Vorikonazol Pliva

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci . 

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom, jer porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc interval i retko do pojave torsades de pointes (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima). 

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom jer ovi lekovi verovatno dovode do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima). 

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većim je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima; za manje doze videti odeljak o merama opreza). 

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i više dva puta na dan), zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (vvideti odeljak o interakciji sa drugim lekovima; za manje doze videti odeljak o merama opreza)). 

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, jer  povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima). 

Istovremena primena sa sirolimusom, jer vorikonazol verovatno dovodi do značajnog povećanja koncentracija sirolimusa u plazmi (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima). 

Istovremena primena sa kantarionom (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima).

Potreban je oprez kada se Vorikonazol Pliva propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole.

Trajanje terapije
Lečenje intravenskim oblikom leka ne treba da traje duže od 6 meseci

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je udružena sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave “torsades de pointes” kod pacijenata koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokalemija i istovremena primena lekova koji su mogli doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:
- Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.
- Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.
- Sinusna bradikardija.
- Postojeće simptomatske aritmije.
- Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom. U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca ispitivao se efekat na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 milisekundi.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U toku intravenske primene vorikonazola, primećene su reakcije povezane sa primenom infuzije, pretežno napadi crvenila praćeni osećajem vrućine i mučnina. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije 

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima, zabeleženi su povremeni slučajevi teških hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući klinički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija uglavnom javljali kod pacijenata sa teškim osnovnim bolestima (uglavnom hematološki malignitet). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično bilo reverzibilno nakon prekida terapije  

Praćenje funkcije jetre

Pacijenti koji primaju lek Vorikonazol Pliva moraju se pažljivo pratiti zbog rizika od hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku lečenja lekom Vorikonazol Pliva i najmanje jednom nedeljno u toku prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da bude najkraće moguće; međutim, ukoliko se nakon procene odnosa korist/rizik lečenje ipak nastavi, učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko nije bilo promene u funkcionalnim testovima jetre.  

Ukoliko dođe do značajnog porasta testova funkcije jetre, treba prekinuti terapiju lekom Vorikonazol Pliva, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravda nastavak terapije.

Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i odraslih. 

Neželjene reakcije vezane za vid

Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid,optički neuritis i edem papile. 

Neželjene reakcije na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije. 

Praćenje bubrežne funkcije

Pacijente treba pratiti kako bi se uočila pojava izmenjene bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijska ispitivanja, a naročito određivanje vrednosti kreatinina u serumu. 

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija [HSCT]) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vorikonazol Pliva. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu 

Neželjene reakcije na kožu

U retkim slučajevima, kod pacijenata je za vreme primene vorikonazola dolazilo do pojave eksfolijativnih reakcija kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom. U slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju lekom Vorikonazol Pliva treba prekinuti. 

Pored toga, vorikonazol se povezuje sa pojavom fototoksičnosti i pseudoporfirije. Preporučuje se da svi pacijenti, uključujući decu, izbegavaju direktno izlaganje sunčevim zracima u toku terapije lekom Vorikonazol Pliva, i da sprovode mere prevencije poput zaštitne odeće i sredstva za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Dugotrajna terapija

Dugotrajna primena (lečenje ili profilaksa) duža od 180 dana (6 meseci), zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Vorikonazol Pliva ograniči. Prijavljeni su sledeći teški neželjeni događaji u vezi sa dugotrajnom primenom vorikonazola:

- Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC) je prijavljen kod pacijenata, od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima i uputiti pacijenta dermatologu. Treba razmotriti prekid terapije lekom Vorikonazol Pliva i primenu alternativnog antimikotika. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistemski i redovno, kad god se nastavlja sa primenom leka Vorikonazol Pliva uprkos pojavi lezija povezanih sa fototoksičnošću, da bi se obezbedila rana detekcija i terapija premalignih lezija. U slučaju otkrivanja premalignih kožnih lezija ili karcinoma svamoznih ćelija, treba prekinuti primenu leka Vorikonazol Pliva.

- Neinfektivni periostitis sa povišenim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Vorikonazol Pliva.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena. Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih. Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola. 

Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, potrebne su rigorozne mere u pogledu fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama fotostarenja na koži, kao što su lentigo ili pege, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije. 

