Flebogamma DIF

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 
Preosetljivost na humane imunoglobuline, posebno kod pacijenata sa anti-IgA antitelima.
Nasledna intolerancija na fruktozu
Kod novorođenčadi i male dece (uzrasta 0 - 2 godine) nasledna nepodnošljivost fruktoze možda još nije utvrđena i zato što može biti fatalna, oni ne smeju primati ovaj lek.

Sorbitol
Jedan mL ovog leka sadrži 50 mg sorbitola. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.
Kod osoba starijih od 2 godine sa naslednom intolerancijom na fruktozu razvija se spontana averzija na hranu koja sadrži fruktozu koja može biti praćena nastankom simptoma (povraćanje, gastrointestinalni poremećaji, apatija, zaostajanje u rastu i razvoju). Stoga je potrebno od svakog
pacijenta posebno uzeti detaljnu anamnezu vezano za naslednu intoleranciju fruktoze pre primene leka Flebogamma 5% DIF.
U slučaju nenamerne primene leka i sumnje na intoleranciju na fruktozu, treba odmah prekinuti primenu infuzije, i postupcima intezivne nege ponovo uspostaviti normalnu glikemiju i stabilizovati funkciju organa.
Interferencija sa određivanjem nivoa glukoze u krvi se ne očekuje.
Neke ozbiljne neželjene reakcije na lek mogu biti u vezi sa brzinom infuzije. Preporučena brzina infuzije se mora strogo poštovati. Pacijente treba pažljivo pratiti i obratiti pažnju na sve simptome tokom perioda primene infuzije.
Neke neželjene reakcije se mogu javljati češće
- u slučaju velike brzine infuzije
- kod pacijenata koji primaju normalni humani imunoglobulin prvi put, ili u retkim slučajevima kada lek zamenjuje drugi lek koji sadrži normalni humani imunoglobulin, ili ako je prošlo mnogo vremena od prethodne infuzije.
Moguće komplikacije se često mogu izbeći ako se obezbedi sledeće:
- da pacijenti nisu osetljivi na humani normalni imunoglobulin, sporim ubrizgavanjem proizvoda (početnom brzinom od 0,01 – 0,02 mL/kg/min)
- da su pacijenti pažljivo praćeni u vezi svih simptoma tokom perioda infuzije. Naročito, pacijenti koji prethodno nisu primali humani normalan imunoglobulin, pacijenti koji su ranije primali neki drugi lek sa i.v.Ig, ili kada je prošlo mnogo vremena od prethodne infuzije, treba da se prate tokom prve infuzije i tokom prvog sata nakon prve infuzije kako bi se otkrili mogući neželjeni znaci. Sve ostale pacijente treba pratiti najmanje 20 minuta nakon primene.
U slučaju pojave neželjene reakcije treba smanjiti brzinu primene ili prekinuti davanje infuzije.
Neophodna terapija zavisi od prirode i težine neželjene reakcije. U slučaju šoka primenjuje se standardni medicinski tretman za šok.
Kod svih pacijenata primena i.v.Ig zahteva:
- odgovarajuću hidraciju pre početka davanja infuzije i.v.Ig
- praćenje količine izlučenog urina
- praćenje nivoa kreatinina u serumu
- izbegavanje istovremene primene diuretika Henleove petlje
Preosetljivost
Prave reakcije preosetljivosti su retke. Mogu se javiti kod pacijenata sa anti-IgA antitelima.
Intravenski imunoglobulin (i.v.Ig) nije indikovan kod pacijenata sa selektivnom IgA deficijencijom, kada je IgA deficijencija jedino stanje različito od normalnog.
Retko, humani normalni imunoglobulin može uzrokovati pad krvnog pritìska sa anafilaktičnom reakcijom, čak i kod pacijenata koji su podnosili prethodnu terapiju sa humanim normalnim imunoglobulinom.
Tromboembolizam
Postoje klinički dokazi povezanosti primene i.v.Ig i tromboembolijskih događaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaji (uključujući moždani udar), tromboembolija pluća i tromboze dubokih vena, za koje se pretpostavlja da su povezani sa relativnim povećanjem viskoziteta krvi usled velikog priliva imunoglobulina kod pacijenata sa postojećim rizikom. Treba biti oprezan prilikom propisivanja i primene
i.v.Ig kod gojaznih pacijenata i pacijenata sa poznatim faktorima rizika za tromboembolije (starije osobe, osobe sa hipertenzijom, dijabetes melitusom i istorijom vaskularnih oboljenja ili trombotičnih epizoda,
