IMBRUVICA

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 
Upotreba preparata koji sadrže kantarion je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju lek IMBRUVICA

Događaji povezani sa krvarenjem
Prijavljeni su slučajevi hemoragije kod pacijenata na terapiji lekom IMBRUVICA, sa trombocitopenijom ili bez nje. Ovde spadaju manji slučajevi hemoragije kao što su kontuzije, krvarenje iz nosa i petehije; i teži
slučajevi hemoragije, od kojih neki sa smrtnim ishodom, uključujući gastrointestinalno krvarenje, intrakranijalnu hemoragiju i hematuriju.
Pacijenti su bili isključivani iz ispitivanja leka IMBRUVICA faze 2 i 3 ako im je bio potreban varfarin, ili drugi antagonisti vitamina K. Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se davati istovremeno s
lekom IMBRUVICA. Treba izbegavati i dodatke ishrani kao što su riblje ulje i preparati vitamina E.
Upotreba leka IMBRUVICA kod pacijenata kojima je potrebna druga terapija antikoagulansima ili lekovima koji inhibiraju funkciju trombocita može da poveća rizik od krvarenja, a posebno se mora voditi računa ako
se koristi i terapija antikoagulansima. Pacijenti sa urođenom hemoragijskom dijatezom nisu bili ispitivani. 
Terapiju lekom IMBRUVICA treba obustaviti najmanje 3 do 7 dana pre i posle operacija, zavisno od tipa operacije i rizika od krvarenja.
Leukostaza
Slučajevi leukostaze zabeleženi su kod pacijenata na terapiji lekom IMBRUVICA. Veliki broj limfocita u cirkulaciji (> 400,000/mikrolitru) može da ukaže na povećani rizik. Treba razmotriti obustavljanje terapije
lekom IMBRUVICA. Pacijente treba pažljivo pratiti. Ako je indikovano, primeniti suportivne mere uključujući hidrataciju i/ili citoredukciju.
Infekcije Infekcije (uključujući sepsu, neutropenijsku sepsu, bakterijske, virusne, ili gljivične infekcije) su zabeležene kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA. Neke od ovih infekcija dovedene su u vezu sa
hospitalizacijom i smrću. Većina pacijenata sa fatalnim infekcijama imala je i neutropeniju. Pacijente treba pratiti kako bi se uočila pojava visoke temperature, neutropenije i infekcije i da se uvede odgovarajuća
antiinfektivna terapija u skladu sa indikacijama.
Citopenije
Citopenije stepena 3 ili 4 (neutropenija, trombocitopenija i anemija) su zabeležene kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA. Jednom mesečno se mora kontrolisati kompletna krvna slika.
Atrijalna fibrilacija/flater
Atrijalna fibrilacija i atrijalni flater su bili prijavljeni kod pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA, posebno kod pacijenata sa srčanim faktorima rizika, sa akutnom infekcijom i atrijalnom fibrilacijom u istoriji bolesti. Preporučuje se periodično kliničko praćenje svih pacijenata na atrijalnu fibrilaciju. Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi aritmije ili kod kojih se po prvi put pojavi dispneja treba klinički proceniti i,
ako je neophodno, treba uraditi i elektrokardiogram (EKG).
Kod pacijenata koji su već imali atrijalnu fibrilaciju pri čemu je bilo neophodno primeniti terapiju tikoagulansima, umesto leka IMBRUVICA treba razmotriti alternativne terapijske opcije. Kod pacijenata
koji razviju atrijalnu fibrilaciju dok su na terapiji lekom IMBRUVICA treba obaviti temeljnu procenu faktora rizika na tromboembolijsku bolest. Kod pacijenata sa visokim rizikom i tamo gde alternativne terapijske opcije leku IMBRUVICA nisu pogodne, treba uzeti u obzir mogućnost strogo kontrolisane
primene antikoagulanasa.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora je bio prijavljen u toku terapije lekom IMBRUVICA. Pacijenti sa velikom tumorskom
masom pre lečenja imaju rizik za nastanak sindroma lize tumora. Pacijente treba pažljivo pratiti i preduzimati odgovarajuće predostrožnosti.
Dejstva na QT interval
U jednoj studiji faze 2, EKG rezultati su pokazali da lek IMBRUVICA dovodi do blagog pada QTcF intervala (srednja vrednost 7,5 milisekundi). Iako nisu poznati mehanizam i beznednosni značaj ovog rezultata, klinički lekari treba da se oslone na svoju kliničku procenu kada propisuju ibrutinib pacijentima koji imaju rizik od daljeg skraćivanja QTc intervala (npr. sindrom kongenitalno kratkog QT intervala ili pacijenti koji u porodici imaju slučajeve tog sindroma).
Interakcije lekova
Istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4 sa lekom IMBRUVICA može da dovede do povećane izloženosti ibrutinibu i posledično do povećanog rizika od toksičnosti. Nasuprot tome, istovremena
primena sa induktorima CYP3A4 može da dovede do smanjene izloženosti leku IMBRUVICA i posledično do rizika od smanjene efikasnosti. Prema tome, kad god je to moguće treba izbegavati istovremenu primenu
leka IMBRUVICA sa snažnim ili umerenim inhibitorima/induktorima CYP3A4, a istovremena primena ovih lekova dolazi u obzir samo kada je jasno da je potencijalna korist veća od potencijalnih rizika. Ako se moraju upotrebiti neki od inhibitora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti na znakove toksičnosti leka IMBRUVICA . Ako se moraju upotrebiti neki od induktora CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti za znake odsustva efikasnosti leka IMBRUVICA.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efikasnu metodu zaštite od trudnoće dok su na terapiji lekom IMBRUVICA 

