Hycamtin

Lek Hycamtin® je kontraindikovan kod pacijenata:
- sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi pomoćni sastojak leka
- tokom perioda dojenja 
- koji pre početka prvog terapijskog ciklusa imaju tešku depresiju kostne srži, dokazanu na osnovu broja neutrofila koji je <1,5 x 109 /l i/ili broja trombocita koji je ≤100 x 109 /l. 

Hematološka toksičnost je dozno zavisna, tako da je neophodna redovna kontrola kompletne krvne slike, uključujući i broj trombocita
Kao i drugi citotoksični lekovi, i topotekan može izazvati tešku mijelosupresiju. Kod pacijenata koji su bili na terapiji topotekanom opisana je pojava mijelosupresije koja je uzrokovala sepsu i fatalni ishod uzrokovan sepsom 
Topotekanom indukovana neutropenija može izazvati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima sa
topotekanom opisana je pojava fatalnih ishoda kao posledica neutropenijskog kolitisa. Kod pacijenata kod kojih su prisutni povišena telesna temperatura, neutropenija i specifičan bol u predelu abdomena, treba razmotriti mogućnost postojanja neutropenijskog kolitisa. Topotecan je povezan sa izveštajima o pojavi intersticijske plućne bolesti( interstitial lung disease ), od
kojih su neki bili sa fatalnim ishodom . Faktori rizika uključuju istoriju ILD, plućne fibroze, kancera pluća,grudnog izlaganje zračenju kao i upotrebu pneumotoksičnih lekova i / ili faktora
koji stimulišu rast kolonija. Kod pacijenta treba pratiti pojavu plućnih simptoma koji ukazuju na intersticijalnu plućnu bolest (npr. kašalj, povišena temperatura, otežano disanje i / ili hipoksija), a primenu topotekana treba prekinuti ako se nova dijagnoza ILD potvrdi.
Topotekan i topotekan u kombinaciji sa cisplatinom često su udruženi sa klinički značajnom trombocitopenijom. Ovo treba imati u vidu, na primer kod razmatranja uvoñenja terapije pacijentima sa povišenim rizikom od krvarenja tumora.
Kao što je i očekivano, pacijenti sa slabim performans statusom (PS>1) imaju slabiji odgovor i povećanu incidencu komplikacija kao što su povišena telesna temperatura, infekcija i sepsa 
Tačna procena performans statusa u vreme primene terapije je važna, kako bi se osiguralo da stanje pacijenta nije pogoršano do performans statusa 3.
Topotekan se delimično eliminiše putem bubrežene ekskrecije, tako da poremećena funkcija bubrega može doprineti povećanoj izloženosti topotekanu. Kod pacijenata na terapiji oralnim topotekanom sa klirensom kreatinina manjim od 60 ml/min nije utvrñen dozni režim. Ne postoji dovoljno iskustva sa
primenom topotekana, oralno ili intravenski kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min). Ne preporučuje se primena topotekana kod navedene grupe pacijenata.
Kod malog broja pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin izmeñu 1,5 i 10 mg/dl) primenjivan je intravenski topotekan u dozi od 1,5mg/m2 tokom pet uzastopnih dana, svake treće nedelje.
Uočeno je smanjenje klirensa topotekana, meñutim, ne postoji dovoljno podataka za odreñivanje doznog režima kod navedene grupe pacijenata. Ne postoji dovoljno iskustva sa primenom topotekana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin ≥ 10mg/dl). Ne preporučuje se primena
topotekana kod navedene grupe pacijenata.
Dijareje, uključujući i tešku dijareju koja zahteva hospitalizaciju, zabeležene su tokom oralne primene
topotekana. Dijareja povezana sa oralnom primenom topotekana može se pojaviti istovremeno sa neutropenijom povezanom sa primenom leka i njenim sekvelama. Važno je porazgovarati sa pacijentom o navedenim neželjenim dejstvima pre započinjanja terapije, kao i proaktivno tretirati sve simptome i znake dijareje. Dijareja indukovana onkološkom terapijom ( Cancer treatment-induced diarrhoea-CTID)
udružena je sa značajnim morbiditetom i može ugroziti život. Ukoliko se dijareja pojavi u toku oralne terapije topotekanom, lekarima se savetuje da primene agresivnu terapiju dijareje. Klinički vodiči koji opisuju agresivnu terapiju CTID uključuju specifične preporuke za edukaciju pacijenata, prepoznavanje
ranih simptoma upozorenja, korišćenje lekova protiv dijareje i antibiotika, promene u unosu tečnosti i ishrani i potrebu za hospitalizacijom.
U sledećim kliničkim situacijama treba razmotriti mogućnost intravenske primene topotekana:
nekontrolisano povraćanje, poremećaj gutanja, nekontrolisana dijareja, klinički uslovi i lekovi koji mogu izmeniti motilitet gastrointestinalnog trakta i apsorpciju leka