pacijenti sa stečenim ili naslednim trombofiličnim poremećajima, pacijenti sa produženim periodom imobilizacije, pacijenti sa teškom hipovolemijom i pacijenti sa bolestima koje povećavaju viskozitet krvi).
Kod pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih neželjenih reakcija, i.v.Ig lekove treba primenjivati minimalnom brzinom infuzije i u najnižoj primenljivoj dozi.
Akutna bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije kod pacijenata koji su primali i.v.Ig terapiju. U većini slučajeva identifikovani su faktori rizika, kao što je postojeća bubrežna insuficijencija, dijabetes melitus,
hipovolemija, prekomerna telesna masa, istovremeno primenjeni nefrotoksični lekovi ili starost preko 65 godina.
U slučaju oštećenja renalne funkcije treba razmotriti prekid primene i.v.Ig. Iako su ovi izveštaji o disfunkciji bubrega i akutnoj bubrežnoj insuficijenciji bili povezivani sa upotrebom mnogih licenciranih i.v.Ig proizvoda, koji sadrže različite ekscipijense kao npr. saharozu, glukozu i maltozu, broj onih koji sadrže saharozu kao stabilizator je bio nesrazmerno visok. Kod pacijenata sa rizikom treba razmatrati upotrebu i.v.Ig lekova koji ne sadrže navedene pomoćne supstance. Lek Flebogamma 5% DIF ne sadrži saharozu,
maltozu, niti glukozu.
Kod pacijenata sa rizikom od akutne bubrežne insuficijencije i.v.Ig lekove treba davati sa minimalnom brzinom infuzije i u najmanjoj primenjivoj dozi.
Sindrom aseptičnog meningitisa
Zabeleženo je da se sindrom aseptičnog meningitisa javlja udružen sa terapijom i.v.Ig. Prekid i.v.Ig terapije dovodi do remisije sindroma aseptičnog meningitisa u roku od nekoliko dana, bez posledica. Sindrom obično počinje u roku od nekoliko sati do 2 dana nakon i.v.Ig terapije. Ispitivanja cerebrospinalne tečnosti su često ukazivala na pleocitozu, do nekoliko hiljada ćelija po mm3, uglavnom glanulocita, i povišen nivo proteina do nekoliko stotina mg/dL. Sindrom aseptičnog meningitisa može češće da se javi prilikom terapije visokim dozama i.v.Ig (2 g/kg).
Hemolitička anemija
I.v.Ig lekovi mogu da sadrže antitela krvnih grupa koja mogu da deluju kao hemolizini i da izazovu in vivo oblaganje eritrocita imunoglubulinom, uzrokujući pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombs-ov 6 od 11
test) i retko, hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti nakon i.v.Ig terapije zbog povećane sekvestracije eritrocita. Pacijente koji primaju i.v.Ig treba pratiti kako bi se otkrili klinički znakovi i simptomi hemolize 
Interferencija sa serološkim ispitivanjima
Nakon primene imunoglobulina, privremeno povećanje raznih pasivno prenetih antitela u krvi pacijenta može dovesi do lažno pozitivnih rezultata seroloških testova.
Pasivni prenos antitela na antigene eritrocita, npr. A, B, D, može da utiče na neke serološke testove za antitela eritrocita, na primer direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs-ov test).
Prenosivi agensi
Standardne mere za prevenciju infekcija, koje su posledica upotrebe lekova proizvedenih iz humane krvi ili plazme, uključuju selekciju donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim
donacijama i sveukupnoj prikupljenoj plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Uprkos ovome, kada se koriste lekovi pripremljeni iz humane krvi ili plazme,
mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene.
Preduzete mere se smatraju efikasnim za viruse sa omotačem kao što su HIV, HBV i HCV, kao i za viruse bez omotača HAV i parvovirus B19.
Postoji uverljivo kliničko iskustvo o tome da se hepatitis A ili parvovirus B19 ne prenose imunoglobulinima, a takođe se pretpostavlja da prisutna antitela daju važan doprinos odbrani od virusa.
Strogo se preporučuje se da se pri svakoj primeni leka Flebogamma 5% DIF zabeleži ime i broj serije leka, kako bi se održala veza između pacijenta i date serije leka.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se praćenje vitalnih znakova kada se lek Flebogamma 5% DIF primenjuje kod pedijatrijskih pacijenata

