je takođe indikovan u terapiji:
- kod odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim inoperabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST);
- kao dodatna terapija kod odraslih pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora. Pacijenti kod kojih je rizik od rekurencije mali ili veoma mali ne treba da primaju dodatnu terapiju;
- kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija.
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost imatiniba je procenjena na osnovu učestalosti celokupnog hematološkog i citogenetskog odgovora i preživljavanja bez progresije bolesti kod HML, na hematološkoj i citogenetskoj učestalosti odgovora u Ph+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj učestalosti odgovora kod HES/CEL, na objektivnoj učestalosti odgovora kod odraslih pacijenata sa GIST i DFSP. Iskustvo u primeni imatiniba kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa preraspodelom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (videti poglavlje 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze HML, ne postoje kontrolisana ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili veću stopu preživljavanja kod ovih bolesti.
Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci u leku:
- Jezgro tablete:
- Celuloza mikrokristalna (intragranularno) Celuloza mikrokristalna (ekstragranularna)
- Hidroksipropilceluloza, niskosuptituisana (intragranularno) Povidon
- Krospovidon (tip A) (ekstragranularni) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum stearat
- Obloga tablete:
- Hipromeloza Makrogol 400 Talk
- Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III) -oksid, žuti (E172)
Kad se imatinib primenjuje istovremeno sa drugim lekovima, postoji mogućnost međusobnih interakcija lekova Savetuje se oprez ukoliko se imatinib primenjuje sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (videti poglavlje 4.5), supstratima CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina.
Istovremena primena imatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili kantarion, Hypericum perforatum) mogu značajno da smanje koncentraciju imatiniba u plazmi i potencijalno povećavajući rizik od neuspeha terapije. Stoga treba izbegavati istovremenu primenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba.
Hipotiroidizam
Kod pacijenata koji su imali tiroidektomiju i koji primaju supstitucionu terapiju levotiroksinom, zabeleženi su klinički slučajevi hipotiroidizma tokom lečenja imatinibom. Nivo TSH kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam imatiniba uglavnom se obavlja preko jetre, a samo 13% ekskrecije ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre treba pažljivo pratiti. Treba napomenuti da pacijenti sa GIST-om mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do poremećaja u funkciji jetre.
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijenciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim protokolima visokih doza, uočava se povećanje teških hepatičkih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemioterapijskih protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti.
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su kod približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata od HML koji uzimaju imatinib. Stoga se posebno preporučuje da se ti pacijenti redovno mere. Neočekivano i brzo dobijanje na težini treba pažljivo ispitati i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mere. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga se savetuje oprez kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente koji pate od srčanih oboljenja ili koji imaju povišen rizik nastanka srčane insuficijencije ili insuficijenciju bubrega u anamnezi treba pažljivo pratiti, a kod pacijenata sa znakovima i simptomima srčane ili bubrežne insuficijencije treba izvršiti procenu stanja i primeniti lečenje.
Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija u miokard, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije leve komore su bili udruženi sa degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju. Zabeleženo je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mera uz privremen prekid terapije imatinibom. Budući da su se povremeno javljale kardiološke neželjene reakcije prilikom davanja imatiniba, treba obaviti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika terapije imatinibom u populaciji HES/CEL pre započinjanja lečenja.
Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa genskom preraspodelom PDGFR mogu se dovesti u vezu sa visokim nivoom eozinofila. Pre nego što se primeni imatinib treba razmotriti procenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoom eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primenom sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dve nedelje, istovremeno sa imatinibom.
Gastrointestinalna krvarenja
U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, prijavljene su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije. Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani faktori rizika (npr. veličina tumora, lokacija tumora,poremećaji koagulacije) koji bi pacijente sa GIST-om okarakterisali kao pacijente kod kojih postoji povećan rizik nastanka bilo koje od navedenih hemoragija. Pošto je povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i deo kliničkog toka GIST-a, treba primeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i lečenje hemoragije kod svih pacijenata.
Sindrom lize tumora
Zbog moguće pojave sindroma lize tumora (TLS), pre započinjanja terapije imatinibom, preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i lečenje visokog nivoa mokraćne kiseline.
Laboratorijskitestovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije imatinibom. Lečenje pacijenata sa HML povezano je sa pojavom neutropenije ili trombocitopenije. Međutim, pojava ovih citopenija se verovatno povezuje sa stadijumom bolesti koji se leči i češće se javlja kod pacijenata sa fazom akceleracije HML ili blastnom krizom, nego kod pacijenata u hroničnoj fazi HML. Lečenje imatinibom može se prekinuti ili doza redukovati.
Kod pacijenata koji primaju imatinib treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib kod ovih pacijenata. Pacijenti sa bubrežnim poremećajem treba da prime minimalnu početnu dozu. Savetuje se oprez u lečenju pacijenata sa teškim poremećajem bubrega. Doza se može smanjiti u slučaju slabe podnošljivosti.
Pedijatrijska populacija
Postoje izveštaji o usporavanju rasta kod dece i mladih u periodu pre adolescencije koji primaju imatinib. Dugoročni efekti produžene terapije imatinibom na rast kod dece nisu poznati. Stoga se savetuje pažljivo praćenje rasta dece tokom terapije imatinibom.
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibišu aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaza, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; izvesni makrolidi, kao što je
eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Kod zdravih ispitanika kod kojih je imatinib primenjivan istovremeno sa jednom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor) došlo je do značajnog povećanja koncentracije imatiniba u plazmi (srednja Cmax i PIK imatiniba porasle su za 26% i 40%). Zahteva se oprez kad se imatinib daje sa inhibitorima CYP3A4 grupe.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili kantarion, Hypericum perforatum) mogu znatno da smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Prethodno lečenje višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg imatiniba dovelo je do sniženja Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54% odnosno 74%, u odnosu na te vrednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima lečenim imatinibom tokom primene antiepileptika koji indukuju enzime (EIAEDs) poput karbamazepina, okskarbamazepina i fenitoina. PIK u plazmi za imatinib snizio se za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na terapiji EIAEDs. Istovremenu primenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba treba izbegavati.
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može menjati pod uticajem imatiniba
Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2-puta, odnosno 3,5-puta, što ukazuje na inhibiciju CYP3A4 pod uticajem imatiniba. Stoga se preporučuje oprez kad se imatinib primenjuje sa supstratima CYP3A4 sa malom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel and hvinidin). Imatinib može da poveća koncentraciju u plazmi drugih lekova u čijem metabolizmu učestvuje CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, nekih inhibitora HMG-CoA reduktaze, tj. statina, itd.).
Zbog poznatog većeg rizika od krvarenja povezanog sa upotrebom imatiniba (npr. hemoragija), pacijenti kojima je potrebna terapija antikoagulansima treba da primaju standardni ili niskomolekularni heparin, umesto kumarinskih derivata, kao što je varfarin.
In vitro imatinib inhibiše aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib u dozi 400 mg primenjen dvaput dnevno je ispoljio inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, pri čemu su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16- 1,30]). Izgleda da nije neophodno podešavanje doza kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, savetuje se oprez kod supstrata CYP2D6 sa malom terapijskom širinom, poput metoprolola. Kod pacijenata lečenih metoprololom treba sprovesti kliničko praćenje.
In vitro, imatinib inhibiše O-glukuronidaciju paracetamola (Ki vrednost od 58,5 mikromol/L). Ova inhibicija nije primećena in vivo nakon primene imatiniba u dozi od 400 mg i 1000 mg paracetamola. Primena većih doza imatiniba i paracetamola nije proučavana.
Stoga se savetuje oprez pri istovremenoj primeni velikih doza imatiniba i paracetamola.
Kod pacijenata koji su imali tiroidektomiju koji primaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena ako se istovremeno daje imatinib, te se preporučuje oprez.
Međutim, mehanizam primećene reakcije još uvek nije poznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenom primenom imatiniba i hemioterapije (videti poglavlje 5.1), ali interakcije između imatiniba i lekova iz protokola hemioterapije nisu do kraja utvrđene.
Neželjena dejstva imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je slučajeva da istovremena primena sa L-asparaginazom može da se dovede u vezu sa povećanom hepatotoksičnošću. Primena imatiniba u kombinacijama sa drugim lekovima zahteva poseban oprez.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primeni imatiniba kod trudnica. Studije na životinjama su, međutim, pokazale reproduktivnu toksičnost a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Imarem ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ako se primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus. Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savetovati da primenjuju efikasnu kontracepciju tokom lečenja.
