Avodart

Primena leka Avodart je kontraindikovana kod:

• žena, dece i adolescenata 
• pacijenata koji su preosetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka
• pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Uzimajući u obzir potencijalno povišen rizik od pojave neželjenih dejstava (uključujući pojavu srčane insuficijencije), primena kombinovane terapije treba da bude propisana nakon pažljive procene koristi i rizika primene, kao i nakon razmatranja primene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju 

Srčana insuficijencija

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca pojave srčane insuficijencije (skup prijavljenih događaja, primarno srčane insuficijencije i kongestivne srčane insuficijencije) bila je veća u grupi u kojoj je primenjivana kombinovana terapija leka Avodart i nekog od alfa-blokatora, primarno tamsulosin, u odnosu na grup u kojoj nije primenjivana kombinovana terapija. U navedena dva klinička ispitivanja, incidenca pojave srčane insuficijencije bila je niska (≤1%) i razlikovala se između kliničkih ispitivanja 

Uticaj na vrednost prostata specifičnog antigena (PSA) i dijagnostiku karcinoma prostate

Pre početka terapije lekom Avodart neophodni su digitalni rektalni pregled pacijenta, kao i drugi pregledi u cilju dijagnostike karcinoma prostate, uz periodično ponavljanje navedenih pregleda.

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Primena leka Avodart, nakon 6 meseci terapije, dovodi do smanjenja nivoa PSA u serumu muškaraca za približno 50%.

Neophodno je da pacijenti, koji primenjuju terapiju lekom Avodart, imaju novu početnu vrednost PSA ustanovljenu nakon primene leka Avodart u periodu od 6 meseci. Nakon navedenog perioda, preporučuje se redovno praćenje vrednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje PSA od najniže vrednosti u toku primene terapije lekom Avodart može ukazati na postojanje karcinoma prostate (naročito karcinoma visokog stepena maligniteta) ili neadekvatnog odgovora pacijenta na terapiju lekom Avodart i stoga mora biti pažljivo procenjeno čak i ukoliko su navedene vrednosti u okviru uobičajenog opsega vrednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore 5α-reduktaze (videti odeljak 5.1). Prilikom interpretacije PSA vrednosti kod pacijenata koji su na terapiji lekom Avodart potrebno je zahtevati prethodnu PSA vrednost u cilju poređenja.

Nakon što je određena nova početna PSA vrednost, terapija lekom Avodart ne utiče na primenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u dijagnostifikovanju karcinoma prostate 

Nivo ukupnog PSA u serumu se vraća na osnovnu vrednost najduže 6 meseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromenjen čak i pod uticajem leka Avodart. Ukoliko se lekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji lekom Avodart, nije neophodno prilagođavanje vrednosti.

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

Rezultati kliničkog ispitivanja (REDUCE ispitivanje) kod muškaraca sa povećanim rizikom od pojave karcinoma prostate pokazali su veću incidencu pojave karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo. Nije razjašnjena povezanost primene

dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena maligniteta. Potrebno je redovno pregledati pacijente muškog pola koji uzimaju terapiju lekom Avodart u cilju procene rizika od pojave karcinoma prostate, uključujući i PSA testiranje 

Oštećenja kapsula

S obzirom na to da se dutasterid apsorbuje preko kože, žene, deca i adolescenti treba da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama . Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predeo kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Oštećenje jetre

Nije ispitana primena dutasterida kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Dutasterid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre 

Neoplazija dojki

Postoje izveštaji o pojavi karcinoma dojke kod muškaraca koji su primenjivali dutasterid u toku kliničkih ispitivanja  i u toku postmarketinškog praćenja. Neophodno je da lekari upozore pacijente da odmah prijave bilo kakve izmene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili pojave curenja, iscedka iz bradavice. Trenutno, nije poznato da li postoji uzročna povezanost pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dugotrajne primene dutasterida.

Za informacije o smanjenju nivoa PSA u serumu u toku terapije dutasteridom i smernicama za otkrivanje karcinoma prostate

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Istovremena primena sa CYP3A4 i/ili P-glikoprotein inhibitorima:

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam dutasterida katalizovan sa CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcije sa moćnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji, koncentracije dutasterida u serumu bile su u proseku 1.6 do 1.8 puta veće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni verapamilom ili diltiazemom (srednje snažni inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein inhibitori) u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida sa lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol koji se primenjuju oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Malo je verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri produženoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava, potrebno je razmotriti mogućnost smanjenja doznog intervala dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Primena 12g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 niti transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

U malom ispitivanju na zdravim muškarcima (N=24) u trajanju od dve nedelje, nije primećen uticaj dutasterida (0.5mg) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nisu primećene farmakodinamičke interakcije.

