Gemcitabin Ebewe

Preosetljivost na gemcitabin ili na bilo koju pomoćnu supstancu u leku.
Dojenje

Pokazalo se da produžavanje vremena trajanja infuzije i povećanje učestalosti doziranja dovodi do povećanja toksičnosti.

Hemat ol oška toksičnost

Gemcitabin može da vrši supresiju funkcije koštane srži, što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Pacijente koje primaju gemcitabin treba pratiti pre dobijanja svake doze ovog leka i to u smislu kontrole broja trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti prekid ili modifikaciju terapije kada se otkrije depresija koštane srži koja je izazvana primenom leka (videti odeljak 4.2). Ipak, mijelosupresija je kratkotrajna i uglavnom ne zahteva smanjenje doze i retko zahteva prekid terapije.

Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje po prestanku primene gemcitabina. Terapiju treba započeti obazrivo kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom koštane srži. Kao i kod primene drugih citotoksičnih terapija, mora se uzeti u obzir rizik od pojave kumulativne supresije koštane srži, kada se gemcitabin primenjuje zajedno sa drugom hemioterapijom.

Insuficijencija jetre

Primena gemcitabina kod pacijenata sa istovremenim metastazama na jetri, kod pacijanata koji su u prošlosti bolovali od hepatitisa, alkoholizma ili ciroze jetre, može dovesti do pogoršanja već postojeće insuficijencije jetre.

Potrebno je periodično obavljati laboratorijsku procenu funkcije bubrega i jetre (uključujući i virusološke testove).

Gemcitabin treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili oštećenjem funkcije bubrega, jer ne postoji dovoljno informacija iz kliničkih studija da bi se dala jasna preporuka o doziranju kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena radiot erapije

Istovremena primena radioterapije (primenjena u isto vreme ili u razmaku od ≤ 7 dana): prijavljena je pojava toksičnosti (videti odeljak 4.5 za detalje i preporuke za primenu).

Žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju kod pacijenata koji su na terapiji gemcitabinom (videti odeljak 4.5).

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sa potencijalno teškim posledicama kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Akutna hipertenzija i epileptični napad su prijavljeni kod većine pacijenata na terapiji gemcitabinom kod kojih se javio PRES, ali takođe i drugi simptomi mogu biti prisutni kao što su glavobolja, letargija, konfuzija i slepilo. Dijagnozu je najpogodnije potvrditi snimanjem magnetnom rezonancom (eng. magnetic resonance imaging, MRI). PRES je obično revezibilan i povlači se primenom adekvatnih suportivnih mera. Ako se razvije PRES tokom terapije, treba obustaviti dalju primenu gemcitabina i preduzeti suportivne mere, uključujući kontrolu krvnog pritiska i antiepileptičnu terapiju.

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih poremećaja pri primeni gemcitabina, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa kardiovaskularnim događajima u istoriji bolesti.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (eng. Capillary leak syndrom)

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti je bio prijavljen kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.8). Stanje je obično izlečivo ukoliko se rano prepozna i adekvatno leči, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci uključuju generalizovani edem, porast telesne mase, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutno oštećenje funkcije bubrega i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma povećane kapilarne propustljivosti, gemcitabin se mora obustaviti i primeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Respiratorni poremećaji

Dejstva na pluća, koja ponekad mogu biti teška (kao što su plućni edem, intersticijalni pneumonitis ili respiratomi distres sindrom kod odraslih osoba (eng. adult respiratory distress syndrome, ARDS)) su prijavljena udružena sa terapijom gemcitabinom. Ukoliko dođe do pojave navedenih dejstava, treba razmotriti mogućnost prekida terapije gemcitabinom. Stanje se može popraviti uvođenjem suportivne terapije u ranoj fazi.

Renalni sistem

Klinički nalazi hemolitičko uremijskog sindroma (HUS) su retko prijavljeni (na osnovu podataka dobijenih nakon stavljanja leka u promet) kod pacijenata koji su primali gemcitabin (videti odeljak 4.8). HUS je potencijalno životno-ugrožavajuće stanje. Terapija gemcitabinom se mora prekinuti čim se uoče prvi znaci dokaza o mikroangiopatskoj hemolitičkoj anemiji, kao što su naglo opadanje vrednosti hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast vrednosti serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, azota iz uree u

krvi ili LDH. Uprkos prekidu terapije, bubrežna insuficijencija može da postane ireverzibilna i da zahteva dijalizu.

Plodnost

U studijama plodnosti, gemcitabin je prouzrokovao pojavu hipospermatogeneze kod mužjaka miševa (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vreme terapije i 6 meseci posle terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti usled primene gemcitabina treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme pre terapije gemcitabinom (videti odeljak 4.6).

