Eylea

Preosetljivost na aktivnu supstancu aflibercept ili na neku od pomoćnih supstanci 
Postojanje akutne ili suspektne infekcije oka ili periokularne regije.
Akutna teška intraokularna inflamacija.

Endoftalmitis
Intravitrealne injekcije, uključujući i one sa afliberceptom, bile su udružene sa endoftalmitisom . Pravilna aseptična tehnika davanja injekcije mora se uvek koristiti kada se primenjuje lek Eylea. Pacijente
treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis, a simptome treba tretirati na odgovarajući način.
Povećanje intraokularnog pritiska
Povećanje intraokularnog pritiska zapaženo je u periodu od 60 minuta nakon davanja intravitrealne injekcije, uključujući i one sa lekom Eylea . Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa slabo kontrolisanim glaukomom (ne ubrizgavati lek Eylea ako je intraokularni pritisak ≥ 30 mmHg). U takvim slučajevima intraokularni pritisak, kao i perfuziju papile optičkog nerva, moraju se kontrolisati i tretirati na odgovarajući način.
Imunogenost
Kako je ovo protein koji se terapijski primenjuje, postoji potencijal za imunogenost kod leka Eylea. Pacijente treba uputiti da prijave znake i simptome intraokularne inflamacije, na primer bol, fotofobiju, ili crvenilo što mogu biti klinički znaci koji se mogu pripisati hipersenzitivnosti.
Sistemska dejstva
Sistemski neželjeni događaji, uključujući i ne-okularne hemoragije i arterijske tromboembolijske događaje, bili su prijavljeni nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora, i teorijski postoji rizik da se to može odnositi na VEGF inhibiciju.
Ostalo
Kao i za druge intravitrealne anti-VEGF lekove namenjene vlažnoj AMD i CRVO i ovde važi sledeće:
- Bezbednost i efikasnost terapije lekom Eylea uz istovremenu primenu u oba oka nije sistematski proučavana.
- Faktori rizika povezani sa razvojem rascepa pigmentnog epitela retine posle anti-VEGF terapije vlažne AMD, uključuju veliku i/ili visoku ablaciju retine. Kada se započinje terapija lekom Eylea, treba preduzeti mere opreza kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj rascepa pigmentnog epitela retine.
- Terapiju treba odložiti pacijentima sa regmatogenom ablacijom retine ili stepenom 3 odnosno 4 rupe u makuli.
- U slučaju retinalnog rascepa dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati dok se rascep adekvatno ne sanira.
- Dozu treba odložiti, a terapiju ne treba nastavljati pre sledećeg zakazanog termina terapije u slučaju:
- smanjene najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) od ≥ 30 slova, u poređenju sa poslednjom procenom oštrine vida;
- subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee, ili ako je veličina hemoragije ≥ 50% ukupne površine lezije.
- Dozu ne treba primenjivati u periodu od 28 dana pre planirane ili nakon izvršene intraokularne hirurške intervencije.
- Lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće sem ako potencijalna korist od terapije nadmašuje potencijalni rizik za fetus 
- Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta 
- Iskustva kod pacijenata sa ishemijskim, hroničnim CRVO su ograničena. Kod pacijenata koji pokazuju kliničke znake ireverzibilnog ishemijskog gubitka funkcije vida lečenje se ne preporučuje.
- Klinički podaci o primeni leka Eylea kod pacijenata sa dijabetičkom retinopatijom su ograničeni.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima.
Dopunska primena fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom i lek Eylea nisu ispitivani, stoga bezbednosni profil nije ustanovljen

Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije i još najmanje 3 meseca nakon poslednje intravitrealne injekcije aflibercepta
Trudnoća
Nema podataka o primeni aflibercepta kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost 
Iako je sistemska izloženost nakon okularne primene vrlo niska, lek Eylea ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se aflibercept izlučuje u humanom mleku. Rizik za dete koje se doji ne može biti isključen.
Lek Eylea se ne preporučuje tokom dojenja. Treba doneti odluku da li da se prekine dojenje ili se uzdržati od terapije lekom Eylea, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Fertilnost
Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama uz visoku sistemsku izloženost ukazuju da aflibercept može da ošteti mušku i žensku fertilnost . Ovakva dejstva se ne očekuju nakon okularne primene uz vrlo nisku sistemsku izloženost.