Primena leka Avodart je kontraindikovana kod žena.

Fertilnost

Postoje izveštaji o uticaju dutasterida na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca . Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga primeni žena koja nosi fetus muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa. Pronađene su male količine dutasterida u spermi pacijenata koji primenjuju 0.5mg leka Avodart dnevno. Nije poznato da li će doći do pojave neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko je majka izložena spermi pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta koji je na terapiji lekom Avodart u drugom stanju ili postoji mogućnost da je u drugom stanju, preporučuje se upotreba kondoma u cilju sprečavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta.

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mleko.

Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida, ne očekuje se da terapija dutasteridom utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Avodart se može primeniti kao jedini lek u terapiji ili u kombinaciji sa alfa–blokatorom tamsulosinom (0.4 mg) 

Odrasli (uključujući starije pacijente)

Preporučena doza leka Avodart je jedna kapsula (0.5 mg) dnevno, primenjena oralnim putem.

Kapsule treba progutati cele, ne žvakati ih ili otvarati, s obzirom da sadržaj kapsule može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze. Kapsule se mogu primeniti uz ili nezavisno od obroka. Iako se u ranom stadijumu terapije može uočiti poboljšanje, može biti potrebno i do 6 meseci do postizanja odgovarajućeg terapijskog odgovora. Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih muškaraca.

Oštećenje bubrega

Nije ispitan efekat oštećenja bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega 

Oštećenje jetre

Nije ispitan efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku dutasterida, stoga je neophodan oprez pri primeni leka kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre . Kontraindikovana je primena dutasterida kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre 

U ispitivanjima na dobrovoljcima sa lekom Avodart, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40mg/dnevno (80 puta više od terapijske doze) primenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbednost pacijenata. U kliničkim ispitivanjima, doze od 5mg dnevno primenjivane su kod ispitanika unutar perioda od 6 meseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primene terapijskih doza od 0.5mg. Ne postoji specifični antidot za lek Avodart, stoga pri sumnji na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Primena leka Avodart u monoterapiji

Kod približno 19% od ukupno 2167 pacijenata koji su uzimali dutasterid unutar perioda od dve godine u fazi III placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja, tokom prve godine terapije došlo je do pojave neželjenih dejstava. Većina neželjenih dejstava javila se u reproduktivnom sistemu i bila je blage do umerene težine. Nije došlo do promene profila neželjenih dejstava tokom naredne 2 godine u okviru produženih otvorenih kliničkih ispititvanja.

U dole navedenoj tabeli data su neželjena dejstva dobijena iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Navedena neželjena dejstva, dobijena iz kliničkih ispitivanja na osnovu procene ispitivača u vezi sa upotrebom leka (sa incidencom većom ili jednakom 1%), javljala su se sa većom incidencom kod pacijenata koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo tokom prve godine

terapije. Neželjena dejstva tokom postmarketinškog praćenja dobijena su iz pojedinačnih postmarketinških izveštaja; stoga je prava incidenca nepoznata:

Primena leka Avodart u kombinovanoj terapiji sa alfa-blokatorom tamsulosinom

Podaci dobijeni iz četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja CombAT, u kom je poređena primena 0.5mg dutasterida (n=1623) i 0.4mg tamsulosina (n=1611) jednom dnevno kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji (n=1610), pokazali su da je incidenca neželjenih dejstava, prijavljenih na osnovu procene ispitivača u vezi sa upotrebom leka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapije respektivno iznosila 22%, 6%, 4% i 2% za kombinovanu dutasterid/tamsulosin terapiju, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih dejstava u grupi kojoj je primenjena kombinovana terapija tokom prve godine terapije, bila je posledica veće incidence reproduktivnih poremećaja, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

Tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, na osnovu procene ispitivača, prijavljena su dole navedena neželjena dejstva u vezi sa upotrebom leka, sa incidencom većom ili jednakom 1%; incidenca pojave navedenih dejstava u toku primene terapije u periodu od 4 godine, prikazane su u dole navedenoj tabeli:

a Kombinacija = dutasterid 0.5mg jednom dnevno plus tamsulosin 0.4mg jednom dnevno

b Srčana insuficijencija je skup prijavljenih događaja koji obuhvata kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, insuficijenciju leve komore, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu insuficijenciju leve komore, insuficijenciju desne

komore, akutnu insuficijenciju desne komore, insuficijenciju komore, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.

c Uključuje osetljivost dojki i uvećanje dojki

Ostale informacije

U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu kojoj je primenjen placebo . Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje veličine prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

Postoje izveštaji o pojavi karcinoma dojki kod muškaraca zabeleženih u toku kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja