Duodart

Primena leka Duodart je kontraindikovana kod:

• žena, dece i adolescenata
• pacijenata koji su preosetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući angioedem indukovan primenom tamsulosina), soju, kikiriki ili na bilo koju drugu pomoćnu supsatncu leka navedenu u odeljku 6.1
• pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti
• pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procene koristi i rizika primene usled potencijalno povišenog rizika za nastanak neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i nakon razmatranja primene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju.

Srčana insuficijencija

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca srčane insuficijencije (svi prijavljeni događaji, prevashodno srčana insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida i antagonista alfa1 adrenergičkih receptora, primarno tamsulosina, nego kod ispitanika koji nisu koristili kombinaciju. U okviru dva navedena klinička ispitivanja učestalosti pojave srčane insuficijencije je bila niska (≤1%) i varijabilna između ispitivanja (videti odeljak 5.1).

Uticaj na vrednost prostata specifičnog antigena (PSA) i dijagnostiku kancera prostate

Pre početka terapije lekom Duodart, neophodno je uraditi kod pacijenata digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju dijagnostike kancera prostate ili ostalih stanja koja mogu imati iste simptome kao BHP, i periodično ponavljati navedene preglede.

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju kancera prostate. Lek Duodart nakon 6 meseci terapije dovodi do sniženja prosečne koncentracije PSA u serumu za približno 50%.

Kod pacijenata kod kojih se primenjuje lek Duodart, nakon 6 meseci primene ovog leka je potrebno odrediti nove osnovne vrednosti PSA. Nakon toga se preporučuje da se PSA vrednosti redovno prate. Svaki potvrđeni porast koncentracije PSA u odnosu na najnižu vrednost u toku terapije lekom Duodart može predstavljati znak postojanja kancera prostate (posebno kancera visokog stepena maligniteta) ili nepridržavanja terapije lekom Duodart, i potrebno ga je pažljivo razmotriti, čak i kada se navedene vrednosti i dalje nalaze u okviru fiziološkog opsega za muškarace koji ne primenjuju inhibitor 5α-reduktaze (videti odeljak 5.1). Pri interpretaciji vrednosti PSA kod pacijenata koji primenjuju dutasterid, potreno je tražiti prethodne vrednosti PSA, radi poređenje.

Nakon što je određena nova početna PSA vrednost, terapija lekom Duodart ne utiče na primenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u dijagnostikovanju kancera prostate (videti odeljak 5.1).

Koncentracija ukupnog PSA u serumu vraća se na osnovne vrednosti unutar 6 meseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromenjen čak i pod uticajem leka Duodart. Ukoliko se lekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju kancera prostate kod muškaraca na terapiji lekom Duodart, nije neophodno prilagođavanje vrednosti.

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

Rezultati jednog kliničkog ispitivanja (REDUCE ispitivanje) kod muškaraca sa povećanim rizikom od pojave kancera prostate pokazali su veću incidencu pojave kancera prostate Gleason-ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo. Nije jasna povezanost između primene dutasterida i kancera prostate visokog stepena maligniteta. Neophodan je redovan pregled pacijenata muškog pola koji uzimaju terapiju lekom Duodart u cilju procene rizika od pojave karcinoma prostate, uključujući i PSA testiranje (videti odeljak 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Lečenje pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 10 mL/min), treba pristupiti s oprezom, s obzirom da ova grupa pacijenata nije bila ispitivana.

Hipotenzija

Ortostatska: Kao i prilikom primene drugih antagonista alfa1 adrenergičkih receptora tokom terapije tamsulosinom, može doći do sniženja krvnog pritiska, što može, mada retko, dovesti do nastanka sinkope. Pacijenti koji počinju terapiju lekom Duodart, treba da budu upozoreni da sednu ili legnu čim primete prve znake ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.

Kako bi se smanjila mogućnost nastanka posturalne hipotenzije pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji antagonistima alfa1 adrenergičkih receptora pre započinjanja primene PDE5 inhibitora.