Injekcija leka Eylea ima manji uticaj na sposobnost upravljanja motornjim vozilom ili rukovanje mašinama zbog mogućih privremenih poremećaja vida udruženih bilo sa davanjem injekcije ili sa pregledom oka. Pacijenti ne
treba da voze ili da rukuju mašinama dok se funkcija nihovog vida ne oporavi dovoljno. 

Lek Eylea se isključivo primenjuje putem intravitrealne injekcije.
Lek Elyea sme da primenjuje isključivo kvalifikovan lekar sa iskustvom u primeni intravitrealnih injekcija.
Doziranje
Vlažna senilna degeneracija makule (AMD)
Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.
Terapija lekom Eylea započinje jednom injekcijom mesečno tokom prva tri meseca, nakon čega sledi primena jedne injekcije na svaka dva meseca. Između primenjenih injekcija nema potrebe za praćenjem pacijenata.
Nakon prvih 12 meseci terapije lekom Eylea, terapijski interval može biti produžen na osnovu rezultata pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna. Dalji raspored kontrolnih pregleda treba da odredi lekar koji leči pacijenta, i tada raspored kontrolnih pregleda može biti češći nego raspored dolazaka za injekcije.
Makularni edem usled okluzije centralne retinalne vene (CRVO)
Preporučena doza leka Eylea je 2 mg aflibercepta, što odgovara količini od 50 mikrolitara leka.
Nakon prve injekcije lek se primenjuje jednom mesečno. Interval između dve doze ne bi trebalo biti kraći od jednog meseca.
Ukoliko nema poboljšanja u oštrini vida kod pregleda očnog dna u periodu od prve tri injekcije, ne preporučuje se nastavak lečenja.
Lečenje se nastavlja u mesečnim intervalima sve dok rezultati pregleda oštrine vida i pregleda očnog dna ne budu stabilni tokom tri mesečne procene. Nakon toga treba ponovo razmotriti potrebu za daljim lečenjem.
Ako je potrebno, lečenje se može nastaviti uz postepeno produžavanje intervala između doza kako bi se oštrina vida i rezultati pregleda očnog dna održali stabilnim. Ako se lečenje prekine, oštrina vida i pregledi očnog dna se moraju pratiti i ukoliko se stanje pogorša lečenje se mora nastaviti.
Uobičajeno, kontrolni pregledi se obavljaju pri poseti radi primanja injekcije. U periodu produženih intervala između doza, pa do završetka lečenja, raspored kontrolnih pregleda određuje nadležni lekar na osnovu
individualnog odgovora pacijenta, te stoga mogu biti češći od rasporeda primanja injekcija.
Posebne populacije
Oštećenje jetre i/ili bubrega
Nisu sprovedene specifične studije za primenu leka Eylea kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili bubrega.
Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze leka Eylea kod ovih pacijenata 
Stariji pacijenti
Nije potreban poseban oprez.
Pedijatrijska populacija pacijenata
Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece i adolescenata nije ustanovljena. Ne postoji odgovarajuća primena leka Eylea kod pedijatrijske populacije u indikacijama AMD i CRVO.
Način primene
Primena intravitrealne injekcije mora se sprovesti u skladu sa medicinskim standardima i važećim smernicama, od strane kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u davanju intravitrealnih injekcija. U principu, treba obezbediti
adekvatnu anesteziju i mere asepse, uključujući topikalnu primenu mikrobicida širokog spektra (na primer, primena povidon joda na kožu periokularne regije, kapka i površinu oka). Preporučuje se hirurška dezinfekcija ruku, upotreba sterilnih rukavica, sterilne komprese i sterilnog spekuluma za očne kapke (ili ekvivalentnog instrumenta).
Iglu injekcije treba uvesti u vitrealnu šupljinu 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa, izbegavajući horizontalni meridijan i usmeravajući je u pravcu centra očne jabučice. Potom se ubrizgava 0,05 mL rastvora za injekciju; za
sledeću injekciju treba koristiti drugo mesto na beonjači.
Neposredno nakon intravitrealne injekcije treba proveriti da li je kod pacijenta došlo do povećanja vrednosti intraokularnog pritiska. Odgovarajuća kontrola može se sastojati i od provere perfuzije papile optičkog nerva ili tonometrije. Ako je potrebno, treba da bude dostupna sterilna oprema za paracentezu.
Jedan napunjeni injekcioni špric treba koristiti samo za terapiju jednog oka.
Nakon intravitrealne injekcije, pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis (na primer bol u očima, crvenilo oka, fotofobija, zamućenje vida).
Napunjeni injekcioni špric sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta. Ukupna zapremina šprica (90 mikrolitara) ne treba da se iskoristi u celosti. Višak tečnosti treba izbaciti pre davanja injekcije.
Injektovanje celokupne zapremine šprica moglo bi da dovede do predoziranja. Da bi se vazdušni mehur izbacio zajedno sa viškom leka, polako pritiskati klip dok se ne izravnaju cilindrična baza kupole klipa i crna linija na špricu koja označava dozu (što odgovara 50 mikrolitara, odnosno 2 mg aflibercepta).
Nakon injekcije, neiskorišćeni ostatak leka treba baciti

