Cisplatin Ebewe

Cisplatin je kontraindikovan kod pacijenata:

• preosetljivih na cisplatin ili druge derivate platine ili na bilo koji sastojak leka
• sa već postojećim oštećenjem bubrega*
• u stanjima dehidratacije (neophodna je hidratacija pre i posle primene leka da bi se sprečio ozbiljan poremećaj bubrežne funkcije)
• sa mijelosupresijom
• sa već postojećim oštećenjem sluha*
• sa neuropatijom uzrokovanom primenom cisplatina
• koji doje
• u kombinaciji sa živim vakcinama, uključujući vakcinu protiv žute grozice 
• u kombinaciji sa fenitoinom kod profilaktičke primene

*S obzirom na činjenicu da je cisplatin nefrotoksičan i neurotoksičan (naročito ototoksičan). Ova toksičnost može biti kumulativna ako već postoje oboljenja ovog tipa.

Cisplatin reaguje sa solima aluminijuma, pri čemu nastaje crni precipitat platine. Iz tog razloga, za primenu rastvora cisplatina ne smeju se koristiti infuzioni sistemi, igle, kateteri i špricevi koji sadrže aluminijum. 

Cisplatin se može primenjivati isključivo pod nadzorom lekara – onkologa, koji ima odgovarajuće iskustvo u primeni antineoplastičke hemoterapije. Neophodno je obezbediti i odgovarajuću opremu u slučaju da se javi anafilaktička reakcija. 

Rastvor za infuziju ne sme se mešati sa drugim lekovima ili dodacima. 

Odgovarajuće praćenje i sprovođenja terapije i njenih komplikacija je moguće samo ako postoji odgovarajuća dijagnostika i uslovi lečenja. 

Dokazano je da je cisplatin dovodi do kumulativne ototoksičnosti, nefrotoksičnosti i neurotoksičnosti. Toksičnost cisplatina može se pojačati kombinovanom primenom sa drugim lekovima koji su toksični za navedene organe i sisteme. 

Muškarci i žene tokom i najmanje 6 meseci nakon lečenja cisplatinom (videti Primena u periodu trudnoće i dojenja).

• Nefrotoksičnost

Cisplatin uzrokuje tešku kumulativnu nefrotoksičnost. Diureza od 100 mL/h ili veća će doprineti minimiziranju nefrotoksičnosti cisplatina. Ovo se može postići prethodnom hidratacijom sa 2 litra odgovarajućeg intravenskog rastvora, i sličnom hidratacijom nakon primene cisplatina (preporučeno je 2500 ml/m²/24 sata). Ako energična hidratacija nije dovoljna za održavanje odgovarajuće diureze, mogu se primeniti osmotski diuretici (npr. manitol). Hiperurikemija i hiperalbuminemija su predisponirajući faktori za nefrotoksičnost uzrokovanu cisplatinom. 

• Neuropatije

Prijavljeni su teški slučajevi neuropatije.

Ove neuropatije mogu biti ireverzibilne i mogu se manifestovati kao parestezija, arefleksija i proprioceptivni gubitak, kao i gubitak senzacija i osećaja vibracija. Takođe je prijavljen gubitak motorne funkcije. Moraju se redovno sprovoditi neurološki pregledi. Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa perifernom neuropatijom koja nije uzrokovana cisplatinom. Pre primene, neophodno je ustanoviti da nema simptoma periferne neuropatije. 

• Ototoksičnost

Ototoksičnost je uočena kod 31% pacijenata koji su lečeni sa jednom dozom cisplatina 50 mg/m², a manifestovala se kao tinitus i/ili gubitak sluha za opseg visokih frekvencija (4000 do 8000 Hz). Povremeno se može javiti smanjena sposobnost da se čuje uobičajen razgovor. Ototoksični efekat može biti izraženiji kod dece koja dobijaju cisplatin. Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan i ima tendenciju da postane učestaliji i teži sa ponavljanjem doza; međutim, retko je prijavljena gluvoća nakon primene inicijalne doze cisplatina.

Ototoksičnost može biti izraženija kod prethodnog istovremenog zračenja glave i može biti povezana sa maksimalnim koncentracijama cisplatina u plazmi. Nije jasno da li je ototoksičnost uzrokovana cisplatinom reverzibilna. Pre započinjanja terapije potrebno je sprovesti audiometriju, kao i pre svake naredne doze.

Prijavljena je i vestibularna toksičnost. 