Topotekan ne inhibira humane P450 enzime. U studiji tokom koje je topotekan primenjivan intravenski, istovremena primena sa granisetronom, ondansetronom, morfijumom ili
kortikosteroidima nije imala značajno dejstvo na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivna i
neaktivna forma).
Topotekan je supstrat za ABCB1 (P-glikoprotein) i ABCG2 (BCRP). Dokazano je da ABCB1 i ABCG2 inhibitori primenjeni istovremeno sa oralnim topotekanom povećavaju izloženost topotekanu.
Kada se ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] i CYP3A4) primenjuje istovremeno sa oralnim topotekanom, PIK topotekana se povećava približno 2-2,5 puta u odnosu na kontrolnu vrednost.
Neophodno je pažljivo praćenje neželjenih dejstava kada se topotekan primenjuje sa lekovima za koje se zna da inhibiraju ABCB1 ili ABCG2 
Prilikom kombinovanja topotekana sa drugim hemioterapijskim agensima, može biti potrebno smanjenje doze svakog od lekova, kako bi se poboljšala podnošljivost. Meñutim, u kombinaciji sa
kompleksima platine postoji jasna, sekvencijalno zavisna interakcija, koja zavisi od toga da li je kompleks platine primenjen 1. ili 5. dana primene topotekana. Ukoliko se cisplatin ili karboplatin primene prvog dana terapije topotekanom, mora se primeniti niža doza svakog leka kako bi se
poboljšala podnošljivost u poreñenju sa dozama svakog leka pojedinačno koje se mogu dati ukoliko se primene petog dana terapije topotekanom. Trenutno ne postoji dovoljno iskustva u kombinovanju oralnog topotekana sa ostalim hemioterapijskim agensima.
Farmakokinetika topotekana generalno ostaje nepromenjena kada se primenjuje istovremeno sa ranitidinom.  

Kao i kod druge citotoksične hemioterapije, mora se savetovati upotreba efikasnih kontraceptivnih mera
ukoliko je makar jedan partner na terapiji topotekanom.
U pretkliničkim ispitivanjima je pokazano da topotekan prouzrokuje embrio-fetalnu smrt i malformacije. Kao i drugi citotoksični lekovi, i topotekan može imati štetni uticaj na fetus i stoga se preporučuje da žene u generativnom periodu izbegavaju trudnoću tokom terapije topotekanom. Ukoliko se topotekan primenjuje tokom perioda trudnoće ili pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom terapije topotekanom, pacijentkinja se mora upozoriti o potencijalnim rizicima po fetus.
Topotekan je kontraindikovan tokom perioda dojenja. Iako nije poznato da li se topotekan izlučuje u majčino mleko, dojenje treba prekinuti po započinjanju terapije topotekanom.
Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova, nije zapažen uticaj topotekana na ferilitet mužjaka ili ženki . Meñutim, kao i drugi citotoksični lekovi i topotekan je
genotoksičan i uticaj na ferilitet, uključujući i muški fertilitet, se ne može isključiti.  

Ispitivanja uticaja leka na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nisu sprovedena. Meñutim, potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama ukoliko su prisutni iscrpljenost i astenija.  

Terapija lekom Hycamtin® jedino može biti propisana i praćena od strane lekara koji ima iskustvo u primeni hemioterapije.
Početna doza
Preporučena doza leka Hycamtin® je 2,3mg/m2 telesne površine/dan, primenjena tokom ciklusa od pet
uzastopnih dana, sa intervalom od 3 nedelje izmeñu započinjanja ciklusa. Ukoliko se lek dobro podnosi,
terapija se može nastaviti do progresije bolesti
Kapsula se mora progutati cela, ne sme se žvakanjem lomiti niti deliti. Hycamtin® kapsule, tvrde mogu se uzimati uz ili nezavisno od obroka. Pre primene prvog ciklusa terapije lekom Hycamtin® broj neutrofila mora biti najmanje 1,5 x 109 /l, broj
trombocita najmanje 100 x 109 /l, a nivo hemoglobina najmanje 9 gr/dl (nakon transfuzije, ukoliko je neophodna).
Naredne doze
Lek Hycamtin® ne bi trebalo ponovo primeniti, osim ako je broj neutrofila ≥ 1 x 109 /l, trombocita ≥ 100 x 109 /l, a nivo hemoglobina ≥ 9 gr/dl (nakon transfuzije, ukoliko je neophodna).
Standardna praksa u onkologiji za korekciju neutropenije je ili propisivanje topotekana sa drugim lekovima( npr. G-CSF) ili da se doza smanji da bi se dostigao zadovoljavajući broj neutrofila.
Kod pacijenata kod kojih se javi teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 109 /l) u trajanju od 7 dana ili
duže ili teška neutropenija udružena sa povišenom telesnom temperaturom ili infekcijom ili kod kojih je terapija odložena zbog neutropenije, potrebno je primeniti redukovanu dozu za 0,4mg/m2 /dan odnosno do 1,9mg/m2 /dan (ili posledično smanjenje do 1,5 mg/m2 /dan ukoliko je neophodno).