Žive atenuisane virusne vakcine
Primena imunoglobulina može da smanji efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina za male boginje, rubelu, zauške i ovčije boginje tokom perioda od najmanje 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka
treba da prođe period od 3 meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju malih boginja ovo smanjenje efikasnosti može da potraje do 1 godine. Prema tome, kod pacijenata koji su primili
vakcinu protiv malih boginja treba pratiti status antitela.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da je jave iste interakcije kod pedijatrijske populacije kao što je navedeno za odrasle.

Trudnoća Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije utvrđena kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i zato ga treba davati samo uz oprez trudnicama i dojiljama. Utvrđeno je da i.v.Ig lekovi prolaze kroz placentu i to pojačano nakon trećeg trimestra. Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje da se ne očekuju štetni efekti na tok trudnoće na fetus ili na novorođenče. Dojenje Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko i mogu da doprinesu zaštiti novorođenčeta od patogena koji prodiru kroz sluzokožu. 7 od 11 Fertilitet Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima sugeriše da ne treba očekivati neželjene efekte na fertilitet. 

Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti ugrožena usled nekih neželjenih reakcija, kao što je vrtoglavica, povezana sa primenom leka Flebogamma 5% DIF. Pacijenti kod kojih se tokom
terapije jave neželjene reakcije, pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba da sačekaju da se neželjene reakcije povuku. 