Simptomatska: savetuje se oprez kada se antagonisti alfa adrenergičkih receptora, uključujući tamsulosin primenjuju zajedno sa PDE5 inhibitorima (na primer: sidenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti alfa adrenergičkih receptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena upotreba ove dve grupe lekova može potencijalno izazavati simptomatsku hipotenziju (videti odeljak 4.5).

Intraoperativni “Floppy Iris Syndrome”

Intraoperativni sindrom mekog irisa (Intraoperative Floppy Iris Syndrome -IFIS, vrsta sindroma sužene zenice) zapažen je prilikom operacije katarakte kod nekih pacijenata koji su trenutno ili ranije bili na terapiji tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od komplikacija tokom i nakon operacije oka. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje terapije lekom Duodart kod pacijenata kod kojih se planira operacija katarakte.

Prilikom preoperativne procene, hirurg koji operiše kataraktu i oftalmološki tim bi trebalo da budu upoznati sa činjenicom da li je pacijent bio ili je trenutno na terapiji lekom Duodart, kako bi se obezbedile odgovarajuće mere za zbrinjavanje IFIS u toku operacije.

Prestanak primene tamsulosina 1–2 nedelje pre operacije katarakte, smatra se povoljnim, ali stvarna korist i dužina prekida terapije pre operacije katarakte, nije još ustanovljena.

Oštećenja kapsula

Dutasterid se resorbuje preko kože, stoga žene, deca i adolescenti treba da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (videti odeljak 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah isprati sapunom i vodom predeo koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena upotreba tamsulosin-hidrohlorida sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj meri, sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin) može povećati izloženost tamsulosinu (videti odeljak 4.5). Tamsulosin-hidrohlorid se stoga ne preporučuje pacijentima koji uzimaju snažne CYP3A4 inhibitore i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju umerene CYP3A4 inhibitore

, snažne ili umerene CYP2D6 inhibitore, CYP3A4 inhibitore u kombinaciji sa CYP2D6 inhibitorima ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizeri CYP2D6

Oštećenje jetre

Nije ispitivana primena leka Duodart kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Lek Duodart treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2, 4.3 i 5.2).

Pomoćne supstance

Lek Duodart sadrži boju Sunset Yellow (E110), koja može izazavati alergijske reakcije.

Lek Duodart sadrži lecitin, ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte koristiti ovaj lek (videti odeljak 4.3).

Neoplazma dojke

U kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1) i tokom postmarketinškog praćenje leka prijavljen je kancer dojke kod muškaraca koji su upotrebljavali dutasterid.

Neophodno je da lekari upozore svoje pacijente da odmah prijave bilo kakve promene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscedak iz bradavice. Treutno nije poznato da li postoji uzročno-posledična povezanost između pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dugotrajne primene dutasterida.

Ispitivanja interakcije lekova nisu sprovedena za lek Duodart. Dolenavedeno se odnosi na dostupne informacije zasnovane na pojedinačnim komponentama leka.

Dutasterid

Za informacije o sniženju koncentracije PSA u serumu tokom terapije dutasteridom i smernicama za otkrivanje kancera prostate,

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je ovaj metabolizam katalizovan pomoću CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni verapamilom ili diltiazemom (umereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) koncentracije dutasterida u serumu su bile u proseku 1,6 odnosno 1,8 puta veće, u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida sa lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primenjen oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Nije verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida.

U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Primena 12 g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg, ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškaraca (n=24) u trajanju od dve nedelje, nije primećen uticaj dutasterida (0,5 mg dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nije bilo indicija da postoji farmakodinamska interakcija.

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 ili transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

Tamsulosin

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida sa lekovima koji mogu sniziti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge antagoniste alfa adrenergičkih receptora, može dovesti do pojačanog hipotenzivnog dejstva. Tamsulosin-dutasterid ne treba da se primenjuje u kombinaciji sa drugim antagonistima alfa adrenergičkih receptora.

