Fabrazyme

Po život opasna preosetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka

Pošto je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG antitela kod pacijenata sa malo preostale enzimske aktivnosti ili kod pacijenata koji je uopšte nemaju. Kod većine pacijenata razvila su se IgG antitela na r-hαGAL, obično u roku od 3 meseca od prve infuzije u kojoj je dat lek Fabrazyme. Vremenom se kod većine seropozitivnih pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama pojavila ili tendencija smanjenja
titra (na osnovu ≥ 4 puta manjeg titra merenog od najviše izmerene vrednosti do poslednjeg merenja) (40% pacijenata), ili tolerancija (kada nema detektovanih antitela na dva uzastopna testa radioimunoprecipitacije
(RIP)) (14% pacijenata) ili stagnacija (35% pacijenata).
Reakcije povezane sa davanjem infuzije
Pacijenti sa antitelima na r-hαGAL imaju veći potencijal da iskuse reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije, a koje su definisane kao bilo koji neželjeni događaj koji se desi na dan infuzije. Treba biti obazriv kod
ovih pacijenata pri ponovnom davanju agalzidaze beta .
Status antitela bi trebalo redovno pratiti.
U kliničkim studijama, šezdeset sedam procenata (67%) pacijenata doživelo je bar jednu reakciju koja je povezana sa davanjem infuzije . Učestalost reakcija koje su povezane sa davanjem infuzije se vremenom smanjivala. Kod pacijenata koji su doživljavali blage do umerene reakcije koje su povezane sa infuzijom kada su lečeni agalzidazom beta tokom kliničkih studija, terapija je nastavljena posle smanjenja brzine infuzije (~0.15 mg/min; 10 mg/sat) i/ili sa pred-terapijom antihistaminicima, paracetamolom, ibuprofenom i/ili kortikosteroidima.
Preosetljivost
Kao i kod bilo kog drugog proteinskog proizvoda koji se daje intravenski, moguće su reakcije preosetljivosti alergijskog tipa.
Kod malog broja pacijenata su se pojavile reakcije koje ukazuju na ranu preosetljivost (Tipa I). Ako se jave ozbiljne alergijske reakcije ili reakcije anafilaktičkog tipa, neophodno je razmotriti hitan prekid primene leka
Fabrazyme i započeti odgovarajuću terapiju. Treba se pridržavati trenutno važećih medicinskih standarda za urgentne terapije. U jednoj kliničkoj studiji, lek Fabrazyme je Sa pažljivim preispitivanjem ponovo davan kod
svih 6 pacijenata kod kojih je testovima utvrđeno prisustvo IgE antitela ili koji su imali pozitivan test kože na lek abrazyme. U ovoj studiji, inicijalna ponovna primena leka bila je u malim dozama i sa manjom brzinom
infuzije (½ terapijske doze sa 1 /25 od početne standardne preporučene brzine infuzije). Ukoliko pacijent podnosi infuziju doza se može povećati kako bi se postigla terapijska doza od 1 mg/kg, a brzina infuzije može se
postepeno povećavati, onoliko koliko je pacijent podnosi.
Pacijenti sa oboljenjem bubrega u poodmakloj fazi
Dejstvo terapije lekom Fabrazyme na bubrege može biti ograničeno kod pacijenata sa oboljenjem bubrega u poodmakloj fazi.

Nisu obavljane studije interakcija niti in vitro studije metabolizma. Na osnovu metabolizma agalzidaze beta, nije verovatno da postoji mogućnost za citohromom P450 posredovanu lek-lek interakciju.
Lek Fabrazyme ne bi trebalo davati u kombinaciji sa hlorohinom, amjodaronom, benohinom ili gentamicinom zbog teoretskog rizika inhibicije intracelularne aktivnosti α-galaktozidaze.

Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi agalzidaze beta kod trudnica.
Studije na životinjama nisu pokazale ni direktna niti indirektna štetna dejstva na razvoj embriona/fetusa 
Lek Fabrazyme ne bi trebalo koristiti u trudnoći ukoliko to nije apsolutno neophodno.
Dojenje
Agalzidaza beta se može izlučiti u majčino mleko. Budući da ne postoje podaci o dejstvima na novoronenčad koja su izložena agalzidazi beta putem majčinog mleka, preporučuje se prekid dojenja ukoliko se koristi lek
Fabrazyme.
Plodnost
Nisu obavljane studije kojima bi se procenilo potencijalno dejstvo leka Fabrazyme na oštećenje plodnosti

Lek Fabrazyme može imati slab uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama na dan primene leka, zbog moguće pojave omaglice, pospanosti, vrtoglavice i sinkope