Dojenje
Ne postoji dovoljno informacija o tome da li se imatinib izlučuje u majčino mleko. Studije kod dve žene u periodu dojenja su otkrile da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u majčinom mleku. Odnos koncentracije u mleku/ koncentracije u plazmi kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mleko. Uzimajući u obzir kombinovane koncentracije imatiniba i metabolita kao i maksimalan unos mleka kod odojčadi, očekuje se da bi ukupna izloženost trebalo da bude niska (~ 10% terapijske doze). Ipak, budući da su efekti izoženosti odojčadi malim dozama imatiniba nepoznate, žene koje uzimaju imatinib ne treba da doje.
Fertilitet
U pretkliničkim studijama, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije bio ugrožen. Nisu sprovedene studije kod pacijenata koji su primali imatinib koje su proučavale efekte na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem leka na fertilitet treba da se konsultuju sa lekarom.
Pacijentima treba savetovati da mogu da se pojave neželjena dejstva poput vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom lečenja imatinibom. Preporučuje se oprez prilikom upravljanja motornim vozilima i mašinama.
Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima na odgovarajući način.
Propisana doza bi trebalo da bude data oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg treba da se daju jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg imatiniba treba davati po 400 mg dva puta dnevno, ujutro i uveče.
Ruke treba oprati odmah nakon otvaranja kapsula.
Doziranje za HML kod odraslih pacijenata
Preporučena doza leka je 400 mg/dan za pacijente u hroničnoj fazi HML. Hronična faza HML se definiše kada postoje svi navedeni kriterijumi: blastociti <15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perperifernoj krvi <20%, trombociti>100 x 109/L.
Preporučeno doziranje leka u ubrzanoj fazi je 600mg /dan za odrasle pacijente. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% ali <30% u krvi ili kostnoj srži, blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili kostnoj srži (pod uslovom da blastocita ima <30%), bazofili u perifernoj krvi ≥20%, trombociti <100 x 109/L nevezano za terapiju.
Preporučena doza leka je 600mg/dan zaodrasle pacijente u blastnoj krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.
Trajanje lečenja: u kliničkim ispitivanjima, lečenje imatinibom se nastavljalo do progresije bolesti. Nije ispitivan efekat prekida lečenja posle postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.
Može se razmotriti povećanje doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg kod pacijenata sa hroničnom fazom bolesti, ili sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan (primenjeno po 400 mg dva puta dnevno) kod pacijenata u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi, ukoliko ne postoje ozbiljna neželjena dejstva leka i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca lečenja; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 meseci lečenja; gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na to da postoji potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.
Doziranje za odrasle pacijente sa Ph+ ALL
Preporučena doza leka je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa Ph+ ALL. Hematolozi, eksperti u lečenju ove bolesti treba da vrše nadzor nad terapijom u svim fazama lečenja.
Raspored lečenja: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je imatinib efikasan i bezbedan kad se daje u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, faze konsolidacije i održavanja hemioterapije kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije imatinibom može da varira u zavisnosti od izabranog programa lečenja, ali je generalno duže lečenje imatinibom dalo bolje rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsom bolesti ili refraktarnom Ph+ ALL monoterapija primenom 600 mg imatiniba dnevno je bezbedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje kodpacijenatasa MDS/MPD
Preporučena doza je 400 mg/dan za pacijente sa MDS/MPD.
Trajanje lečenja: u jedinom do danas obavljenom kliničkom ispitivanju, lečenje imatinibom se nastavljalo do progresije bolesti. U vreme analize, prosečna dužina lečenja bila je 47 meseci (24 dana – 60 meseci).
Doziranje kodpacijenatasa HES/CEL
Preporučena doza leka je 100 mg/dan za pacijente sa HES/CEL.
Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih reakcija na lek, ukoliko se procenom ustanovi da je odgovor pacijenta na terapiju nedovoljan.
Lečenje treba nastaviti dokle god pacijent ima koristi od lečenja.
