Bendamustine Pharmaswiss

Kontraindikacije 

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci leka
• Tokom dojenja
• Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3,0 mg/dL) 
• Žutica
• Teška supresija koštane srži i jako izražene promene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/ mikrolitar, i/ili trombocita na < 75 000/ mikrolitar)
• Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka
• Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom
• Vakcinacija protiv žute groznice

Mijelosupresija

Kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se da parametri budu sledeći: broj leukocita > 4000/ mikrolitar i/ili trombocita > 100 000/ mikrolitar. 

Infekcije

Prijavljena je infekcija, uključujući upalu pluća i sepsu. U retkim slučajevima je infekcija bila udružena sa hospitalizacijom, septičkim šokom i smrću. Pacijenti sa neutropenijom i/ili limfopenijom nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom su skloniji infekcijama. Pacijente sa mijelosupresijom nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom treba savetovati da se obrate lekaru ako dobiju simptome ili znakove infekcije, uključujući temperaturu ili respiratorne simptome. 

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, toksične kožne reakcije i bulozni egzantem. Neke reakcije su se pojavile nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu leka Bendamustine PharmaSwiss. Lečenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom. 

Pacijenti sa srčanim poremećajima

Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi se mora pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K⁺ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik. 

Sindrom lize tumora

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata je zabeležen sindrom lize tumora koji je povezan sa primenom leka Bendamustine PharmaSwiss. Početak obično nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze leka Bendamustine PharmaSwiss i ukoliko se ne interveniše može dovesti do akutne burežne insuficijencije i smrti.

Preventivne mere uključuju održavanje odgovarajućeg statusa zapremine telesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti primena alopurinola tokom prvih (jedne do dve) nedelja primene leka Bendamustine PharmaSwiss, ali se ne smatra standardnom terapijom. Međutim, bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primjenjuje istovremeno sa alopurinolom. 

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin- hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju temperaturu, groznicu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.

Kontracepcija

Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije. Pre lečenja bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo. 

Kada se lek Bendamustine PharmaSwiss kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima,Bendamustine PharmaSwiss i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako lečenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost leka Bendamustine PharmaSwiss.

Kombinacija leka bendamustin-hidrohlorida sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti. 

U metabolizmu bendamustina učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak 5.2).Stoga postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni leka bendamustina kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva. Tokom trudnoće bendamustin-hidrohlorid se ne sme primenjivati, osim ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna.Majku treba obavestiti o rizicima za fetus.Ako je lečenje lekom bendamustin apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom lečenja, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja. 

Žene tokom reproduktivnog perioda/kontracepcija

Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti delotvorne metode kontracepcije pre i tokom terapije lekom Bendamustine PharmaSwiss.

Muškarcima koji se leče lekom Bendamustine PharmaSwiss se savetuje da ne začinju dete tokom lečenja i do 6 meseci nakon prestanka lečenja. Savet o čuvanju sperme treba potražiti pre početka lečenja zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Bendamustine PharmaSwiss. 

Dojenje

Nije poznato da li bendamustin prelazi u majčino mleko, zbog čega je Bendamustine PharmaSwiss kontraindikovan tokom dojenja. 

Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Bendamustine PharmaSwiss.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom lečenja lekom Bendamustine PharmaSwiss prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak o neželjenim dejstvima). Pacijente treba upozoriti da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne delatnosti kao što su upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta.

Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova. 

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar. 

Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije u dozi od 100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje. 

Monoterapija u lečenju indolentnih ne-Hodgkin limfoma refraktornih na rituksimab u dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje.

 Multipli mijelom:

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje. 

Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/ mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75 000/ mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/ mikrolitar, a trombocita na > 100 000/ mikrolitar. 

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija. 

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Posebne populacije

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka,nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (serumski bilirubin < 1,2mg/dL).Preporučuje se primena 30% nižih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (serumski bilirubin 1,2 – 3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti serumskog bilirubina > 3,0 mg/dL). 

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno. 

Stariji pacijenti 

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze 

Nema iskustva u primeni leka Bendamustine PharmaSwiss kod dece i adolescenata.

Najčešća neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje). 

Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primene bendamustin-hidrohlorida.

Veoma česta neželjena dejstva ≥1/10

Česta neželjena dejstva ≥1/100 i <1/10

Povremena neželjena dejstva ≥1/1000 i <1/100

Retka neželjena dejstva ≥1/10 000 i <1/1000

Veoma retka neželjena dejstva <1/10 000

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Infekcije i infestacije:

Infekcija NOS* (veoma često)

Sepsa (retko)

primarno atipična upala pluća (veoma retko)

Benigne i maligne neoplazme:

Sindrom lize tumora (često)

Poremećaji na  nivou krvi i limfnog sistema:

Leukopenija NOS*,trombocitopenij a (veoma često)

hemoragije anemija, neutropenija (često)

Hemoliza(veoma retko) 

Imunološki poremećaji:

Preosetljivost NOS* (često)

Anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija (retko) 

anafilaktički šok (veoma retko)

Poremećaji nervnog sistema:

Nesanica (često)

pospanost, afonija (retko)

disgeuzija, parestezija, periferna senzorna neuropatija, antiholiner gički sindrom, neurološki poremećaj i, ataksija, encefalitis (veoma retko)

Kardiološki poremećaji poremećaj srčanefunkcije,kao što su:

palpitacije, angina pektoris, aritmija (često)

perikardijal ni izlivi (povremena) tahikardija ,infarkt miokarda, srčana insufIcijen cija (veoma retko)

Vaskularni poremećaji:

hipotenzija, hipertenzija (često)

Akutna cirkulatorna insuficijencija (retko) 

Flebitis(veoma retko) 

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

poremećaj funkcije pluća (često)

plućna fibroza (veoma retko)

Gastrointestinalni poremećaji:

mučnina, povraćanje (veoma često)

proliv,zatvor, stomatitis (često)

hemoragij ski ezofagitis, gastrointes tinalno krvarenje (veoma retko)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

alopecija, poremećaji kože NOS*(često) 

eritem, dermatitis, pruritus, makularno- papularni osip, hiperhidroza (retko)

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki:

Amenoreja (često) 

neplodnost (veoma retko)

Hepatobilijarni poremećaji:

Insuficijen cija jetre (nepoznata učestalost)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

 Zapaljenje sluzokože,umor, pireksija (veoma često)

 bol,jeza, dehidracija,anoreksija (često)

 Višestruka insuficijen cija organa (veoma retko)

Laboratorijska ispitivanja:

Sniženje vrednosti hemoglobina, povećanje vrednosti kreatinina,povećanje vrednosti ureje (veoma često)

Povišenje vrednosti AST,ALT, alkalne fosfataze, bilirubina, hipokalemija (često)

*nije drugačije definisano. 

Kod malog broja slučajeva zabeleženi su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, kod pacijenata koji su primali bendamustin-hidrohlorid u kombinaciji sa alopurinolom ili u kombinaciji sa alopurinolom i rituksimabom. 

Odnos ćelija CD4/CD8 može biti smanjen.Primećeno je smanjenje broja limfocita.Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju može biti povećan rizik od infekcije (npr. herpes zoster). 

Zabeženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka i toksične epidermalne nekroze, sindrom lize tumora i anafilaksa. 

Zabeleženi su slučajevi sekundarnih tumora, uključujući mijelodisplastični sindrom, mijeloproliferativne poremećaje, akutnu mijeloidnu leukemiju i karcinom bronha.Nije utvrđena povezanost sa terapijom lekom bendamustin. 

Prijavljivanje neželjenih reakcija 

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno.Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).