Terapiju lekom Fabrazyme mora da nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata obolelih od Fabrijeve bolesti ili nekog drugog naslednog metaboličkog oboljenja.
Doziranje
Preporučena doza leka Fabrazyme je 1mg/kg telesne mase, primenjeno jednom u 2 nedelje putem intravenske infuzije.
Alternativni režimi doziranja su korišćeni u kliničkim studijama. U jednoj od ovih studija, primećeno je da posle početne doze od 1,0 mg/kg date jednom u 2 nedelje tokom 6 meseci, doza od 0,3 mg/kg data jednom u 2 nedelje može da održava klirens GL-3 kod određenih tipova ćelija kod pojedinih pacijenata; međutim, nije ustanovljen dugoročni klinički značaj ovih nalaza .
Početna brzina infuzije ne bi trebalo da bude veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat), kako bi mogućnost pojave neželjenih reakcija koje su u vezi sa davanjem infuzije bila svedena na najmanju moguću meru.Nakon
uspostavljanja tolerancije od strane pacijenta, brzina infuzije se može postepeno povećavati kod sledećih infuzija.
Primena infuzije leka Fabrazyme kod kuće se možete razmatrati kod pacijenata koji dobro podnose svoju infuziju. Odluku o prebacivanju pacijenta na kućno lečenje treba doneti nakon procene i preporuke od strane lekara. Pacijenti kod kojih dođe do ispoljavanja neželjenih dejstava leka tokom kućnog lečenja moraju odmah da prekinu primenu infuzije i da zatraže pomoć zdravstvenih radnika. Možda će biti potrebno da se sledeća
infuzija primeni u kliničkim uslovima. Doza i brzina infuzije treba da bude ista kao i kod kuće, i ne bi ih trebalo menjati bez nadzora zdravstvenog radnika.
Posebne populacije
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Nisu sprovedene studije na pacijentima sa insuficijencijom jetre.
Stariji pacijenti
Bezbednost i efikasnost leka Fabrazyme nije ustanovljena kod pacijenata starijih od 65 godina pa se trenutno ne može preporučiti režim doziranja kod ovih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedene studije na deci uzrasta 0-7 godina, pa se trenutno ne mogu preporučiti režimi doziranja kod pacijenata u ovoj pedijatrijskoj starosnoj grupi, budući da bezbednost i efikasnost leka još nisu ustanovljene.
Nije neophodno podešavanje doze kod dece uzrasta 8-16 godina.
Način primene

U kliničkim studijama korišćene su doze do 3mg/kg telesne mase.