Terapiju nadoknade treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji imunodeficijencije.
Doziranje
Doza i režim doziranja zavise od indikacije.
U terapiji nadoknade može biti potrebno da se doza individualno prilagodi svakom pacijentu u zavisnosti od farmakokinetike leka i kliničkog odgovora. Sledeći režimi doziranja dati su kao smernica.
Terapija nadoknade kod sindroma primarne imunodeficijencije
Režimom doziranja treba da se postigne najniži nivo IgG (izmeren pre sledeće infuzije), od najmanje 5–6g/L. Potrebno je tri do šest meseci od početka terapije do uspostavljanja ravnoteže.
Preporučena početna doza je 0,4 – 0,8 g/kg data odjednom, a zatim najmanje 0,2 g/kg svake 3 do 4 nedelje.
Potrebna doza da se postigne najniži nivo u krvi pre primene sledeće doze od 5 - 6 g/L je prema režimu od 0,2 – 0,8 g/kg/mesečno. Interval između doza u postignutom stanju ravnoteže varira od 3 do 4 nedelje.
Najniži nivo u krvi pre primene sledeće doze treba meriti i proceniti u odnosu na incidencu infekcije. Da bi se smanjila stopa infekcija, može biti potrebno povećanje doze u cilju postizanja većih najnižih nivoa u krvi
pre primene sledeće doze.
Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom, kod kojih profilaktička primena antibiotika nije dala očekivane rezultate Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom u plato fazi (engl. plateau phase) kod kojih nije uspela imunizacija protiv pneumokaka 
Urođen AIDS sa rekurentnom bakterijskom infekcijom
Preporučena doza je 0,2 – 0,4 g/kg svake tri do četiri nedelje.
Hipogamaglobulinemija kod pacijenata nakon transplantacije alogenih hematopoeznih matičnih ćelija
Preporučena doza je 0,2 – 0,4 g/kg svake tri do četiri nedelje. Najniže nivoe u krvi pre primene sledeće doze treba održavati iznad 5 g/L.
Idiopatska trombocitopenijska purpura
Moguća su dva alternativna doziranja:
- 0,8 – 1 g/kg dato kao početna doza, koja se može ponoviti jedanput u roku od tri dana,
- 0,4 g/kg dnevno tokom dva do pet dana.
Terapija se može ponoviti ukoliko dođe do relapsa.
Guillain Barré sindrom
0,4 g/kg/dnevno tokom 5 dana.
Kawasaki bolest
1,6 – 2,0 g/kg treba primeniti u podeljenim dozama tokom dva do pet dana ili dati 2,0 g/kg kao pojedinačnu dozu. Pacijenti treba istovremeno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu.
Preporuke za doziranje sumirane su u sledećoj tabeli:
Indikacija                                                                 Doza                     Učestalost injekcija
Terapija nadoknade kod primarne       - početna doza: 0,4 – 0,8 g/kg    svake 3 - 4 nedelje radi postizanja
imunodeficijencije                             - nakon toga: 0,2 – 0,8 g/kg        najnižeg nivoa IgG u krvi pre                                                                                                                                         primene sledeće doze od najmanje 5 - 6 g/L        
Terapija nadoknade kod sekundarne        0,2 – 0,4 g/kg                     svake 3 - 4 nedelje radi postizanja
imunodeficijencije                                                                          najnižeg nivoa IgG u krvi pre                                                                                                                                             sledeće doze iznad 5 g/L - 6 g/L

Urođen AIDS                                             0,2 – 0,4 g/kg                  svake 3 - 4 nedelje
Hipogamaglobulinemija (< 4g/L) kod        0,2 – 0,4 g/kg                   svake 3 - 4 nedelje da bi se postigao
pacijenata nakon transplantacije alogenih                                     najniži nivo IgG u krvi pre primene
hematopoeznih matičnih ćelija                                                     sledeće doze iznad 5 g/L
Imunomodulacija:
Idiopatska trombocitopenijska purpura         0,8 - 1 g/kg ili          1. dana, može ponoviti jedanput u                                                                                                                                     roku od 3 dana                                                                                                                                0,4 g/kg/dan             tokom 2 - 5 dana 
Guillain Barré sindrom                                0,4 g/kg/dan              tokom 5 dana
Kawasaki bolest                                          1,6-2g/kg  ili              u podeljenim dozama tokom 2 -  
                                                                                                  5 dana zajedno sa acetilsalicilnom
                                                                                                 kiselinom                                                                                                                                              2g/kg                    u pojedinačnoj dozi zajedno sa
                                                                                                  acetilsalicilnom kiselinom
Način primene
Intravenska primena.
Lek Flebogamma 5% DIF se ubrizgava intravenski početnom brzinom od 0,01 – 0,02 mL/kg/min tokom prvih trideset minuta. Ako se dobro podnosi (videti odeljak 4.4), brzina primene se može postepeno povećati do maksimalno 0,1 mL/kg/min

Lek Flebogamma 5% DIF je kontraindikovan kod dece uzrasta od 0 do 2 godine 
Doziranje kod dece i adolescenata (2 - 18 godina) se ne razlikuje od doziranja kod odraslih, jer se za svaku indikaciju određuje prema telesnoj masi i prilagođeno je kliničkom odgovoru u gorepomenutim stanjima.

Predoziranje može dovesti do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta, naročito kod pacijenata sa rizikom, uključujući starije pacijente, ili pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega.
Pedijatrijska populacija
Informacije o predoziranju kod dece nisu ustanovljene sa lekom Flebogamma 5% DIF. Međutim, kao i kod odrasle populacije, predoziranje može dovesti do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta, kao i kod ostalih imunoglobulina za intravensku primenu.