Natrijum

Lek Gemcitabin Ebewe, 200mg/20mL sadrži 21,49 mg (0,93 mmol) natrijuma po bočici. Lek Gemcitabin Ebewe, 1000mg/100mL sadrži 107,47 mg (4,67 mmol) natrijuma po bočici.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Nisu sprovodene specifične studije interakcija (videti odeljak 5.2). Radioterapija

Istovremena primena radioterapije (primenjena u isto vreme ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana sa ovom višestrukom terapijom zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primene gemcitabina, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu

zapreminu. Pretkliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osetljivost na radioterapiju. U pojedinačnom ispitivanju, gde je gemcitabin primenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća,

primećena je značajna toksičnost u obliku teškog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa, posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu zračenja (medijana terapijskog volumena 4795 cm3). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primeniti gemcitabin u nižim dozama sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost, kao u studiji

faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća, gde je primenjeno torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primenu gemcitabina (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatina (80 mg/m2, dva puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim doziranja za bezbednu primenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvek nije utvrđen za

sve tipove tumora.

Sukcesivna radioterapija (primenjena u razmaku > od 7 dana) - Analiza podataka ne pokazuje nikakvo povećanje toksičnosti kada se gemcitabin primeni u periodu dužem od 7 dana pre ili posle zračenja, izuzev neželjenih reakcija na ozračenom mestu (eng. radiation recall). Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može započeti nakon povlačenja akutnih dejstava zračenja ili najmanje nedelju dana nakon zračenja.

Oštećenja tkiva kao posledica zračenja su prijavljena na ciljnim tkivima (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe gemcitabina kako kod istovremene, tako i kod sukcesivne radioterapije.

Ostale interakcije

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbog rizika od sistemskih bolesti, sa mogućim fatalnim ishodom, posebno kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni gemcitabina kod trudnica. Studije na eksperimentalnim životinjama su pokazale da lek ispoljava reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lek ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako je

to zaista neophodno. Ženama treba savetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije gemcitabinom i da ako ipak dođe do trudnoće odmah obaveste svog lekara o tome.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mleko kod ljudi, ali se neželjena dejstva kod odojčeta ne mogu isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U studijama fertiliteta, gemcitabin je kod miševa mužjaka uzrokovao pojavu hipospermatogeneze (videti odeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom ne savetuje planiranje potomstva tokom i 6 meseci posle terapije, kao i da potraže savete o kriokonzervaciji sperme pre terapije zbog mogućeg steriliteta, usled terapije gemcitabinom.

Nisu sprovedene studije o uticaju gemcitabina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prijavljeno je da gemcitabin može da izazove blagu do umerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa konzumiranjem alkohola. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok ne utvrde da li lek kod njih izaziva pospanost.

Lečenje lekom Gemcitabin Ebewe započinje lekar onkolog specijalizovan za lečenje antitumorskom terapijom.

Preporučeno doziranje Karcinom bešike

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u dozi od 70 mg/m2 daje prvog dana nakon gemcitabina, odnosno 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, primenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda do 7 nedelja, nakon čega sledi prekid od nedelju dana. U sledećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedeljno tokom 3 nedelje,

posle čega sledi prekid od nedelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupa se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, nakon čega sledi prekid od nedelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina u tronedeljnoj šemi doziranja iznosi 1250 mg/m2 površine tela i daje se

intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primenjuje u dozama od 75-100 mg/m2 površine telajednom, na svake 3 nedelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primena

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m2) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m2) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 površine tela, a primenjuje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od 4,0 mg/mL·min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze usled pojave toksičnosti Prilagođavanje doze usled nehematološke toksičnosti

Treba uraditi periodičan pregled i kontrolu funkcije bubrega i jetre kako bi se otkrili znaci nehematološke toksičnosti. Može se izvršiti redukcija doze sa svakim ciklusom na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Uopšteno posmatrano, u slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti (stepen 3 ili 4), izuzimajući

mučninu/povraćanje, terapiju gemcitabinom treba obustaviti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procene ordinirajućeg lekara. Doziranje treba obustaviti dok toksični efekti ne prođu po mišljenju ordinirajućeg lekara.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji, molimo Vas da pogledate odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze usled hematološke toksičnosti

Započinjanje ciklusa

U svim indikacijama, kod pacijenta se mora kontrolisati apsolutni broj trombocita i granulocita pre početka primene svake doze. Apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x 106/L), a broj trombocita mora biti 100000 (x 106/L) pre započinjanja ciklusa.

U toku ciklusa

Modifikacije doze gemcitabina u okviru terapijskog ciklusa moraju se sprovoditi saglasno smernicama iz sledećih tabela:

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa pre nego što ukupan broj granulocita ne dostigne najmanje 500 (x 106/L), a broj trombocita dostigne 50000 (x 106/L).

*Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x 106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x 106/L).

٭ Prekinuta terapija neće biti nastavljena u okviru ciklusa. Terapija se može nastaviti 1. dana narednog ciklusa, onda kada ukupan broj granulocita dostigne najmanje 1500 (x 106/L), a broj trombocita dostigne 100000 (x 106/L).

Prilagođavanje doze usled hematološke toksičnosti u narednim ciklusima, u svim indikacijama

Dozu gemcitabina treba redukovati na 75% inicijalne doze ciklusa, ukoliko se pojave sledeće manifestacije hematološke toksičnosti:

• apsolutni broj granulocita < 500 x 106/L duže od 5 dana
• apsolutni broj granulocita < 100 x 106/L duže od 3 dana
• febrilna neutropenija
• broj trombocita < 25000 x 106/L
• odlaganje terapijskog ciklusa duže od nedelju dana zbog toksičnosti.