Sažetak bezbednosnog profila
Budući da je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG antitela kod pacijenata kod kojih je rezidualna enzimska aktivnost niska ili ne postoji. Kod pacijenata sa antitelima na r-hαGAL veća je verovatnoća pojave reakcija povezanih s infuzijom. Kod malog broja pacijenata prijavljene su reakcije koje upućuju na akutnu preosetljivost (tipa I) 
Veoma česta neželjena dejstva uključivala su drhtavicu, pireksiju, osećaj hladnoće, mučninu, povraćanje, glavobolju i paresteziju. Kod šezdeset i sedam posto (67%) pacijenata došlo je do pojave najmanje jedne reakcije
povezane sa infuzijom. U postmarketinškom praćenju leka prijavljena je pojava anafilaktoidnih reakcija.
Tabelarni pregled neželjenih dejstava
Neželjene reakcije na lek, koje su zabeležene u kliničkim studijama, u kojima je lek Fabrazyme, primenjivan u dozi od 1 mg/kg na svake 2 nedelje kod ukupno 168 pacijenata (154 muškarca i 14 žena) kod kojih je lek
primenjivan od najmanje jedne infuzije pa do maksimalnog broja infuzija koji se može primeniti za period od 5 godina, navedene su u donjoj tabeli prema klasi sistema organa i učestalosti (veoma česte ≥ 1/10; česte ≥ 1/100
do < 1/10 i povremene ≥ 1/1000 do < 1/100). Pojava neželjene reakcije na lek kod jednog pacijenta je definisana kao povremena, uzimajući u obzir relativno mali broj lečenih pacijenata. Neželjene reakcije na lek koje su
prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda su takođe navedene u tabeli ispod pod kategorijom “nepoznate učestalosti” (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka). Neželjene reakcije na lek su prema intenzitetu bile uglavnom blage do umerene:
Učestalost neželjenih dejstava koja su povezana sa terapijom lekom Fabrazyme
Klasa sistema organa                 Veoma česta                 Česta                     Povremena             Nepoznata
Infekcije i infestacije                                                Nazofaringitis             Rinitis
Poremećaji imunog sistema                                                                                                 Anafilaktoidne reakcije 
Poremečaji nervnog sistema          Glavobolja,        Nesvestica, Pospanost,     Hiperestezija, Tremor
                                                   Parestezija        Hipoestezija, Osećaj pečenja,
                                                                           Letargija, Sinkopa
Poremećaji na nivou oka                                      Povećano lučenje suza        Pruritus oka,
                                                                                                                    Očna hiperemija
Poremećaji na nivou uha i                                     Tinitus,                             Oticanje uha,
centra za ravnotežu                                              Vrtoglavica                        Bol u uhu  
Kardiološki poremećaji                                       Tahikardija, Palpitacije,       Sinusna bradikardija
                                                                        Bradikardija
Vaskularni poremećaji                                     Naleti crvenila lica, Hipertenzija,   Hladnoća perifernih
                                                                     Bledilo, Hipotenzija, Talasi               delova tela
                                                                     vrućine
Respiratorni, torakalni i                                 Dispneja, Nazalna kongestija,       Bronhospazam,            Hipoksija
medijastinalni poremećaji                             Stezanje u grlu, Zviždanje u         Faringolaringealni bol,
                                                                     grudima (vizing), Kašalj i              Rinoreja, Tahipneja,
                                                                     Pogoršanje dispneje                     Kongestija gornjih
                                                                                                                         disajnih puteva
Gastrointestinalni            Mučnina, Povraćanje    Bol u stomaku, Bol u gornjem    Dispepsija, Disfagija
poremećaji                                                        delu abdomena, Stomačne tegobe,
                                                                        Želudačne tegobe, Oralna 
                                                                         hipoestezija, Dijareja
Poremećaji na nivou kože i                                 Pruritus, Urtikarija, Osip,             Livedo reticularis,       Leukocitoklastni
potkožnog tkiva                                                Crvenilo, Generalizovani pruritus,  Eritematozni osip, Osip         vaskulitis
                                                                        Angioneurotski edem, Oticanje      praćen svrabom,
                                                                       lica, Makulo-papularni osip             Diskoloracija kože, Osećaj
                                                                                                                            nelagodnosti na koži
Poremećaji                                                      Bol u ekstremitetima,                    Bol u mišićima i kostima
mišićnoskeletnog i                                           Mijalgija, Bol u leđima, Grčevi
vezivnog tkiva                                                 mišića, Artralgija, Zatezanje
                                                                     mišića, Ukočenost mišića i kostiju
Opšti poremećaji i reakcije    Drhtavica,        Zamor, Neprijatnost u grudnom          Bolest nalik gripu, Bol na
na mestu primene                  Pireksija,        košu, Bol, Osećaj vrućine                     mestu davanja infuzije,
Drhtavica,                            Osećaj                 Periferni edem, Malaksalost, Bol       Reakcija na mestu davanja                                                            hladnoće            u grudima, Edem lica,                      infuzije, Tromboza mesta    

                                                                   Hipertermija                                     uboda, Slabost, Edem
Laboratorijska ispitivanja                                                                                     Smanjena
                                                                                                                           saturacija kiseonikom
Za potrebe ove tabele, ≥1% se definiše kao učesalost događaja koji se javljaju kod 2 ili više pacijenata.
Terminologija neželjenih dejstava je zasnovana na Medicinskom rečniku regulatornih aktivnosti (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA)
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije povezane sa davanjem infuzije
Najčešće reakcije povezane sa davanjem infuzije bile su groznica i drhtavica. Dodatni simptomi su bili: blaga ili umerena dispneja, hipoksija (smanjena saturacija kiseonikom), stezanje u grlu, tegobe u grudima, naleti crvenila lica, pruritus, urtikarija, edem lica, angioneurotski edem, rinitis, bronhospazam, tahipneja, zviždanje u grudima (vizing), hipertenzija, hipotenzija, tahikardija, lupanje srca, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, bol u vezi sa infuzijom uključujući bol u ekstremitetima, mijalgija i glavobolja.
Reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije su rešavane smanjenjem brzine infuzije i istovremenom primenom nesteroidnih aniinflamatornih lekova, antihistaminika i/ili kortikosteroida. Šezdeset sedam procenata
(67%) pacijenata iskusilo je bar jednu reakciju koja je bila povezana sa davanjem infuzije. Učestalost ovih reakcija vremenom se smanjivala. Većina ovih reakcija može se pripisati nastanku IgG antitela i/ili aktiviranju
komplementa. Kod pojedinih pacijenata došlo je do pojave IgE antitela 
Pedijatrijska populacija
Dostupne su samo ograničene informacije o tome da se bezbednosni profil leka Fabrazyme kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta iznad 7 godina) ne razlikuje od profila kod odraslih.