Ibrutinib se prvenstveno metaboliše enzimom 3A4 citohroma P450.
Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi
Istovremena upotreba leka IMBRUVICA i lekova koji snažno ili umereno inhibiraju CYP3A4 može da poveća izloženost ibrutinibu, i zato je treba izbegavati.
Snažni inhibitori CYP3A4
Istovremena primena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, kod 18 zdravih ispitanika našte, povećala je izloženost ibrutinibu, Cmax 29-puta i PIK 24-puta. Simulacije korišćenjem uslova našte ukazuju da snažni
inhibitor CYP3A4 klaritromicin može da poveća PIK ibrutiniba 14 puta. Snažne inhibitore CYP3A4 (npr. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazadon i
kobicistat) treba izbegavati. Ako je korist od primene veća od rizika a snažni inhibitor CYP3A4 mora da se primeni, dozu leka IMBRUVICA treba smanjiti na 140 mg (jedna kapsula) ili privremeno potpuno obustaviti
terapiju (7 dana ili kraće). Pacijenta treba pažljivo pratiti na znakove toksičnosti i pratiti smernice za korekciju doze, ukoliko je potrebno
Umereni inhibitori CYP3A4
Simulacije korišćenjem uslova našte ukazuju da umereni inhibitori CYP3A4, diltiazem, eritromicin i vorikonazol, mogu da povećaju PIK ibrutiniba 5-9 puta. Umerene inhibitore (npr. vorikonazol, eritromicin,
amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amjodaron, dronedaron) treba izbegavati. Ako umereni inhibitor
CYP3A4 mora da se upotrebiti, smanjiti dozu leka IMBRUVICA na 140 mg (jedna kapsula) tokom trajanja upotrebe ovog inhibitora. Pacijenta treba pažljivo pratiti na znakove toksičnosti i pratiti smernice za
korekciju doze, ukoliko je potrebno 
Slabi inhibitori CYP3A4
Simulacije korišćenjem klinički relevantnih uslova našte ukazuju da slabi inhibitori CYP3A4, azitromicin i fluvoksamin mogu da povećaju PIK ibrutiniba manje od 2 puta. U kombinaciji sa slabim inhibitorima nije
potrebna korekcija doze. Pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se uoče znaci toksičnosti i pratiti smernice za korekciju doze ako je potrebno.
Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta, koji sadrži inhibitore CYP3A4, kod osam zdravih ispitanika, dovelo je do povećane izloženosti ibrutinibu, Cmax približno 4 puta i PIK 2 puta. Tokom terapije lekom IMBRUVICA treba izbegavati grejpfrut i Seville (gorke) pomorandže, jer sadrže umerene inhibitore CYP3A4 
Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju ibrutiniba u plazmi
Primena leka IMBRUVICA sa induktorima CYP3A4 može da smanji koncentraciju ibrutiniba u plazmi.
Prilikom istovremene primene rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, kod 18 zdravih ispitanika našte, došlo je do smanjenja izloženosti ibrutinibu, Cmax za 92% i PIK za 90%. Izbegavati istovremenu upotrebu
snažnih ili umerenih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepin, rifampicin, fenitoin). Upotreba preparata koji sadrže kantarion (St. John's Wort) je kontraindikovana tokom terapije lekom IMBRUVICA, jer efikasnost
leka može da bude smanjena. Treba razmotriti primenu drugih lekova koji imaju manji uticaj na CYP3A4.
Ako je korist veća od rizika a snažni ili umereni induktor CYP3A4 mora da se koristiti, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci smanjene efikasnosti leka IMBRUVICA
Slabi induktori mogu da se koriste uz lek IMBRUVICA, ali pacijente treba pratiti zbog potencijalne smanjene efikasnosti.
Budući da rastvorljivost ibrutiniba zavisi od pH, postoji teorijski rizik da lekovi koji povećavaju pH želuca (npr. inhibitori protonske pumpe) mogu da smanje izloženost ibrutinibu. Ova interakcija nije ispitivana in vivo.
Lekovi čija koncentracija u plazmi može da se menja pod uticajem ibrutiniba
Ibrutinib je inhibitor P-gp in vitro. Budući da nema kliničkih podataka o ovoj interakciji, ne može se isključiti mogućnost da ibrutinib inhibira intestinalni P-gp posle terapijske doze. Da bi se izbegle potencijalne interakcije u gastrointestinalnom traktu, P-gp supstrate sa uskom terapijskom širinom, kao što je digoksin treba uzimati najmanje 6 sati pre ili posle uzimanja leka IMBRUVICA.
Postoji rizik da ibrutinib može da inhibira intestinalni CYP3A4 i na taj način poveća izloženost CYP3A4 supstratima sa velikim doprinosom intestinalnog metabolizma CYP3A4 ekstrakciji prvim prolazom. Ova interakcija nije ispitivana in vivo, pa njen klinički značaj trenutno nije poznat. 