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i ketokonazola (snažan CYP3A4 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 2,2 i PIK-a tamsulosin-hidrohlorida za faktor 2,8. Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i paroksetina (snažan CYP2D6 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 1,3 i PIK-a tamsulosin-hidrohlorida za faktor 1,6. Slično povećanje u izloženosti očekuje se i kod slabih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa snažnim metabolizerima kada se primenjuje zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorom. Uticaj istovremene primene oba CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora sa tamsulosin-hidrohloridom nisu klinički procenjeni, međutim postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti tamsulosinu 

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida (0,-.4 mg) i cimetidina (400 mg na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do sniženja klirensa (26%) i povećanja PIK (44%) tamsulosin-hidrohlorida. Neophodan je oprez kada se tamsulosin-dutasterid primenjuje u kombinaciji sa cimetidinom.

Definitivno ispitivanje međusobne interakcije lekova između tamsulosin-hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne daju konačne zaključke. Diklofen i varfarin, međutim, mogu povećati stepen eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene primene varfarina i tamsulosin-hidrohlorida.

Nisu zapažene interakcije pri istovremenoj primeni tamsulosin-hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina. Istovremena primena furosemida dovodi do sniženja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali kako se koncentracija i dalje održavaju u normalnom opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.

In vitro, ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin, ne menjaju slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne menja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i hlormadinona

Primena leka Duodart je kontraindikovana kod žena. Uticaj leka Duodart na trudnoću, dojenje i fertilitet nije ispitivan. U daljem tekstu date su informacije dobijene iz studija sa pojedinačnim lekovima .

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrebi žena koja nosi fetus muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa  . U spermi pacijenata koji primaju dutasterid, pronađene su male količine dutasterida. Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba kondoma radi sprečavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta.

Primena tamsulosin-hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije dovela do oštećenja fetusa. Za informacije o prekliničkim podacima, .

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino mleko.

Fertilitet

Primećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca .

Mogućnost smanjenja fertiliteta kod muškaraca se ne može isključiti.

Uticaj tamsulosin-hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije ispitivan.

Nisu srovedena ispitivanja o uticaju leka Duodart na sposobnost upravljanja motornim vozilom ni mašinama. Međutim, pacijenti koji su na terapiji lekom Duodart, moraju biti obavešteni o mogućnosti pojave simptoma povezanim sa ortostatskom hipotenzijome kao što je vrtoglavica

Odrasli (uključujući starije pacijente):

Preporučena doza leka Duodart je jedna kapsula (0,4mg/0,5mg) jednom dnevno.

Kada je to moguće, lek Duodart se može primenjivati kao zamena za postojeću kombinovanu terapiju tamsulosin-hidrohloridom i dutasteridom, kako bi se pojednostavilo lečenje.

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktno prebacivanje sa monoterapije dutasteridom ili tamsulosin-hidrohloridom na terapiju lekom Duodart.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije bubrega na farmakokinetiku tamsulosin-dutasterida. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega .

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku tamsulosin-dutasterida, stoga je neophodan oprez kada se lek primenjuje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre ). Kontraindikovana je primena leka Duodart kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ().

Pedijatrijska populacija

Tamsulosin-dutasterid je kontraindikovan u pedijatrijskoj populaciji (ispod 18 godina života) ().