Pre, tokom i nakon primene cisplatina, neophodno je određivati, odnosno pregledati i pratiti stanje:

• funkcije bubrega
• funkcije jetre
• funkcije hematopoeze (broj eritrocita i leukocita, odnosno trombocita)
• elektrolita u serumu (kalcijum, natrijum, kalijum, magnezijum)

Ovi pregledi se moraju vršiti, odnosno ponavljati na svakih nedelju dana tokom celokupnog trajanja terapije cisplatinom.

Ponavljanje primene cisplatina se mora odložiti sve dok se ne postignu normalne vrednosti sledećih parametara:

• Serumski kreatinin ≤ 130 mikromol/L odnosno 1,5 mg/dL
• Urea < 25 mg/dL
• Broj leukocita > 4000/mikroL odnosno > 4,0 x 10⁹/L
• Trombociti > 100000/mikroL, odnosno > 100 x 10⁹/L
• Audiogram: rezultati u okviru normalnog ranga

• Alergijski fenomen

Kao i kod ostalih derivata platine, reakcije preosetljivosti se mogu javiti u većini slučajeva tokom ubrizgavanja leka, kada je potrebno prekinuti ubrizgavanje i primeniti odgovarajuće lečenje. Ukrštene reakcije, ponekad fatalne, prijavljene su kod primene svih derivata platine.

Uočene su anafilkatoidne reakcije kod primene cisplatina. Ove reakcije se mogu kontrolisati primenom antihistaminika, adrenalina i/ili glikokortikoida.

• Funkcija jetre i hematološka formula

Hematološka formula i funkcija jetre moraju se redovno pratiti. 

• Karcinogeni potencijal

Kod ljudi, u retkim slučajevima se istovremeno sa primenom cisplatina javila i akutna leukemija, koja je generalno bila povezana sa drugim leukemogenim agensima. Cisplatin je bakterijski mutagen, i uzrokuje hromozomske aberacije u kulturama animalnih ćelija. Karcinogenost je moguća ali nije pokazana. Cisplatin je teratogen i embriotoksičan kod miševa. 

•  Reakcije na mestu primene leka

Reakcije na mestu primene leka se mogu javiti tokom primene leka. Zbog moguće ekstravazacije, preporučuje se pažljivo praćenje infuzionog mesta zbog moguće infiltracije tokom primene leka. Za sada nije poznat specifična terapija za reakcije ekstravazacije.

Upozorenje

Ovaj citostatski lek ima izraženiju toksičnost nego što se uobičajeno može videti kod antineoplastične hemoterapije. 

Renalna toksičnost, koja je pored svega i kumulativna, je teška i zahteva posebne mere opreza tokom primene leka. 

Mučnina i povraćanje mogu biti izraženi i zahtevaju primenu odgovarajuće antiemetičke terapije. Potrebno je i pažljivo praćenje koje se tiče ototoksičnosti, mijelosupresije i anafilaktičkih reakcija. 

Priprema intravenskog rastvora 

Upozorenje

Kao i kod svih drugih potencijalno toksičnih produkata, neophodan je oprez prilikom rukovanja rastvorom cisplatina. Prilikom slučajnog izlaganja produktu, moguća su oštećenja kože. Savetuje se nošenje rukavica. U slučaju da rastvor cisplatina dođe u kontakt sa kožom ili sluznicom, energično isprati kožu ili sluzokožu sa sapunom i vodom. 

Preporučuje se pridržavanje procedura koje se odnose na rukovanje i eliminaciju citostatskim agensima. Pre primene rastvora pacijentima, proveriti bistrinu rastvora i odsustvo čestica.

Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa bakterijskom ili virusnom infekcijom. 

Muškarci i žene koji su na terapiji cisplatinom moraju koristiti efikasne mere kontracepcije tokom i najmanje 6 meseci nakon terapije cisplatinom (videti Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Istovremena upotreba mijelosupresiva ili radijacije može dovesti do pojačanja dejstava mijelosupresivne aktivnosti cisplatina. Pojava nefrotoksičnosti uzrokovane cisplatinom može se pojačati istovremenom terapijom sa antihipertenzivima kao što su furosemid, hidralazin, diazoksid i propranolol.

Nefrotoksične supstance:

Istovremena primena nefrotoksičnih (npr. cefalosporini, aminoglikozidi, amfotericin B ili kontrastna sredstva) ili ototoksičnih (npr. aminoglikozidi) lekova će pojačati toksičan efekat cisplatina na bubrege. Tokom ili nakon terapije cisplatinom savetuje se oprez kod primene lekova koji se većim delom eliminišu putem bubrega, npr. citostatici kao što su bleomicin i metotreksat, zbog moguće smanjene renalne eliminacije. 

Cisplatin primenjen u kombinaciji sa bleomicinom i vinblastinom može dovesti do Raynaud-ovog fenomena. 

