Hidroksikarbamid

Poznata preosetljivost na hidroksikarbamid ili neku od pomoćnih supstanci 
Izražena leukopenija (<2.5 x 109/l).
Trombocitopenija (<100 x 109/l).
Teška anemija.
Upotreba kod nemalignih oboljenja. 

Hidroksikarbamid se treba primenjivati pod nadzorom lekara specijaliste onkologa u ustanovi koja ima uslove za biohemijsko i hematološko praćenje pacijenata za vreme i nakon terapije.
Hidroksikarbamid treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata sa renalnom disfunkcijom.
Kompletna analiza krvi, uključujući ispitivanje koštane srži, ukoliko je indikovano, kao i funkcije bubrega i jetre treba utvrditi pre i tokom terapije. Određivanje nivoa hemoglobina, ukupnog broja leukocita i trombocita treba uraditi najmanje jednom nedeljno tokom terapije hidroksikarbamidom. Ukoliko broj belih krvnih zrnaca padne
ispod 2,5 x 109/l ili broj trombocita ispod 100 x 109
/l terapija se treba prekinuti. Broj ovih ćelija treba proveriti
nakon 3 dana i nastaviti terapiju kada se nivoi vrate na broj koji je značajno veći od normalne vrednosti.
Teška anemija se mora rešiti kompletnom zamenom krvi pre početka terapije hidroksikarbamidom. Ukoliko se za vreme terapije javi anemija, stanje se mora popraviti bez prekida terapije lekom Litalir. Abnormalnosti
ertitrocita, samo-ograničavajuća megaloblastna eritropoeza se često beleži u ranom toku terapije hidroksikarbamidom. Ova morfološka promena podseća na onu koja se primećuje kod perniciozne anemije, ali
nije povezana s nedostatkom vitamina B12 ili folne kiseline. Hidroksikarbamid osim toga može da uspori klirens gvožđa iz plazme i smanji brzinu korišćenja gvožđa od strane eritrocita, međutim, izgleda da hidroksikarbamid ne menja vreme opstanka eritrocita.
Mogućnost povišenih nivoa mokraćne kiseline koja može dovesti do nastanka gihta ili u najgorem slučaju nastanak nefropatije uzrokovane mokraćnom kiselinom, treba imati u vidu kod pacijenata koji su na terapiji
hidroksikarbamidom, naročito ukoliko koriste druge citotoksične agense. Zbog toga je važno pratiti nivoe mokraćne kiseline redovno i unositi velike količine tečnosti za vreme terapije.
Kod pacijenata sa mijeloproliferativnim oboljenjima, kao što je policitemija, koji su na dugotrajnoj terapiji hidroksikarbamidom prijavljeni su slučajevi nastanka sekundarne leukemije. Nije poznato da li je nastanak
sekundarne leukemije posledica upotrebe hidroksikarbamida ili je ona povezana sa osnovnim oboljenjem.
Tokom terapije hidroksikarbamidom, kod pacijenata sa mijeloproliferativnim poremećajima, zabeležena je toksična kožna reakcija u vidu vaskulitisa, uključujući vaskulitične ulceracije i gangrenu. Ove vaskulitične toksičnosti su najčešće zabeležene kod pacijenata koji su ranije dobijali ili trenutno dobijaju interferon. Zbog potencijalno teških kliničkih ishoda kožnih vaskulitičnih ulceracija koji su zabeleženi kod pacijenata sa mijeloproliferativnim oboljenjem, terapiju hidroksikarbamidom treba prekinuti ukoliko se razvijaju vaskulitične
ulceracije na koži i treba započeti sa primenom nekog alternativnog citoreduktivnog agensa, kako je navedeno.
Hidroksikarbamid je pokazao karcinogeni efekat kod životinja. Treba imati u vidu mogućnost sličnih efekata kod pacijenata kojima je potrebna dugotrajna terapija.
Kod pacijenata sa mijeloproliferativnim oboljenjima, kao što su policitemija vera i trombocitemija, koji su na dugotrajnoj terapiji hidroksikarbamidom prijavljeni su slučajevi nastanka sekundarne leukemije. Nije poznato da
li je nastanak sekundarne leukemije posledica upotrebe hidroksikarbamida ili je ona povezana sa osnovnim oboljenjem. Kancer kože je takođe prijavljen kod pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju
hidroksikarbamidom. Pacijente treba savetovati da zaštite kožu prilikom izlaganja suncu, da samostalno vrše preglede kože i da budu praćeni na nastanak sekundarnih maligniteta prilikom rutinskih kontrola.
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intoleracije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoznogalaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek. 