Dozu je potrebno redukovati na sličan način ukoliko broj trombocita padne ispod 25 x 109 /l. U kliničkim
ispitivanjima, terapija topotekanom je bila prekidana ukoliko je dozu trebalo smanjiti ispod 1,5mg/m2
.
Doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega
Pacijenti sa mikrocelularnim karcinomom bronha koji su bili uključeni u klinička ispitivanja sa oralnim topotekanom, imali su serumsku koncentraciju kreatinina najviše 1,5mg/dl (133µmol/l) ili klirens kreatinina najmanje 60 ml/min. Kod pacijenata na terapiji oralnim topotekanom sa klirensom kreatinina
manjim od 60 ml/min nije utvrñen dozni režim 
Doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre
Farmakokinetika Hycamtin® tvrdih kapsula, nije posebno ispitivana kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Ne postoji dovoljno podataka o primeni Hycamtin® kapsula, tvrdih na osnovu kojih bi se mogle izvesti preporuke za doziranje u navedenoj grupi pacijenata 
Stariji pacijenti
Nije primećena razlika u efikasnosti leka kod pacijenata starijih od 65 godina u odnosu na mlañe, odrasle pacijente. Meñutim, tokom dve studije u kojima je topotekan primenjivan oralno i intravenski, kod pacijenata starijih od 65 godina koji su topotekan dobijali oralno zapažena je veća učestalost pojave
diareja povezane sa upotrebom leka u poreñenju sa pacijentima mlañim od 65 godina. Terapija lekom Hycamtin® jedino može biti propisana i praćena od strane lekara koji ima iskustvo u primeni hemioterapije

Iskustva kod dece su ograničena, stoga se ne mogu dati preporuke za lečenje pedijatrijskih pacijenata lekom Hycamtin® 

Ne postoji poznati antidot kod predoziranja lekom topotekan. Pretpostavlja se da su primarne komplikacije predoziranja supresija kostne srži i mukozitis.  