Renalna toksičnost ifosfamida može biti veća kada se primenjuje sa cisplatinom ili kod pacijenata koji su prethodno dobijali cisplatin. 

Smanjenje vrednosti litijuma u krvi zabeleženo je u nekoliko slučajeva nakon terapije sa cisplatinom u kombinaciji sa bleomicinom i etopozidom. Zbog toga se savetuje praćenje vrednosti litijuma. 

Može biti potrebno prilagođavanje doze alopurinola, kolhicina, probenecida ili sulfinpirazona ako se primenjuju istovremeno sa cisplatinom, s obzirom da cisplatin može dovesti do porasta koncentracije mokraćne kiseline u serumu. 

U studiji koja je uključivala pacijente sa metastatskim karcinomom ili uznapredovalim karcinomom, docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom uzrokovao izraženije neurotoksične efekte (dozno-zavisni i senzorni) nego kada se svaki od lekova primenjuje pojedinačno u istim dozama. 

Helirajući agensi kao što je penicilamin mogu umanjiti efikasnost cispalatina. 

Prilikom istovremene upotrebe cisplatina i ciklosporina treba uzeti u obzir izraženu imunosupresiju sa rizikom od limfoproliferacije.

Ototoksične supstance:

Istovremena primena ototoksičnih (npr. aminoglikozidi, diuretici Henleove petlje) lekova će pojačati toksični efekat cisplatina na funkciju sluha. Izuzev kod pacijenata koji dobijaju doze cisplatina koje premašuju 60 mg/m², kod kojih je diureza manja od 1000 mL/24h, ne treba sprovoditi forsiranu diurezu sa diureticima Henleove petlje zbog mogućeg oštećenja bubrega i ototoksičnosti. 

Ifosfamid može pojačati gubitak sluha uzrokovanog primenom cisplatina.

Atenuisane žive vakcine:

Vakcina protiv žute groznice je striktno kontraindikovana zbog rizika od fatalne sistemske vakcinalne bolesti. Zbog rizika od sistemske bolesti, savetuje se da se, ako je moguće, primenjuju inaktivisane vakcine.

Oralni antikoagulansi:

U slučaju istovremene primene oralnih antikoagulanasa, savetuje se redovno proveravanje vrednosti INR-a.

Antihistaminici, fenotiazin i ostalo:

Istovremena primena antihistaminika, buklizina, ciklizina, loksapina, meklozina, fenotiazina, tioksantina ili trimetobenzamida može maskirati ototoksične simptome (kao što su vrtoglavica i tinitus).

Antikonvulzivi:

Tokom terapije cisplatinom koncentracije antikonvulziva u serumu mogu ostati na subterapijskim vrednostima. Cisplatin može smanjiti resorpciju fenitoina što dovodi do smanjene kontrole epilepsije kada se fenitoin primenjuje istovremeno sa cisplatinom. Tokom terapije cisplatinom striktno je kontraindikovano započinjanje nove antikonvulzivne terapije sa fenitoinom. 

Piridoksin + altretamin kombinacija

Tokom randomizirane studije terapije uznapredovalog karcinoma ovarijuma, vreme do odgovora je bilo nepovoljno izmenjeno kada je piridoksim primenjen u kombinaciji sa altretaminom (heksametilmelamin) i cisplatinom. 

Paklitaksel

Terapija cisplatinom pre infuzije paklitaksela može smanjiti klirens paklitaksela za 33% i time pojačati neurotoksičnost.

Cisplatin može biti toksičan za fetus kada se primenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost i transplacentalnu karcinogenost.

 Pacijenti oba pola moraju koristiti kontraceptivne metode u toku trajanja terapije i najmanje još 6 meseci posle prestanka terapije cisplatinom. 

Genetsko savetovanje preporučuje se ukoliko pacijent želi da ima potomstvo posle završetka lečenja. 

Pošto terapija cisplatinom može da izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima koji žele u budućnosti da postanu očevi, preporučuje se da potraže savet u vezi sa kriokonzervacijom sperme pre započinjanja terapije. 

Dojenje 

Cisplatin se izlučuje u humano mleko. Kontraindikovano je dojenje u toku terapije.

Istraživanje uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama nije obavljeno. 

Međutim, profil neželjenih dejstava (na centralni nervni sistem i posebna čula) može malo ili umereno uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pacijenti koji imaju ove simptome (npr. pospanost ili povraćanje) moraju da izbegavaju vožnju ili rukovanje mašinama.

Lek Cisplatin Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, se pre primene mora razblažiti. 