Mijelosupresivna aktivnost može biti povećana ukoliko je pacijent primao ili prima radioterapiju ili citotoksičnu terapiju. Postoje izveštaji o fatalnom i nefatalnom pankreatitisu i hepatotoksičnosti, kao i teške periferne
neuropatije kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su primali hidroksikarbamid u kombinaciji sa antiretrovirusnim lekovima, naročito didanozin i stavudin. Pacijenti koji bili na terapiji hidroksikarbamidom u
kombinaciji sa didanozinom, stavudinom i indinavirom u studiji ACTG 5025 pokazali su srednju vrednost odbacivanja CD4 ćelija u približno 100/mm3.
Studije su pokazale da postoji analitička interferencija hidroksikarbamida sa enzimima (ureaza, urikaza i laktat dehidrogenaza) korišćenim za određivanje uree, mokraćne i mlečne kiseline, koja daje lažno povišene vrednosti ovih enzima kod pacijenata na terapiji hidroksikarbamidom.

Lekovi koji utiču na DNK sintezu, kao što je hidroksikarbamid, su jaki mutageni agensi. Lekar mora pažljivo razmotriti ovu mogućnost pre upotrebe ovog leka kog muškaraca ili žena koji planiraju porodicu. Poznato je da hidroksikarbamid ima teratogene efekte kod životinja. Kod pacova i pasa, visoke doze hidroksikarbamida smanjuju stvaranje sperme. Hidroksikarbamid se izlučuje u majčino mleko.
Ovaj lek se ne treba primenjivati kod pacijenata tokom trudnoće, niti kod žena koje doje, jedino ukoliko moguća korist nadmašuje rizik od primene leka.
Treba savetovati i muškarce i žene da koriste kontraceptivna sredstva pre i tokom terapije lekom Litalir

Hidroksikarbamid može da izazove pospanost. Pacijenti koji primaju lek ne bi trebalo da upravljaju motornim vozilom ili mašinama ukoliko nije pokazano da lek ne utiče na njihovu fizičku i mentalnu sposobnost.