Doziranje kodpacijenatasa GIST
Preporučena doza leka je 400 mg/dan za pacijente sa inoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om. Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim dozama.
Trajanje lečenja: u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om, lečenje imatinibom se nastavljalo do progresije bolesti. U vreme analize, prosečna dužina lečenja iznosila je 7 meseci (7 dana do 13 meseci). Efekti prekidanja lečenja posle postizanja terapijskog odgovara nisu ispitani.
Preporučena doza leka u adjuvatnoj terapiji kod odraslih pacijenata nakon resekcije GIST iznosi 400 mg/dan. Optimalno trajanje lečenja još uvek nije utvrđeno. Dužina lečenja u kliničkim ispitivanjima koja podržavaju ovu indikaciju iznosila je 36 meseci.
Doziranje kodpacijenatasa DFSP
Preporučena doza leka je 800 mg/dan za odrasle bolesnike sa DFSP.
Podešavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka neželjena reakcija kod primene imatiniba, lečenje se mora prekinuti do povlačenja simptoma. Nakon toga, lečenje se može nastaviti, uzimajući u obzir težinu neželjenih reakcija.
Ukoliko dođe do povećanja bilirubina > 3 puta od utvrđene gornje granice normale (institutional upper limit of normal-IULN) ili ako transaminaze jetre imaju vrednost koja je > 5 puta od IULN, treba prestati sa davanjem imatiniba dok se nivo bilirubina ne vrati na < 1,5 puta od IULN, a nivo transaminaza do < 2,5 puta od IULN. Lečenje imatinibom se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod dece sa 340 do 260 mg/m2/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekidanje lečenja kao što je naznačeno u tabeli ispod.
Podešavanje doze u slučaju razvoja neutropenije i trombocitopenije:
| HES/CEL (početna doza 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombociti < 50 x 109/L |
× 109/L. |
| Hronična faza HML, MDS/MPD i GIST (početna doza 400 mg) HES/CEL (pri dozi od 400mg) | ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombociti<50x109/ L |
|
| Hronična faza HML kod pedijatrijskih pacijenata (pri dozi od 340 mg/m2)) | ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombociti < 50 x 109/L |
|
| Ubrzana faza HML i blastna kriza i Ph+ ALL (početna doza 600mg) | aANC < 0,5 x 109/L i/ili trombociti < 10 x 109/L |
400 mg. 3. Ako citopenija traje 2 nedelje, dalje smanjiti dozu na 300 mg. 4. Ako citopenija traje 4 nedelje, i ne može se povezati sa leukemijom, prekinuti lečenje imatinibom dok vrednost ANC ne bude ≥ 1 x109/L, a trombociti ≥ 20 x 109/L, potom nastaviti lečenje primenom doze od 300 mg. |
| Ubrzana faza HLM i blastna kriza kod pedijatrijskih pacijenata (početna doza od 340 mg/m2) | aANC < 0,5 × 109/L i/ili trombociti < 10 × 109/L | 1. Proveriti da li je citopenija u vezi sa leukemijom (aspiracija srži ili biopsija). 2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, redukovati dozu na 260 mg/m2 imatiniba. 3. Ako citopenija traje 2 nedelje, dodatno smanjiti dozu na 200 mg/m2. 4. Ako citopenija traje 4 nedelje, a i dalje se ne moze povezati sa leukemijom, prekinuti terapiju imatinibom dok vrednost ne bude ANC ≥ 1 × 109/L, a trombociti ≥ 20 × 109/L, potom nastaviti lečenje sa 200 mg/m2. |
| DFSP (pri dozi od 800 mg) | ANC < 1,0 × 109/L i/ili trombociti < 50 × 109/L |
≥75×109/L. |
| ANC = apsolutni broj neutrofila a javlja se nakon bar jednog meseca lečenja |
Insuficijencija jetre: imatinib se uglavnom metabolizuje preko jetre. Pacijentima sa blagom, umerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lek teško podnosi
Klasifikacija disfunkcije jetre
| Disfunkcija jetre | Testovi funkcije jetre |
| blaga | Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN AST: >ULN (može biti normalan ili <ULN ako je ukupni bilirubin >ULN) |
| umerena | Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: bilo koja |
| teška | Ukupni bilirubin: >3-10 ULN AST: bilo koja |
ULN = gornja granica normalnog opsega za utvrđivanje stepena disfunkcije jetre
AST = aspartat aminotransferaza
Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa disfunkcijom bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti u slučaju lošeg podnošenja leka. Ako se primenjena doza dobro podnosi, može se povećati, ukoliko je izostao efekat leka.