Razblaženi rastvor se mora primenjivati isključivo intravenski, putem infuzije (videti u tekstu ispod). Prilikom primene se mora izbeći kontakt leka sa sredstvima koja sadrže aluminijum (setovi za intravensku infuziju, igle, kateteri, špricevi i slično). 

Doziranje zavisi od osnovne bolesti, očekivane reakcije pacijenta, kao i od toga da li se cisplatin primenjuje kao monoterapija ili kao komponenta kombinovane hemioterapije. Uputstva o doziranju se odnose i na odrasle i na decu.

Kao monoterapija se preporučuje primena sledeća dva dozna režima:

-Pojedinačna doza od 50 do 120 mg/m² telesne površine, svake 3 do 4 nedelje;

-Doza od 15 do 20 mg/m²/dan u trajanju od 5 dana, svake 3 do 4 nedelje. 

Ako se cisplatin koristi kao deo kombinovane hemioterapije, onda se doza cisplatina mora smanjiti. Uobičajena doza u ovakvim slučajevima iznosi 20 mg/m² ili više, jednom na svake 3 do 4 nedelje. 

Za lečenje karcinoma grlića materice, cisplatin se koristi u kombinaciji sa radioterapijom. Uobičajena doza iznosi 40 mg/m² nedeljno, u trajanju od 6 nedelja.

Za upozorenja i mere opreza koje treba imati u vidu pre početka sledećeg ciklusa terapije, videti nastavak uputstva. 

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili depresijom kostne srži, doza se mora adekvatno smanjiti. 

Lek Cisplatin Ebewe, pripremljen u skladu sa instrukcijama, trebalo bi primeniti u vidu intravenske infuzije u trajanju od 6 do 8 sati. 

U periodu od 2 do 12 sati pre primene, pa sve do najmanje 6 sati nakon primene cisplatina, neophodno je održavati adekvatnu hidrataciju pacijenta. Hidratacija je neophodna da bi se izazvala dovoljna diureza tokom terapije, kao i nakon terapije cisplatinom. Hidratacija se postiže intravenskom infuzijom jednog od sledećih rastvora:

• 0.9% rastvor NaCl
• mešavina 0.9% rastvora NaCl i 5% rastvora glukoze (1:1) 

Hidratacije pre terapije cisplatinom:

Intravenska infuzija od 100 do 200 mL/sat tokom 6 do 12 sati, sa ukupnom količinom od najmanje jednog litra. 

Hidratacija nakon završetka primene terapije cisplatinom:

Intravenska infuzija sa još dva litra, u količinama od 100 do 200 mL na sat, u trajanja od 6 do 12 sati. 

Forsirana diureza može biti neophodna ukoliko je izbacivanje urina manje od 100 do 200 mL/sat nakon hidratacije. Forsirana diureza se može postići intravenskom primenom 37.5 mg manitola u obliku 10% rastvora (375 mL 10% rastvora manitola) ili primenom diuretika, ukoliko je bubrežna funkcija normalna. 

Primena manitola ili diuretika je takođe potrebna u onim slučajevima kada je cisplatin primenjen u dozi koja je veća od 60 mg/m² površine tela.

Neophodno je da pacijent pije velike količine tečnosti do 24 sata nakon infuzije cisplatina kako bi se obezbedila odgovarajuća diureza.

Doziranje zavisi od osnovne bolesti, očekivane reakcije pacijenta, kao i od toga da li se cisplatin primenjuje kao monoterapija ili kao komponenta kombinovane hemioterapije. Uputstva o doziranju se odnose i na odrasle i na decu.

Kao monoterapija se preporučuje primena sledeća dva dozna režima:

-Pojedinačna doza od 50 do 120 mg/m2 telesne površine, svake 3 do 4 nedelje;

-Doza od 15 do 20 mg/m2/dan u trajanju od 5 dana, svake 3 do 4 nedelje. 

Ako se cisplatin koristi kao deo kombinovane hemioterapije, onda se doza cisplatina mora smanjiti. Uobičajena doza u ovakvim slučajevima iznosi 20 mg/m2 ili više, jednom na svake 3 do 4 nedelje. 

Za lečenje karcinoma grlića materice, cisplatin se koristi u kombinaciji sa radioterapijom. Uobičajena doza iznosi 40 mg/m2 nedeljno, u trajanju od 6 nedelja.

Za upozorenja i mere opreza koje treba imati u vidu pre početka sledećeg ciklusa terapije, videti nastavak uputstva. 

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili depresijom kostne srži, doza se mora adekvatno smanjiti. 

Lek Cisplatin Ebewe, pripremljen u skladu sa instrukcijama, trebalo bi primeniti u vidu intravenske infuzije u trajanju od 6 do 8 sati. 