Odrasli:
Terapija može biti kontinuirana ili intermitentna. Kontinuirani način doziranja je pogodan u terapiji hronične mijeloidne leukemije, dok intermitentni način doziranja, zbog svoje prednosti smanjene toksičnosti na depresiju kostne srži, se koristi u terapiji solidnih tumora.
Primenu leka Litalir treba započeti najmanje 7 dana pre početka zračenja. Ukoliko se Litalir upotrebljava istovremeno sa radioterapijom, uobičajeno nije potrebno prilagođavati doze zračenja.
Odgovarajući probni period za utvrđivanje antineoplastičnog efekta leka Litalir je šest nedelja. Ukoliko se postigne značajan klinički odgovor terapija se može nastaviti na neodređeno vreme, pod uslovom da je pacijent pod odgovarajućim nadzorom i da nema znakova neočekivanih ili teških reakcija. Terapija se treba prekinuti ako broj belih krvnih zrnaca padne ispod 2,5 x 109 /l ili broj trombocita ispod 100 x 109/l.
Kontinuirana terapija
Litalir se primenjuje jednom dnevno u dozi od 20-30 mg/kg. Doza se određuje na osnovu realne ili idealne telesne težine pacijenta, na osnovu niže vrednosti. Terapija se treba pratiti ponavljanjem analiza krvi.
Intermitentna terapija Litalir se primenjuje kao pojedinačna doza od 80 mg/kg svakog trećeg dana. Intermitentni način doziranja smanjuje depresiju belih krvnih zrnaca, ali ukoliko se stvara mali broj belih krvnih zrnaca, jednu ili više doza leka treba preskočiti.
Prilagođavanje doze može biti neophodno ukoliko se Litalir koristi u kombinaciji sa nekim drugim mijelosupresivnim agensima.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na dejstvo leka Litalir i kod ovih pacijenata bi trebalo primenjivati manje doze ovog leka.
Uputstvo za uzimanje leka
Ako pacijent to želi, ili ukoliko ima teškoća sa gutanjem kapsule, njen sadržaj može rastvoriti u čaši vode i odmah popiti. Sadržaj kapsule se ne sme inhalirati niti sme doći u kontakt sa kožom ili mukoznim membranama.
Ukoliko dođe do prosipanja, sadržaj se mora odmah obrisati.

Deca
Pošto su ova stanja retka kod dece, režim doziranja u ovoj populaciji nije utvrđen

Hitan tretman podrazumeva ispiranje želuca, i ukoliko je potrebno suportivnu kardiorespiratornu terapiju.
Dugoročno, pažljivo praćenje hematopoetskog sistema je neophodno, a ukoliko je potrebno izvršiti transfuziju krvi.
Akutna mukokutana toksičnost je zabeležena kod pacijenata koji dobijaju hidroksikarbamid u dozi koja je nekoliko puta viša od uobičajene preporučene doze. Zabeležene su ranice na koži, ljubičasti eritem, edemi
dlanova i tabana praćeni perutanjem ruku i stopala, intenzivna generalizovana hiperpigmentacija kože i stomatitis.

Nije poznata tačna učestalost neželjenih dejstava.
Hemolitički poremećaji
Depresija kostne srži je najveći toksični efekat primene hidroksikarbamida, dok se leukopenija, trombocitopenija i anemija mogu javiti ovim redom.
Druga neželjena dejstva su retka, i sledeća su bila prijavljivana.
Respiratorni poremećaji
Plućni edem.
Akutna pulmonalna reakcija koja je uključivala difuzne plućne infiltrate/fibroze, i dispneja su retko prijavljivani.
Vaskularni poremećaji
Kod pacijenata sa mijeloproliferativnim poremećajima, zabeležena je toksična kožna reakcija u vidu vaskulitisa,
uključujući vaskulitične ulceracije i gangrenu tokom terapije hirdoksikarbamidom. Ove vaskulitične toksičnosti su najčešće zabeležene kod pacijenata koji su ranije dobijali ili trenutno primaju interferon.
Gastrointestinalni poremećaji 
Mučnina, povraćanje, dijareja, konstipacija, krvava stolica, abdominalni bol, stomatitis.
Genitourinarni poremećaji
Disurija i smanjenje renalne tubularne funkcije koja je udružena sa povišenjem nivoa mokraćne kiseline u serumu, BUN, i kreatinina.
Koža i potkožna tkiva
Alopecija, svrab kože, ulceracije kože, retko su prijavljivani kanceri kože.
Eritem i pogoršanje eritema izazvan zračenjem.
Kod nekih pacijenata su zabeleženi posle dugotrajne terapije održavanja hidroksikarbamidom tokom više godina: hiperpigmentacija, atrofija kože i noktiju, perutanje, ljubičaste papule i alopecija.
Neurološki poremećaji
Dezorijentacija, halucinacije, vrtoglavica.
Opšti poremećaji
Anoreksija, konvulzije, groznica, glavobolja, pospanost, malaksalost, astenija i povišeni nivoi enzima jetre.