Stariji pacijenti: farmakokinetika imatiniba nije posebno ispitivana kod starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka u doziranju kod starijih osoba.
Za pacijente (deca) koji ne mogu da gutaju film tablete, tableta se može rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke. Budući da su studije na životinjama pokazale reproduktivnu toksičnost, a da nije poznato koliki je potencijalni rizik za fetus, žene u reproduktivnom periodu koje otvaraju kapsule treba da budu oprezne i da izbegavaju kontakt sa kožom i očima, kao i udisanje leka.
Doziranje za HML kod dece
Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za decu sa hroničnom fazom HML i uznapredovalom fazom HML (pri tom se ne sme preći ukupna doza od 800 mg). Lek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podeliti u dve doze pri čemu se jedna primenjuje ujutro, a druga uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata .
Nema iskustava sa lečenjem dece uzrasta ispod 2 godine.
Povećanje doze sa 340 mg/m2 dnevno na 570 mg/m2 dnevno (pri čemu ne treba prekoračiti ukupnu dozu od 800 mg) može se razmotriti kod dece kod koje nema teških neželjenih dejstava leka ni teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca lečenja; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci lečenja; gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doze s obzirom na to da postoji potencijal za povećanu incidencu neželjenih dejstava pri višim dozama.
Pedijatrijska primena: nema iskustava sa primenom imatiniba kod dece obolele od HML ispod 2 godine starosti.
Postoji ograničeno iskustvo kod dece sa Ph+ ALL i vrlo ograničeno iskustvo kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL.
Efikasnost i bezbednost primene imatiniba kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL mlađe od 18 godina nisu ustanovljeni u kliničkim ispitivanjima. Trenutno postoje dostupni podaci koji su objavljeni, ali nema preporuka o doziranju leka.
Pacijenti u odmaklim stadijumima malignih bolesti mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu delovati zbunjujuće, što otežava procenu uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za osnovnu bolest, njenu progresiju i istovremenu primenu brojnih drugih lekova.
U kliničkim ispitivanjima kod HML, prekidanje terapije usled neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon progresije bolesti nakon neuspeha terapije interferonom, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi progresije bolesti nakon interferonske terapije. U GIST ispitivanju, primena leka je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 4% pacijenata.
Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija je češće primećena kod pacijenata sa HML nego kod pacijenata sa GIST-om, a uzrok verovatno leži u osnovnoj bolesti. U studiji kod pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, 7 (5%) pacijenata je imalo krvarenja CTC gradusa 3/4, i to GI krvarenja (3 pacijenta), intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mesta su mogla biti izvor GI krvarenja (videti poglavlje 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti ozbiljna i ponekad sa fatalnim ishodom. Najčešće prijavljivane (> 10%) neželjene reakcije u vezi sa lekom u obe situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mialgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su uobičajen nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova.
Međutim, ovi edemi su retko bili ozbiljni i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnom merama ili smanjivanjem doze leka imatinib.
Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije.
Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta telesne mase, sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije se obično mogu kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim merama. Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih bezbednosnih nalaza u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima.
Neželjene reakcije
Neželjene reakcije zabeležene u više nego jednom izolovanom slučaju, prema klasi sistema organa i prema učestalosti navedene su ispod. Učestalosti su definisane kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100,<l/10), povremeno(≥1/1 000, <l/100), retko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po učestalosti, počevši od najčešćih. Neželjene reakcije i njihova učestalost, zasnovani su na osnovnim ispitivanjima za registraciju.
