Aldurazyme

Teška preosetljivost (npr.  anafilaktička reakcija) na aktivnu suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih  supstanci navedenih u  odeljkuLista pomoćnih  supstanci(videti odeljke Posebna upozorenja i  mere opreza pri upotrebi lekai Neželjena dejstva).

Reakcije u vezi sa infuzijom
Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Aldurazyme mogu se javiti reakcije u vezi sa infuzijom(infusion assoiatedreactions - IARs), koje se definišu kao neželjeni događaji tokom infuzije ili do kraja dana kada je primana infuzija. Neke od ovih IARs mogu biti ozbiljne (videti ispod).

Pacijente koji su na terapiji lekom Aldurazyme trebalo bi pažljivo nadzirati, a sve slučajeve reakcija u vezi sa infuzijom, odloženih reakcija i eventualnih imunološki reakcija prijaviti. Status antitela trebalo bi redovno pratitii prijavljivati.

Ozbiljne reakcije u vezisa infuzijom zabeležene su kod pacijenata koji su imali već postojeće ozbiljno oboljenje gornjih disajnih puteva i stoga bi ove pacijente trebalo posebno nadzirati i davati im lek Aldurazyme preko infuzije u odgovarajućem kliničkom okruženju  gde je oprema za reanimacijukoja se koristi u hitnim medicinskim slučajevima odmah na raspolaganju.

Čini se da su pacijenti koji boluju od akutne bolesti u vreme infuzije leka Aldurazyme podložniji riziku od nastanka IARs. Klinički status pacijenta trebalo bi brižljivo razmotriti pre nego što se da lek Aldurazyme.

Na osnovu kliničkog ispitivanjaFaze 3, očekuje se da će se skoro kod svih pacijenata razviti IgG antitela nalaronidazu, i to najčešće 3 meseca od početka lečenja.Pacijente kod kojih su se razvila antitela ili simptomi IARs trebalo bi pažljivo pratiti prilikom davanja lekaAldurazyme (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lekai Neželjena dejstva).U kliničkim studijama slučajevi IARs uglavnom su rešavani tako što se usporavala infuzija ili je pacijent (prethodno) lečen antihistaminicima i/ili antipireticima (paracetamol ili ibuprofen), čime je pacijentu omogućeno da nastavi lečenje.

Budući da nema mnogo iskustva o nastavku lečenja posle dužeg prekida, treba postupati pažljivo zbog teoretski povećanog rizika od pojave hipersenzitivne reakcije posle prekida lečenja.

Kod početne primene leka Aldurazyme ili kod ponovne primene posle prekida u  lečenju, preporučuje se da  se pacijentima, oko 60 minuta pre početka infuzije daje premedikacija (antihistaminci i/ili antipiretici), kako bi se smanjio potencijalza pojavu IARs. Ako je klinički indikovano, trebalo bi razmotiriti primenu premedikacijei uz naredne infuzije leka Aldurazyme.

U slučaju blage ili umerene IAR, trebalo bi razmotriti terapiju antihistaminicima i paracetamolom/ibuprofenom i/ili smanjenje brzine infuzije na polovinubrzine pri kojoj je došlo do reakcije.U slučaju pojedinačneteške IAR, infuziju bi trebalo prekinuti dok se simptomi ne povuku, i trebalo bi razmotriti terapiju antihistaminicima i paracetamolom/ibuprofenom. Infuzija se može nastaviti uz smanjenje brzine infuzije na1/2 do 1/4 brzine pri kojoj je došlo do reakcije.U slučaju rekurentneumerene IAR ili ponovne pojave nakon pojedinačneteške IAR, trebalo bi razmotriti davanje premedikacije(antihistaminci i paracetamol/ibuprofen i/ili kortikosteroidi) i smanjenje brzine infuzije na 1/2 do 1/4 brzine pri kojoj je došlo do reakcije.

Kao i kod bilo kog drugog proizvoda proteinske strukture koji se aplikuje intravenski, moguće su ozbiljnealergijske hipersenzitivne reakcije. Ukoliko do njih dođe, preporučuje se odmah prekidterapije lekom Aldurazyme i pokretanje odgovarajućeg medicinskog tretmana. Pri tom je potrebno poštovati važeće medicinske standarde lečenja hitnih slučajeva.

Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži natrijum i daje se rastvoren u intravenskom 0,9% rastvoru natrijum hlorida (videti odeljakPosebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka). Uzeti u razmatranje kod pacijenata na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Ispitivanja interakcija nisu rađena. Na osnovu svog metabolizma, malo je verovatno da je laronidaza kandidat zacitohromom P450 posredovane interakcije.
Lek Aldurazyme ne bi trebalo davati istovremeno sa hlorokvinom ili prokainom zbog potencijalnog uticaja naintracelularni unos laronidaze.

Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi leka Aldurazyme kod trudnica. Studije na životinjama nisu ukazale nadirektno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj  i  postnatalni razvoj (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Potencijalni rizik po ljude nije poznat. Stoga lek Aldurazyme ne bi trebalo koristiti tokom trudnoćeosim ukoliko to nije  očigledno neophodno.

Dojenje
Laronidaza se može izlučiti u mleko. Budući da ne postoje podaci o novorođenčadi izloženoj laronidazi prekomajčinog mleka, preporučuje se prekid dojenja tokom terapije lekom Aldurazyme.

Plodnost
Nema kliničkih  podataka o  dejstvu laronidaze na  plodnost. Predklinički podaci  nisu ukazali na bilo kakav neželjeni nalaz (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka)

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i  rukovanja mašinama,nije ispitivan.

Terapiju lekom Aldurazyme trebalo bi da nadgleda lekar koji ima iskustvo u  lečenju  pacijenata koji boluju od MPS  I  ili druge nasledne bolesti metabolizma. Davanje leka Aldurazyme trebalo bi izvršiti u  odgovarajućem kliničkom okruženju gde bi oprema za oživljavanje za korišćenje u  hitnim medicinskim slučajevima moglaodmah da bude na raspolaganju.

Preporučeni režim doziranja leka Aldurazyme je 100 j./kg telesne masekoja se daje jednom nedeljno.

Starije osobe
Bezbednost i  efikasnost leka  Aldurazyme kod pacijenata starijih od 65 godina nisu ustanovljeni i ovim pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.

Renalna i hepatička insuficijencija

Bezbednost i  efikasnost leka Aldurazyme kod pacijenata koji imaju bubrežnu ili hepatičku insuficijenciju nisuprocenjivani i ovim pacijentima se ne može preporučiti nijedan režim doziranja.

Način primene

Lek Aldurazyme treba primeniti kao intravensku infuziju.

Početna brzina infuzije  od 2 j./kg/h može se postepeno povećavati svakih petnaest mi nuta,ako se dobro podnosi, do najviše 43  j./kg/h. Ukupna količina  trebalo bi da se iskoristi u  roku 3  do 4  sata.Zainformacije o  pripremi terapije, videti odeljak4.4.Za informacije o rastvaranju leka pre primenevideti  odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju  materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.

Nije potrebno prilagonavanje doze leka za pedijatrijsku populaciju.

Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja.

Sažetak sigurnosnog profila

Većina neželjenih dejstava u vezi kliničkih ispitivanja su klasifikovana kao reakcije u  vezi sa infuzijom(IARs), koje je imalo  53% pacijenata u  studiji fazi 3 (koji su bili na terapiji do 4 godine) i 35% pacijenata u studiji koja je  uključila mlađe  od 5 godina (do godinu dana terapije). Neke od IARs bile su ozbiljne. Tokom vremena broj ovih reakcija se smanjio. Najčešće neželjene reakcije na lek  bile su: glavobolja, mučnina, abdominalni bol, osip, artralgija, bol u leđima, bol u  ekstremitetima, talasi vrućine, pireksija, reakcije na mestu primene, povišen krvni pritisak, smanjena saturacija kiseonika, tahikardija i drhtavica.Postmarketinško iskustvo sa reakcijama u vezi sa infuzijomotkrilo je prijavu cijanoze, hipoksije, tahipneje,pireksije, povraćanja, drhtavice i eritema,gdesu neke od ovih reakcija bile ozbiljne.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Neželjena dejstva na lek Aldurazyme prijavljena tokom studije faze 3  i  njene  ekstenzijekod ukupno 45 pacijenata starosti od 5 godina i starijih, a lečenihdo 4 godine, navedena su ispod, prema sledećim kategorijama učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Usled male  populacije pacijenata, neželjena dejstvakoja su se pojavila kod samo jednog pacijenta klasifikuju se kao česta.