U kliničkim ispitivanjima bile su primenjene doze do 4 mg u mesečnim intervalima, a izolovani slučajevi predoziranja pojavili su se sa 8 mg.
Predoziranje sa povećanom zapreminom injekcije može povećati intraokularni pritisak. Stoga, u slučajevima predoziranja treba pratiti intraokularni pritisak, i ukoliko ordinirajući lekar smatra neophodnim, treba započeti odgovarajuće lečenje

Sažetak bezbednosnog profila
Vlažna AMD
Ukupno 1.824 pacijenta predstavlja populaciju za procenu bezbednosti, koja je praćena u dve studije faze III uz izloženost leku Eylea do 96 nedelja, od kojih je 1.223 pacijenta primalo dozu od 2 mg. Ozbiljne neželjene
reakcije vezane za proceduru davanja injekcije bile su uočene u manje od 1 na 1000 intravitrealnih injekcija leka Eylea, a uključuju endoftalmitis, traumatsku kataraktu i prolazno povećanje intraokularnog pritiska 
Najčešće neželjene reakcije (u najmanje 5% pacijenata kojima je primenjen lek Eylea) bile su konjunktivalna hemoragija (26,7%), bol u očima (10,3%), ablacija staklastog tela (8,4%), katarakta (7,9%), plutajuće mrlje u
staklastom telu (7,6%) i povećanje intraok 
Ukupno 317 pacijenata koji su primili bar jednu dozu leka Eylea predstavlja populaciju za procenu bezbednosti, koja je praćena u dve studije faze III uz sa ukupno 100 nedelja izloženosti.
Ozbiljna neželjena dejstva povezana sa davanjem injekcije javila su se kod 3 od 2728 intravitrealnih injekcija leka Eylea, a uključivale su endoftalmitis  kataraktu i ablacija staklastog tela.
Najčešća neželjena dejstva (kod najmanje 5% pacijenata lečenih lekom Eylea) bila su konjuktivalna hemoragija (15,8%), povećanje intraokularnog pritiska (12,9%), bol u oku (12,6%), ablacija staklastog tela (6,9%), plutajuće mrlje u staklastom telu (5,7%), pojačano suzenje (5,0%) i okularna hiperemija (5,0%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbednosni podaci, čiji opis sledi, uključuju sve neželjene reakcije iz studija faze III za vlažnu AMD i/ili CRVO, uz logičnu mogućnost uzročne povezanosti sa procedurom davanja injekcije ili sa samim lekom.
Neželjena dejstva su navedena po klasama sistemima organa i učestalosti korišćenjem sledeće konvencije:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥/1,000 do <1/100), retka (≥1/10,000 do < 1/1,000
pacijenata).
Tabela 1: Neželjena dejstva prijavljena u ispitivanjima faze III kod vlažne AMD i CRVO
Klasa sistema
organa
Veoma česta Česta Povremena Retka
Poremećaji
imunog sistema
Preosetljivost***
Poremećaji oka Konjunktivalna
hemoragija, bol u
očima