Infekcije i infestacije:
Povremeno: herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pneumonija (Pneumonija je prijavljena najčešće kod pacijenata sa transformisanom HML i pacijenata sa GIST-om.), sinuzitis, celulitis, infekcija gornjeg respiratornog trakta, influenca, infekcija urinarnog trakta, gastroenteritis, sepsa
Retko: gljivična infekcija
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe):
Retko: sindrom lize tumora
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
| Veoma često: | neutropenija, trombocitopenija, anemija |
| Često: | pancitopenija, febrilna neutropeniija |
| Povremeno: | trombocitemija, limfopenija, depresija kostne srži, eozinofilija, limfadenopatija |
| Retko: | hemolitička anemija |
Poremećaji metabolizma i ishrane
| Često | anoreksija |
| Povremeno: | hipokalijemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidratacija, giht, hiperurikemija, hiperkalcijemija, hiperglikemija, hiponatrijemija |
| Retko: | hiperkalijemija, hipomagnezijemija |
Psihijatrijski poremećaji
| Često: | nesanica |
| Povremeno: | depresija, smanjen libido, anksioznost |
| Retko: | stanje konfuzije |
Poremećaji nervnog sistema
| Veoma često: | glavobolja (Glavobolja je najčešće primećena kod pacijenata sa GIST-om.) |
| Često: | nesvestica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija |
| Povremeno: | migrena, somnolencija, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja, išijas, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralna hemoragija |
| Retko: | povišen intrakranijalni pritisak, konvulzije, optički neuritis |
Poremećaji na nivou oka
| Često: | edem kapaka, povećana lakrimacija, konjunktivna hemoragija, konjunktivitis, suvoća oka, zamućen vid |
| Povremeno: | iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, skleralno krvarenje , krvarenje retine, blefaritis, makularni edem |
| Retko: | katarakta, glaukom, edem papile |
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Povremeno: vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha
Kardiološki poremećaji
| Povremeno: | palpitacije, tahikardija, kongestivna srčana insuficijencija (Na bazi pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju bili su češće .uočavani kod pacijenata sa transformisanom HML nego kod onih sa hroničnom HML), plućni edem |
| Retko: | aritmija, atrijumska fibrilacija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris, perikardna efuzija |
Vaskularni poremećaji (Crvenilo je najčešće opisivano kod pacijenata sa GIST-om, krvarenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST-om i transformisanom HML (HML-AP i HML-BC))
| Često: | crvenilo, hemoragija |
| Povremeno: | hipertenzija, hematomi, subduralni hematomi, periferna hladnoća, hipotenzija, Raynaud-ov fenomen |
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
| Često: | dispnea, epistaksa, kašalj |
| Povremeno: | pleuralna efuzija(Pleuralna efuzija bila je češće opisivana kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom HML (HML-AP i HML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom HML), faringolaringealni bol, faringitis |
| Retko: | pleuritični bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućna hemoragija |
Gastrointestinalni poremećaji
| Veoma često: | mučnina, dijareja, povraćanje, dispepsija, bol u abdomenu(Abdominalni bol i gastrointestinalna hemoragija bili su češće opisivani kod pacijenata sa GIST- om) |
| Često: | flatulencija, abdominalna distenzija, gastro-ezofagealni refluks, konstipacija, suvoća usta, gastritis |
| Povremeno: | stomatitis, ulceracije u ustima, gastrointestinalna hemoragija(Abdominalni bol i gastrointestinalna hemoragija bili su češće opisivani kod pacijenata sa GIST- om), podrigivanje, melena, ezofagitis, ascit, gastrični ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis |
| Retko: | kolitis, ileus, inflamatorna bolest creva |
Hepatobilijarni poremećaji
| Često | povišeni enzimi jetre |
| Povremeno: | hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica |
| Retko: | insuficijencija jetre(Opisani su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije jetre.), hepatična nekroza |
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
| Veoma često: | periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip |
| Često | svrab, otok lica, suva koža, eritem, alopecija, noćno znojenje, reakcija fotosenzitivnosti |
| Povremeno: | pustulozni osip, kontuzija, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije |
| Retko: | akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweet-ov sindrom), obezbojenje noktiju, angioneurotski edem, vezikularni osip, eritema multiforme, leukocitoklastični vaskulitis, Stevens- Johnson-ov sindrom, akutne generalizovane egzantematske pustuloze (AGEP) |
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