Sažetak bezbednosnog profila
Povremeno se mogu javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, nizak krvni pritisak i umereni bol u donjem delu leđa.
Retko, humani normalni imunoglobulini mogu prouzrokovati iznenadni pad krvnog pritiska i u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kada pacijent nije pokazao preosetljivost kod prethodne primene.
Tokom primene humanih normalnih imunoglobulina primećeni su slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa i retki slučajevi prolaznih kožnih reakcija. Reverzibilne hemolitičke reakcije su primećene kod
pacijenata, naročito onih sa krvnom grupom A, B i AB. Retko, nakon primene terapije sa visokim dozama i.v.Ig, može doći do hemolitičke anemije koja zahteva transfuziju (v
Primećen je povećani nivo serumskog kreatinina i/ili akutna renalna insuficijencija.
Veoma retko: Tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, moždani udar, plućna embolija i duboka venska tromboza.
Za informacije o bezbednosti upotrebe leka s osvrtom na prenosive agense
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela prikazana u nastavku je prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (SOC i Preferred Term Level).
Učestalost je određena prema sledećim kriterijumima:
- veoma često (≥1/10)
- često (≥1/100 do <1/10)
- povremeno (≥1/1000 do <1/100)
- retko (≥1/10000 do <1000)
- veoma retko (<1/10000)
- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih reakcija u kliničkim studijama sa lekom Flebogamma 5% DIF
MedDRA klasifikacija sistema                 Neželjeno dejstvo                                               Učestalost                                                  organa                                                                                                                                                              Poremećaji nervnog sistema                 glavobolja                                                           često
                                                             vrtoglavica                                                      povremeno
Vaskularni poremećaji                          hipotenzija, hipertenzija, dijastolna
                                                        hipertenzija, fluktuacije u krvnom pritisku           povremeno
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji                bronhitis, kašalj, zviždanje prilikom disanja         povremeno
Gastrointestinalni poremećaji           dijareja, mučnina, povraćanje, abdominalni
                                                      bol, abdominalni bol u gornjem delu stomaka            povremeno
Poremećaji kože i potkožnog tkiva     urtikarija, osip sa svrabom, kontaktni dermatitis      povremeno
Poremećaji mišićno-koštanog
sistema i vezivnog tkiva             bol u leđima, artralgija, mialgija, grčevi u mišićima         povremeno
Opšti poremećaji i reakcije na mestu
primene                                    pireksija, reakcije na mestu primene                               često
                                               rigor, astenija, bol, zapaljenje na mestu
                                                primene infuzije, edem na mestu primene
                                               infuzije, bol na mestu primene infuzije,
                                                pruritus na mestu primene infuzije, otok na
                                                mestu primene infuzije, migracija implantata             povremeno
Ispitivanja                                 pozitivan Coombs-ov test, smanjen sistolni
                                               krvni pritisak, povišen sistolni krvni
                                               pritisak, povišena telesna temperatura                  povremeno
Opis odabranih neželjenih reakcija
 Najčešće prijavljivane postmarketinške neželjene reakcije prijavljene nakon registracije leka, za obe koncentracije, bile su bol u grudima, naleti vrućine i crvenila, povišenje i sniženje krvnog pritiska, umor,  dispnea, nauzeja, povraćanje, povišena telesna temperatura, bol u leđima, glavobolja i jeza.
Pedijatrijska populacija
Procenjeni su rezultati o bezbednosti leka kod 29 pedijatrijskih pacijenta (uzrasta ≤17 godina) uključenih u PID studiju. Primećen je proporcionalno veći broj glavobolja, povišene telesne temperatura, tahikardije i hipotenzije kod dece u odnosu na odrasle. Procena vitalnih znakova u kliničkim studijama sa pedijatrijskom
populacijom nije ukazala na bilo kakav šablon klinički značajnih promena.