MedDRA Klasa sistema organa
Poremećaji imunog sistema: Česta: Anafilaktička  reakcija
Psihijatrijski  poremećaji: Česta: Nemir
Poremećaji nervnog sistema: Veoma česta: Glavobolja; Česta: Paraestezija,vrtoglavica
Kardiološki poremeća: Česta: Tahikardija
Vaskularni poremećaji: Veoma česta: Talasi vrućine; Česta: Hipotenzija,bledilo,perifernahladnoća
Respiratorni,torakalni i medijastinalni poremećaji: Česta: Zastojdisanja,dispneja,kašalj; Nepoznata: Cijanoza, hipoksija, tahipneja, bronhospazam, respiratorni zastoj
Gastrointestinalni poremećaji: Veoma česta: Mučnina,bolu stomaku; Česta: Povraćanje, dijareja
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: Veoma česta: Osip; Česta: Angioneurotičniedem,oticanjelica, urtikarija,pruritus,hladanznoj,alopecija,hiperhidroza; Nepoznata: Eritem, edem lica, edem larinksa, periferni edem
Poremećajimišićno-skeletnog,  vezivnog i koštanog tkiva: Veoma česta: Artropatija, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima; Česta: Muskuloskeletni bol
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Veoma česta: Pireksija, reakcija na mestu primene infuzije; Česta: Drhtavica,  osećaj  vrućine,  osećaj hladnoće, zamor, bolest nalik gripu; Nepoznata: Ekstravazacija
Laboratorijska ispitivanja: Česta: Povišena telesna temperatura, smanjena saturacija kiseonika

Kod jednog pacijenta sa već postojećim poremećajem disajnih puteva javila se ozbiljna reakcija tri sata nakonpočetka infuzije (u 62. nedelji lečenja) koja se sastojala od urtikarije i  opstrukcije disjanih puteva, koja je zahtevala traheostomiju. Ovaj pacijent imao je pozitivan IgE.
Pored toga, nekoliko pacijenata koji su imali ozbiljan  poremećaj gornjih disajnih puteva i  pluća u  anamnezi povezanih sa MPS I,  iskusilo je ozbiljne reakcije uključujući bronhospazam,  zastoj disanja i  edem lica  (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska  populacija

Neželjena dejstva  na lek Aldurazyme zabeležena tokom studije  Faze 2kod ukupno 20 pacijenata mlađih od  5godina i uglavnom sa ozbiljnim  fenotipom, lečenih do 12 meseci, su navedena ispod. Sva neželjenadejstva su bila blagog doumerenog intenziteta.
MedDRA Klasa sistema organa: Kardiološki poremećaji
MedDra Uobičajena terminologija: Tahikardija
Učestalost: Veoma često

MedDRA Klasa sistema organa: Opštiporemećaji i reakcije na mestu primene
MedDra Uobičajena terminologija/Učestalost: Pireksija: Veoma često; Drhtavica: Veoma često

MedDRA Klasa sistema organa: Laboratorijska ispitivanja
MedDra Uobičajena terminologija/Učestalost: Povišen krvni pritisak: Veoma često; Smanjena saturacija kiseonika: Veoma često

U studiji faze 4 33 MPS1 pacijenata primilo je 1 od 4 režima doziranja: 100 j./kg IV svake nedelje (preporučenadoza), 200 j./kg IV svake nedelje, 200 j./kg IV svake druge nedelje  ili 300 j./kg IV svake druge nedelje. Grupa koja je primala preporučenu dozu je imala najmanji broj pacijenata koji su imali neželjena dejstva i  IARs. Tip IARs bio je sličan onima koji se viđaju u drugim kliničkim studijama.

Opis odabranih neželjenih dejstava Imunogenost Kod skoro svih pacijenata razvila su se IgG antitela na laronidazu. Većina pacijenata se serokonvertovala u roku od 3  meseca od početka lečenja; mada je  do serokonverzije kod pacijenata mlađih od  5  godina sa ozbiljnijimfenotipom došlo uglavnom u  roku od mesec dana (odnosno 26 dana u  odnosu na 45 dana kod pacijenata od 5 godina i starijih). Do kraja studije Faze 3 (ili u vreme ranog povlačenja iz studije), kod 13 od 45 pacijenata nisu otkrivena antitela radioimunoprecipitacijom (RIP), uključujući 3  pacijenta kod kojih  nikadanije došlo do serokonverzije.  Pacijenti koji nisu imali antitela  ili su imali niske nivoe antitela imali su značajno smanjenje urinarnog GAG nivoa, dok su pacijenti  sa visokim titrom antitela imali varijabilno smanjenje urinarnog GAG. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat budući  da nije bilo konzistentnog odnosa između  nivoa IgG antitela i kliničkih ishoda efikasnosti.

Takođe, 60 pacijenata u studijama Faze 2 i Faze 3 je testirano kako bi se utvrdio in vitro neutrališući efekat. Kod četiri pacijenta (tri u  studijiFaze 3 i jednogu studiji Faze 2) javio se marginalni do nizak nivo in vitro inhibicije enzimske aktivnosti laronidaze, koji, čini se, nije uticao na kliničku efikasnost i/ili smanjenje urinarnog GAG.

Prisustvo antitela izgleda nije bilo povezano sa pojavom IARs, mada se početak IARs po pravilu poklapao sa formiranjem IgG antitela. Pojava IgE antitela nije u potpunosti istražena.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija Fax: +381 (0)11 3951 131
Website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]