| Veoma često: | mišićni spazam i grčevi, mišićno-skeletni bol uključujući mialgiju, artralgiju, bol u kostima (Mišićnoskeletni bol i srodni događaji bili su češće opisivani kod pacijenata sa HML nego kod onih sa GIST-om) |
| Često: | otok zglobova |
| Povremeno: | krutost zglobova i mišića |
| Retko: | mišićna slabost, artritis, rabdomioliza/miopatija |
Poremećaj bubrega i urinarnog trakta
Povremeno: ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neuredna menstruacija, seksualna disfunkcija, bol u bradavicama, uvećanje dojki, edem skrotuma
Retko: hemoragija žutog tela/hemoragijska cista na jajniku
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
| Veoma često: | retencija tečnosti i edem, zamor |
| Često: | slabost, pireksija, anasarka, drhtavica, ukočenost |
| Povremeno: | bol u grudima, slabost |
Istraživanja
| Veoma često: | povećana telesna masa |
| Često: | smanjena telesna masa |
| Povremeno: | povišen nivo kreatinina u krvi, povišen nivo kreatin fosfokinaze u krvi, povišen nivo laktat dehidrogenaze u krvi, povišen nivo alkalne fosfataze u krvi |
| Retko: | povišen nivo amilaze u krvi |
Sledeći tipovi reakcija su opisivani uglavnom u postmarketinškom iskustvu sa imatinibom. Ovo uključuje spontane prikaze slučajeva, kao i teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa, kliničkih farmakoloških ispitivanja i kliničkih ispitivanja u neodobrenim indikacijama. Pošto su ove reakcije opisivane kod nesigurne veličine uzorka, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu povezanost sa izlaganjem imatinibu.
Neželjene reakcije iz postmarketinških izveštaja su nepoznate učestalosti i u njih spadaju:
tumorska hemoragija/tumorska nekroza
anafilaktički šok
cerebralni edem
krvarenje u staklastom telu
perikarditis, srčana tamponada
tromboza/embolija
akutna respiratorna insuficijencija (Opisani su fatalni slučajevi kod pacijenata sa odmaklom bolešću, teške infekcije, teška neutropenija i druga teška istovremena stanja), intersticijalna plućna bolest
ileus/crevna opstrukcija, gastrointestinalna perforacija, diverticulitis
sindrom palmoplantarne eritrodizestezije
lihenoidna keratoza, lihen planus
toksična epidermalna nekroliza
avaskularna nekroza/ nekroza kuka
usporavanje rasta kod dece
Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod HML, u svim ispitivanjima javljale su se citopenije, a posebno neutropenija i trombocitopenija, sa nagoveštajem veće učestalosti pri višim dozama > 750 mg (faza I ispitivanja). Međutim, pojava citopenija takođe je jasno zavisila od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 109/L) i trombocitopenija (broj trombocita 50 × 109/L) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% neutropenija i 44-63% trombocitopenija) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi HML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane HML u hroničnoj fazi neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/L) i trombocitopenija (broj pločica 10 × 109/L) zapažene su kod 3,6% i < 1% pacijenata. Prosečno trajanje neutropenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedelje, a kod trombocitopenijskih iznosi od 3 do 4 nedelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije imatinibom, a u retkim slučajevima dovode i do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa HML najčešće toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ove pojave se najčešće javljaju tokom prvih nekoliko meseci terapije.
Kod pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, prijavljena je anemija gradusa 3 kod 5,4% i gradusa 4 kod 0,7% pacijenata. Moguće je da je bila povezana, bar kod dela pacijenata, sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjima. Neutropenija gradusa 3 primećena je kod 7,5%, gradusa 4 kod 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata nije se razvila trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon čega su se vrednosti relativno stabilizovale.
Biohemija
Kod pacijenata sa HML jako povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem terapije (prosečno trajanje ovih epizoda bilo je oko jedne nedelje). Trajni prekid lečenja zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabeležen je kod manje od 1% pacijenata sa HML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapažen je povišen nivo ALT (alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8%, a povišen nivo AST (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8%. Povećanje nivoa bilirubina zabeleženo je kod manje od 3% pacijenata.
Prijavljeni su slučajevi citolitičkog i holestatskog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući jednog pacijenta koji je primao visoke doze paracetamola.
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).
Potražite neki drugi lek
UNICEF: Stanje dece u svetu u 2024. godini