Način primene

Podnošljivost leka Gemcitabin Ebewe u toku infuzije je dobra, pa se lek može primenjivati i u ambulantnim uslovima. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuzija se mora prekinuti bez odlaganja, pa potom ponovo početi, ali u drugi krvni sud. Posle primene pacijent mora biti pod strogim nadzorom.

Za uputstva o razblaživanju, videti odeljak 6.6. Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Treba biti oprezan prilikom primene gemcitabina kod pacijenata sa hepatičkom ili renalnom insuficijencijom usled nedovoljnih podataka iz kliničkih studija koji bi dali jasne smernice za doziranje kod ove populacije pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe (> 65 godina)

Gemcitabin se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nema dokaza koji ukazuju na to da je potrebno dodatno prilagođavanje doze kod starijih osoba, izuzev već preporučenog za sve pacijente (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Ne preporučuje se primena gemcitabina kod dece ispod 18 godina usled nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane sa terapijom gemcitabinom uključuju: mučninu sa ili bez povraćanja, povećane vrednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, koje su prijavljene kod oko 60% pacijenata; proteinuriju i hematuriju prijavljene kod oko 50% pacijenata; dispneu prijavljenu kod 10-40% pacijenata (najveća učestalost kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijski osipi na koži koji se javljaju kod oko 25% pacijenata i koji su praćeni svrabom kod 10% pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih reakcija zavise od doze, brzine infuzije i intervala između doza (videti odeljak 4.4). Neželjene reakcije koje ograničavaju doziranje su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak 4.2).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000).

Sledeća tabela neželjenih dejstava i njihova učestalost se bazira na podacima iz kliničkih ispitivanja. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najblažih.

• Leukopenija (neutropenija gradus 3 = 19,3%; gradus 4 = 6%).
• Trombocitopenija
• Anemija
• Febrilna neutropenija
• Trombocitoza

• Glavobolja
• Nesanica
• Pospanost
• Cerebrovaskularni događaj
• Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES), videti odeljak 4.4

• Aritmije (pre svega supraventrikularne)
• Srčana insuficijencija
• Infarkt miokarda

• Hipotenzija
• Klinički znaci perifernog vaskulitisa i gangrene
• Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (videti odeljak 4.4)

• Dispnea- obično je blaga i brzo prolazi bez terapije
• Kašalj
• Rinitis
• Intersticijalni pneumonitis (videti odeljak 4.4)
• Bronhospazam - obično blag i prolazan, ali može zahtevati parenteralnu terapiju
• Plućni edem
• Akutni respiratorni distres sindrom (videti odeljak 4.4)

• Povraćanje
• Mučnina
• Dijareja
• Stomatitis i ulceracije u ustima
• Konstipacija
• Ishemijski kolitis

• Povećane vrednosti transaminaza jetre (AST i ALT) i alkalne fosfataze
• Povećane vrednosti bilirubina
• Ozbiljna hepatotoksičnost, uključujući insuficijenciju jetre i smrt
• Povećane vrednosti gama-glutamil transferaze (GGT)

• Alergijski osip na koži često povezan sa svrabom
• Alopecija

• Svrab
• Preznojavanje
• Teške kožne reakcije, uključujući deskvamaciju i bulozne erupcije na koži
• Ulceracije
• Formiranje vezikula i rana
• Perutanje kože
• Toksična epidermalna nekroliza
• Stevens-Johnson-ov sindrom

• Bol u leđima
• Mijalgija

• Hematurija
• Blaga proteinurija
• Bubrežna insuficijencija (videti odeljak 4.4)
• Hemolitički uremijski sindrom (videti odeljak 4.4)

• Simptomi slični gripu - najčešći simptomi su groznica, glavobolja, jeza, mijalgija, astenija i anoreksija. Kašalj, rinitis, slabost, znojenje i poteškoće sa spavanjem su takođe prijavljeni.
• Edem/periferni edem - uključujući facijalni edem. Edem je obično reverzibilan nakon prestanka terapije. Česta:
• Groznica
• Astenija
• Jeza
• Reakcije na mestu primene leka - uglavnom blage po prirodi

• Radijaciona toksičnost (videti odeljak 4.5)
• Reakcija na mestu zračenja (eng. radiation recall)

Kombinovana primena kod karcinoma dojke

Učestalost pojave hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, povećava se kada se gemcitabin primenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećanje ovih neželjenih reakcija nije povezano sa povećanom učestalošću infekcija ili hemoragičnih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se javljaju češće kada se gemcitabin primenjuje u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije povezan sa anemijom, obično prestaje posle prvog ciklusa.

* Neutropenija gradus 4 koja traje duže od 7 dana uočena je kod 12,6% pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i kod 5,0% pacijenata u grupi koja je primala samo paklitaksel

Kombinovana primena kod karcinoma mokraćne bešike

Kombinovana primena kod karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija se takođe češće javljala u grupi koja je primala kombinovanu terapiju u odnosu na grupu koja je primala samo karboplatin.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):