U kliničkim ispitivanjima u koja su bili uključeni pacijenti sa relapsom mikrocelularnog karcinoma bronha, utvrñeno je da je dozno povezana toksičnost prilikom oralne primene topotekana kao monoterapije bila hematološkog karaketra. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilne prirode. Nije bilo
znakova kumulativne hematološke ili nehematološke toksičnosti.
Prikazane učestalosti hematoloških i nehematoloških neželjenih dejstava odnose se na neželjena dejstva za koja je sigurna/moguća povezanost sa oralnom terapijom topotekanom.
Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i apsolutnoj učestalosti javljanja. Učestalosti javljanja su definisane kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10,000 i <1/1000) i veoma retka (<1/10,000), uključujući i pojedinačne izveštaje, kao i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti javljanja, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu ozbiljnosti.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma česta: febrilna neutropenija, neutropenija (videti Gastrointestinalne poremećaje), trombocitopenija, anemija, leukopenija
Česta: pancitopenija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Retka: intersticijalno oboljenje pluća
Gastrointestinalni poremećaji:
Veoma česta: mučnina, povraćanje i dijareja (svako od ovih neželjenih dejstava može biti teško)
Česta: bol u abdomenu*, konstipacija, stomatitis i dispepsija
*Opisana je pojava neutropenijskog kolitisa, uključujući i fatalni neutropenijski kolitis, kao komplikacija neutropenije indukovane topotekanom. Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma česta: alopecija
Česta: svrab
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma česta: anoreksija (koja može biti teška)
Infekcije i infestacije
Veoma česta: infekcije
Česta: sepsa
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma česta: zamor
Česta: astenija, pireksija, slabost
Imunološki poremećaji
Česta: reakcije preosetljivosti, uključujući osip kože
Nepoznata: anafilaktičke reakcije, angioedem, urtikarija
Hepatobilijarni pormećaji
Povremena: hiperbilirubinemija
Incidenca gore navedenih neželjenih dejstava se može ispoljiti sa većom učestalošću kod pacijenata koji imaju slab performans status .
Podaci o bezbednosti dati su na osnovu integrisanih podataka 682 pacijenta sa relapsom karcinoma pluća
i 2536 ciklusa monoterapije oralnim topotekanom (275 pacijenata sa relapsom mikrocelularnog
karcinoma bronha i 407 sa relapsom nemikrocelularnog karcinoma bronha).
Hematološka
Neutropenija: Teška neutropenija (4. stepen - broj neutrofila <0,5x109 /l), se javila kod 32% pacijenata u 13% ciklusa. Medijana vremena do pojave teške neutropenije bila je 12. dan, a medijana trajanja je bila 7 dana. U 34% ciklusa sa teškom neutropenijom, neutropenija je trajala duže od 7 dana.. U prvom ciklusu incidenca je iznosila 20%, a do četvrtog ciklusa incidenca je bila 8%. Infekcija, sepsa i febrilna neutropenija su se javili kod 17%,odnosno 2%, odnosno 4% pacijenata. Do smrtnog ishoda usled sepse došlo je kod 1% pacijenata.
Opisana je i pancitopenija. Faktore rasta primilo je 19% pacijenata u 8% ciklusa.
Trombocitopenija: Teška trombocitopenija (4. stepen - broj trombocita <10x109 /l), javila se kod 6% pacijenata u 2% ciklusa. Medijana vremena do pojave teške trombocitopenije bila je 15. dan, sa medijanom trajanja od 2,5 dana. U 18% ciklusa sa teškom trombocitopenijom, trombocitopenija je trajala
duže od 7 dana. Umerena trombocitopenija (3. stepen – broj trombocita izmeñu 10,0 i 50,0 x 109 /l)
javila se kod 29% pacijenata u 14% ciklusa. Transfuzija trombocita primenjena je kod 10% pacijenata u 4% terapijskih ciklusa. Izveštaji o značajnim posledicama povezanim sa trombocitopenijom, uključujući i smrtne ishode zbog krvarenja u tumorskom tkivu, nisu bili česti.
Anemija: Umerena do teška anemija (3. i 4. stepena - Hb≤8,0g/dl) javila se kod 25% pacijenata (12%
ciklusa). Medijana vremena do pojave umereno teške do teške anemije bila je 12. dana, a medijana trajanja anemije 7 dana. U 46% ciklusa sa umereno teškom do teškom anemijom, anemija je trajala duže od 7 dana. Transfuzija eritrocita primenjena je kod 30% pacijenata (13% ciklusa). Eritropoetin je dat kod 10% pacijenata u 8% ciklusa.
Nehematološka
Najčešće prijavljena nehematološka dejstva bila su mučnina (37%), dijareja (29%), zamor (26%), povraćanje (24%), alopecija (21%) i anoreksija (18%). Ni kod jednog slučaja nije postojala uzročna povezanost. Kod teških slučajeva (CTC 3./4. stepena) koji su prijavljeni kao povezani/moguće povezani
sa upotrebom topotekana, incidenca dijareje iznosila je 5% , zamora 4%, povraćanja 3%, mučnine 3% i anoreksije 2%.
Ukupna incidenca dijareje povezane sa primenom leka iznosila je 22%, uključujući 4% dijareje 3.
stepena i 0.4% 4. stepena. Dijareja povezana sa primenom leka češće se javljala kod pacijenata ≥65 godina starosti (28%) u poreñenju sa mlañima od 65 godina (19%).
Potpuna alopecija povezana/moguće povezana sa primenom topotekana opisana je kod 9% pacijenata, a parcijalna alopecija povezana/moguće povezana sa primenom topotekana opisana je kod 11% pacijenata.
Terapijske intervencije udružene sa nehematološkim dejstvima uključivale su: antiemetike, primenjenih kod 47% pacijenata u 38% ciklusa i antidijaroike, primenjenih kod 15% pacijenata u 6% ciklusa. 5-HT3 antagonisti primenjeni su kod 30% pacijenata u 24% ciklusa. Loperamid je primenjen kod 13% pacijenata u 5% ciklusa. Medijana vremena do pojave dijareje drugog ili višeg stepena bila je 9 dana.