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne rekacije, uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaj vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije lekom Vorikonazol Pliva i primena alternativnih antimikotika. 

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik 

Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svaka 24 sata  

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija rifabutina (npr. uveitis) se preporučuje ukoliko se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik 

Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola  

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za primenu u ovoj situaciji  

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Kada se metadon primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, zbog povećane koncentracije metadona. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona  

Opijati kratkog delovanja (CYP3A4 supstrati)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog delovanja slične strukture kao alfentanil i koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil) pri istovremenoj primeni sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK_0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu). 

Opijati dugog delovanja (CYP3A4 supstrati)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog delovanja koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima  

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje C_max i PIK_τ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola 

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, a vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima. 

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija lekova su sprovedena na zdravim odraslim ispitanicima muškog pola koji su oralno primali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene. 

Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu preko CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana 

Tabela interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima prikazane su u sledećoj tabeli. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu poverenja geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIK_τ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIK_t površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK_0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti. 

 Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kod kojih nema značajne farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica. 

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost

Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. 

Vorikonazol Pliva se ne sme primenjivati za vreme trudnoće, osim ukoliko korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za plod. 

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primene efikasnu kontracepciju za vreme terapije. 

Dojenje

Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Vorikonazol Pliva. 

Fertilitet U ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova 

Vorikonazol Pliva ima umereni uticaj na sposobnost upravljaja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su vožnja ili upravljanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola.  

Preporučuje se da se Vorikonazol Pliva primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata. 

Lek Vorikonazol Pliva je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije. 

Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%), prelazak sa intravenske na oralnu primenu je moguć, ukoliko je klinički indikovan. 

Detaljnije preporuke za doziranje date su u sledećoj tabeli:

*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije 

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni (videti odeljak 5.2). 

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne podnosi intravensku primenu doze od 4 mg/kg dva puta dnevno, treba smanjiti dozu na 3 mg/kg dva puta dnevno. 

U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora na terapiju, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno (videti Sažetke karakteristika lekova drugih proizvođača dostupnih na tržištu i namenjenih za oralnu primenu). 

Ukoliko pacijent loše podnosi visoke doze, smanjiti oralnu dozu održavanja za 50 mg postepeno do 200 mg dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg). 

U slučaju primene leka kao profilakse, pogledati tekst u nastavku.

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da bude što je kraće moguća, u zavisnosti od rizika od razvoja invazivne gljivične infekcije (eng. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcija organizma na graft (eng. graft versus host disease, GvHD) 

Doziranje

Preporučeni režim doziranja u profilaksi je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Videti tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad. 

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Primena vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik. Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni. 

Sledeća uputstva se odnose na terapiju i na profilaksu 

Prilagođavanje doze

Za primenu u profilaksi, ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju izostanka efikasnosti ili neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primenu drugog antimikotika. 

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Rifabutin ili fenitoin mogu biti primenjeni u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski, dva puta dnevno. 

Efavirenz se može primeniti u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se lečenje vorikonazolom prekine, treba ponovo uspostaviti početnu dozu efavirenza. 

Primena kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pacijenati sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Ovim pacijentima treba primeniti oralnu formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procene koristi i rizika ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti nivoe kreatinina u serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralni oblik vorikonazola.Primena kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi se ne preporučuje. 

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Četvoročasovnom hemodijalizom se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze. 

Intravenski vehikulum, hidroksipropilbetadeks se uklanja hemodijalizom, sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min. 

Pacijenati sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje za ovu populaciju pacijenata.

 Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C). 

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti).  

Primena vorikonazola je bila udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre sme primenjivati samo u slučaju da se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka. 

Način primene

Lek Vorikonazol Pliva se mora rekonstituisati i razblažiti  pre primene u vidu intravenske infuzije. Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.

Deca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol kod mlađih adolescenata treba dozirati kao kod dece, jer je metabolizam vorikonazola kod njih sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih. 

Preporuke za doziranje su sledeće:

Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu vorikonazola treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina, bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih. 

Prilagođavanje doze (Deca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg)

Ukoliko pacijent ne postiže zadovoljavajući odgovor na lečenje, intravenska doza se može postepeno povećati za 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi lečenje, snižavati postepeno intravensku dozu za 1 mg/kg. 

Primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana.

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da bude što je kraće moguća, u zavisnosti od rizika od razvoja invazivne gljivične infekcije (eng. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcija organizma na graft (eng. graft versus host disease, GvHD) 

Doziranje

Preporučeni režim doziranja u profilaksi je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Videti tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad. 

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene vorikonazola nije ustanovljena kod dece mlađe od 2 godine. Preporuke o doziranju se ne mogu dati. 

Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa kod pedijatrijske populacije su ograničeni. 

U kliničkim ispitivanjima zabeležena su 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod dece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat. 

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola se bazira na integrativnoj bazi podataka o bezbednosti primene sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1655 pacijenata u terapijskim ispitivanjima i 279 pacijenata u ispitivanjima profilakse). Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refrakternim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce. Kod 705 pacijenata terapija vorikonazolom je trajala duže od 12 nedelja, od kojih je njih 164 primalo vorikonazol duže od 6 meseci. 

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile smetnje u vidu, povišena temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edemi, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u stomaku. 

Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti primene analizirali prema godinama, rasi ili polu. 

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije svih uzroka, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti. 

Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10000); nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana odgovarajućim redosledom po kriterijumu opadajuće ozbiljnosti.

 Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:

Poremećaji vida

Oštećenja vida sa vorikonazolom bila su veoma česta u kliničkim ispitivanjima. U terapijskim ispitivanjima, poremećaji vida povezani sa primenom vorikonazola bili su veoma česti. U ovim ispitivanjima, kratkotrajna, kao i dugotrajna terapija, izaziva kod približno 21% ispitanika izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju, zamućen vid, promenu percepcije boje ili fotofobiju. Ovi poremećaji vida su bili prolazni i potpuno reverzibilni, a većina ih se spontano povukla u toku 60 minuta i nisu primećeni klinički značajni dugotrajni poremećaji vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni doza vorikonazola ovi poremećaji slabili. Poremećaji vida su uglavnom bili blagi, retko su rezultirali prekidom terapije i nisu bili povezani sa dugoročnim posledicama. Poremećaji vida mogu biti udruženi sa većom koncentracijom leka u plazmi i/ili većim dozama.

Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG meri električnu sprovodljivost retine. ERG promene nisu se pogoršavale tokom 29 dana primene leka i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida. 

Kožne reakcije

Kožne reakcije bile su česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druge teške osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili bili su blage do umerene težine. Kod pacijenata su se za vreme primene vorikonazola retko javljale teške kožne reakcije, uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i eritema multiforme.

Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vorikonazol Pliva obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije, naročito za vreme dugotrajne terapije

Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen 

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidenca klinički značajnih poremećaja vrednosti transaminaza u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosila je 13,5% (258/1918) ispitanika lečenih vorikonazolom. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre bili povezani sa većim koncentracijama u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre normalizuje se nastavkom terapije, bez prilagođavanja doze ili nakon prilagođavanja doze, uključujući i prekid terapije. Kod pacijenata koji imaju druge ozbiljne osnovne bolesti primena vorikonazola bila je povremeno udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Ovo uključuje slučajeve žutice i retko slučajeve hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod zdravih dobrovoljaca je za vreme intravenske infuzije vorikonazola nastupila pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući napade crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, dispneju, nesvesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije 

Profilaksa

U otvorenom,komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kome su poređeni vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih pacijenata i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez ranije potvrđene ili moguće invazivne gljivične infekcije, prjavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% pacijenata u odnosu na 39,6% pacijenata u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem rezultirali su trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 pacijenata (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 pacijenata (7,1%) lečenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola ispitivana je kod 285 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina, koji su primali vorikonazol u farmakokinetičkim ispitivanjima (127 pedijatrijskih pacijenata) i u okviru “compassionate use” programa (158 pedijatrijskih pacijenata). Profil neželjenih reakcija kod ovih 285 pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih. Postmarketinški podaci ukazuju na to da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu češće javiti u pedijatrijskoj populaciji u poređenju sa odraslima. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primali vorikonazol u okviru “compassionate use” programa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povišene vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).