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Pacijente treba savetovati da progutaju kapsule cele, približno 30 minuta nakon istog obroka svakog dana. Kapsule ne treba žvakati niti otvarati. Kontakt sa dutasteridom (jedna od aktivnih supstanci leka) koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule, može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze

Podaci koji su ovde predstavljeni odnose se na istovremenu primenu tamsulosina i dutasterida iz četvorogodišnje analize CombAT (kombinacija leka Avodart i Tamsulosina) kliničkog ispitivanja, u kojem je poređena primena 0,4 mg tamsulosina i 0,5 mg dutasterida, jednom dnevno, tokom četiri godine, u kombinaciji ili kao monoterapija. Pokazana je bioekvivalenca leka Duodart sa istovremeno primenjenim dutasteridom i tamsulosinom (videti odeljak 5.2). Prikazane su takođe i informacije o profilu neželjenih događaja pojedinačnih lekova (dutasterida i tamsulosina). Treba imati u vidu da sva neželjena dejstva prijavljena na pojedinačne lekove ne moraju da se jave na lek Duodart, što je uključeno u informacije za lekare.

Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja pokazali su da je incidenca neželjenih dejstava, za koje su ispitivači procenili da su u vezi sa primenom leka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapije, iznosila 22%, 6%, 4% odnosno 2% za kombinovanu tamsulosin-dutasterid terapiju, 15%, 6%, 3% odnosno

2% za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2% odnosno 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih događaja u grupi na kombinovanoj terapiji tokom prve godine terapije, bila je posledica veće incidence poremećaja reproduktivnog sistema, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

Tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, BPH kliničkog ispitivanja monoterapije i REDUCE studije, na osnovu procene ispitivača u vezi sa primenom leka, prijavljeni su niže navedeni neželjeni događaji sa incidencom većom ili jednakom 1%. Incidence navedenih događaja tokom četiri godine terapije prikazane su u tabeli ispod:

Neželjena dejstva za tamsulosin u tabeli ispod su zasnovana na dostupnim informacijama. Učestalost neželjenih događaja se može povećati kada se primenjuje kombinovana terapija.

Učestalost neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja:

Česta: ≥1/100 do <1/10, Povremena: ≥1/1000 do <1/100, Retka: ≥1/10,000 do <1/1000, Veoma reka:

<1/10,000. Neželjena dejstva su prikazana u okviru svake klase sistema organa po opadajućoj ozbiljnosti.

a. Tamsulosin+dutasterid: iz CombAT studije-učestalost ovih neželjenih dejstava opada tokom vremena primene leka, od 1. do 4. godine

b. Dutasterid: iz BPH kliničkih studija monoterapije

c. Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile-a za tamsulosin

d. REDUCE studija 

1. Srčana insuficijencija (zajednički naziv), obuhvata kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, levu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu levu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu desnu

ventrikularnu insuficijenciju, ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju

2. Uključuje osetljivost i povećanje dojki

3. Navedeni seksualni neželjeni događaji su povezana sa primenom dutasterida (uključujući

monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Ovi neželjeni događaji mogu potrajati i nakon prestanka terapije. Uloga dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.

OSTALE INFORMACIJE

U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8- 10 u grupi pacijenata muškog pola koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu koja je primala placebo (videti odeljke 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet prijavljen je kancer dojke kod muškaraca .

Postmarketinški podaci

Neželjeni događaji prikupljeni tokom postmarketinškog praćenja širom sveta dobijeni su iz postmarketinških spontanih prijava. Stoga njihova prava incidenca nije poznata.

Dutasterid

Imunološki poremećaji

Nepoznati: Alergijske reakcije, uključujući osip, svrab, urtikariju, lokalizovani edem i angioedem.

Psihijatrijski poremećaji Nepoznati: Depresija

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremena: Alopecija (prvenstveno gubitak dlaka sa tela), hipertrihoza

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki Nepoznati: bol i oticanje testisa

Tamsulosin

Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o Intraoperativnog sindroma mekog irisa (IFIS), vrsta sindroma sužene zenice, koji se javlja u toku operacije katarakte, bile su povezane sa terapijom antagonistima alfa adrenergičkih receptora, uključujući i tamsulosin .

Atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, erythema multiforme, eksfolijativni dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna ejakulacija, nemogućnost ejakulacije i suva usta su prijavljene kao posledica upotrebe tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga tamsulosina u njihovom javljanju ne može biti tačno utvrđena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):