Rascep pigmentnog
epitela retine*,
ablacija
pigmentnog epitela
retine*,
degeneracija retine,
krvarenje u
staklastom telu,
katarakta,
nuklearna
katarakta,
supkapsularna
katarakta, erozija
rožnjače, abrazija
rožnjače, povećanje
Endoftalmitis**,
ablacija retine,
rascep retine, iritis,
iridociklitis,
kortikalna
katarakta,
zamućenje očnog
sočiva, defekt
epitela rožnjače,
iritacija na mestu
injekcije,
abnormalan osećaj
u oku, iritacija
očnih kapaka,
upala prednje
Vitritis, uveitis,
hipopion
intraokularnog
pritiska, zamućenje
vida, plutajuće
mrlje u staklastom
telu, edem rožnjače,
ablacija staklastog
tela, bol na mestu
injekcije, osećaj
prisustva stranog
tela u oku, pojačano
suzenje, edem
očnih kapaka,
krvarenje na mestu
injekcije,
konjunktivalna
hiperemija,
okularna hiperemija
komore
*Stanja za koja se zna da su povezana sa vlažnom AMD. Primećeno samo u ispitivanjima vlažne AMD.
**Endoftalmitis sa pozitivnom kulturom kao i sa negativnom kulturom mikroorganizama
*** Uključujući alergijske reakcije
Opis izabranih neželjenih dejstava
U studijama faze III za vlažnu AMD, postojala je povećana incidenca za konjunktivalnu hemoragiju kod pacijenata koji su primali antitrombotičnu terapiju. Ova povećana incidenca bila je uporediva između pacijenata
lečenih ranibizumabom i lekom Eylea. 
Arterijski tromboembolijski događaji (ATE) su neželjeni događaji koji potencijalno mogu biti povezani sa sistemskom VEGF inhibicijom. Postoji teorijski rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih događaja nakon
intravitrealne primene VEGF inhibitora.
Arterijski tromboembolijski događaji, kako su definisani prema Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) kriterijumima, uključuju infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, šlog bez smrtnog ishoda, ili vaskularnu smrt
(uključujući i smrtne slučajeve za koje uzrok smrti nije poznat). Incidenca, u studijama faze III za vlažnu AMD (VIEW 1 i VIEW 2) tokom 96 nedelja trajanja ispitivanja, bila je 3,3% (60 od ukupno 1.824) u kombinovanoj
grupi pacijenata koji su primali lek Eylea u poređenju sa 3,2% (19 od ukupno 595) u grupi pacijenata lečenih ranibizumabom .
Incidenca arterijskih tromboembolijskih događaja u ispitivanjima kod CRVO (GALILEO i COPERNICUS) u trajanju od 76/100 nedelja iznosila je 0,6% (2 od 317) kod pacijenata koji su primili barem jednu dozu leka Eylea u poređenju sa 1,4% (2 od 142) koji su primali samo lažnu terapiju. Kao i svi drugi proteini koji se koriste u terapijske svrhe i lek Eylea ima imunogeni potencijal