U periodu od 2 do 12 sati pre primene, pa sve do najmanje 6 sati nakon primene cisplatina, neophodno je održavati adekvatnu hidrataciju pacijenta. Hidratacija je neophodna da bi se izazvala dovoljna diureza tokom terapije, kao i nakon terapije cisplatinom. Hidratacija se postiže intravenskom infuzijom jednog od sledećih rastvora:

• 0.9% rastvor NaCl
• mešavina 0.9% rastvora NaCl i 5% rastvora glukoze (1:1) 

Hidratacije pre terapije cisplatinom:

Intravenska infuzija od 100 do 200 mL/sat tokom 6 do 12 sati, sa ukupnom količinom od najmanje jednog litra. 

Hidratacija nakon završetka primene terapije cisplatinom:

Intravenska infuzija sa još dva litra, u količinama od 100 do 200 mL na sat, u trajanja od 6 do 12 sati. 

Forsirana diureza može biti neophodna ukoliko je izbacivanje urina manje od 100 do 200 mL/sat nakon hidratacije. Forsirana diureza se može postići intravenskom primenom 37.5 mg manitola u obliku 10% rastvora (375 mL 10% rastvora manitola) ili primenom diuretika, ukoliko je bubrežna funkcija normalna. 

Primena manitola ili diuretika je takođe potrebna u onim slučajevima kada je cisplatin primenjen u dozi koja je veća od 60 mg/m2 površine tela.

Neophodno je da pacijent pije velike količine tečnosti do 24 sata nakon infuzije cisplatina kako bi se obezbedila odgovarajuća diureza.

Simptomi predoziranja uključuju izražena neželjena dejstva navedena u tekstu iznad. 

Efikasna hidratacija i osmotska diureza mogu doprineti smanjenju toksičnosti, pod uslovom da se primene odmah nakon predoziranja. 

U slučaju predoziranja (≥ 200 mg/m²), mogući su direktni efekti na respiratorni centar, koji mogu dovesti do životno ugrožavajućeg respiratornog distresa i poremećaja acido-bazne ravnoteže usled prolaska hemato- encefalne barijere.

Akutno predoziranje cisplatinom može dovesti do renalne insuficijencije, insuficijencije jetre, gluvoće, okularne toksičnosti (uključujući ablaciju retine), značajne mijeosupresije, mučninu i povraćanje koji ne reaguju na terapiju i/ili neuritis. Predoziranje može biti fatalno. 

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja cisplatinom. Čak i kada se započne dijaliza 4 sata nakon predoziranja, ona ima malo efekta na eliminaciju cisplatina iz organizma zbog snažnog i brzog vezivanja cisplatina za proteine.

Konvulzije se mogu lečiti odgovarajućim antikonvulzivima. Funkciju bubrega, kardiovaskularnu funkciju i krvnu sliku treba svakodnevno pratiti u cilju procene toksičnosti ovih sistema organa. Potrebno je pažljivo pratiti vrednosti magnezijuma i kalcijuma jer mogu dovesti do simptoma i znak iritabilnosti skeletnih mišića. Ako se razviju simptomi tetanusa, potrebno je dati nadoknadu elektrolita. Nakon akutnog predoziranja potrebno je svakodnevno pratiti vrednosti enzima jetre i mokraćne kiseline.

Ako se tokom produžene mijeluspresije javi groznica, potrebno je započeti sa primenom odgovarajućeg antibiotika nakon dobijanja antibiograma.

Neželjeni efekti zavise od upotrebljene doze i mogu biti kumulativni. 

Najčešće opisana neželjena dejstva (>10%) cisplatina su hematološka (leukopenija, trombocitopenija i anemija), gastrointestinalna (anoreksija, mučnina, povraćanje i proliv), poremećaji uha (poremećaj sluha), bubrežni poremećaji (bubrežna insuficijencija, nefrotoksičnost, hiperurikemija) i groznica.    

Ozbiljna toksična dejstva na bubrege, koštanu srž i uši opisana su kod oko jedne trećine pacijenata koji su dobili jednu dozu cisplatina. Dejstva su uglavnom dozno zavisna i kumulativna. Ototoksičnost može biti jače izražena kod dece. 

Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja: Veoma česta (≥1/10) Česta (≥1/100 do < 1/10) Povremena (≥1/1000 do < 1/100) Retka (≥1/10.000 do < 1/1000) Veoma retka (≤1/10.000)

Nisu poznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu postojećih podataka). Preosetljivost se može manifestovati kao osip, urtikarija, eritem ili alergijski svrab. 

Tabela neželjenih reakcija prijavljenih tokom kliničkog i post-marketinškog praćenja

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).