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena
Na osnovu ispitivanja na životinjama, lek IMBRUVICA može da ošteti fetus kada se daje trudnicama. Žene moraju da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek IMBRUVICA i još 3 meseca nakon prestanka terapije.
Prema tome, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efikasne mere kontracepcije dok uzimaju lek IMBRUVICA i još tri meseca nakon prestanka terapije. Za sada nije poznato da li ibrutinib može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva, i zato žene koje koriste hormonsku kontracepciju treba da koriste i dodatnu barijernu (mehaničku) metodu kontracepcije.
Trudnoća
Lek IMBRUVICA se ne sme koristiti tokom trudnoće. Nema podataka o upotrebi leka IMBRUVICA kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su ukazala na reproduktivnu toksičnost 
Dojenje
Nije poznato da li se ibrutinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik po novorođenče/ odojče se ne može isključiti. Dojenje se mora obustaviti tokom terapije lekom IMBRUVICA.
Fertilitet
Ispitivanja dejstva na fertilitet nisu sprovedena ni kod žena, ni kod muškaraca

Zamor, vrtoglavica i astenija su bili prijavljeni kod nekih pacijenata na terapiji lekom IMBRUVICA

Terapiju ovim lekom treba da inicira i nadzire lekar iskusan u primeni antikancerskih lekova.
Doziranje
Limfom „mantle ćelija“ (MCL)
Preporučena doza za terapiju limfoma „mantle ćelija'' iznosi 560 mg (četiri kapsule) jednom dnevno.
Hronična limfocitna leukemija (CLL) i Waldenströmova makroglobulinemija (WM)
Preporučena doza za terapiju hronične limfocitne leukemije i Waldenströmove makroglobulinemije iznosi 420 mg (tri kapsule) jednom dnevno.
Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili dok pacijent ne prestane da podnosi lek.
Podešavanje doze
Umereni i snažni inhibitori CYP3A4 povećavaju izloženost ibrutinibu 
Dozu leka IMBRUVICA treba smanjiti na 140 mg jednom dnevno (jedna kapsula) kada se koristi istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4.
Dozu leka IMBRUVICA treba smanjiti na 140 mg jednom dnevno (jedna kapsula) ili obustaviti primenu leka u periodu do 7 dana kada se koristi istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4.
Terapiju lekom IMBRUVICA treba obustaviti kad se pojavi ili pogorša svaka nehematološka toksičnost stepena ≥ 3, kad se pojavi neutropenija stepena 3 ili većeg, praćena infekcijom ili visokom temperaturom, ili
hematološka toksičnost 4. stepena. Kada se simptomi toksičnosti povuku do stepena 1 ili do početnih vrednosti (oporavak), terapija lekom IMBRUVICA može ponovo da se uvede sa početnom dozom. Ako ponovo dođe do toksičnosti, jednokratna dnevna doza treba da se smanji za jednu kapsulu (140 mg). Po potrebi dolazi u obzir i drugo smanjenje za još jednu kapsulu, za dodatnih 140 mg. Ako ove toksičnosti ostaju nepromenjene ili se ponovo javljaju i posle dva smanjenja doze, treba obustaviti primenu ovog leka.
Preporučene korekcije doza su prikazane dole:
Pojava
toksičnosti
Korekcija doze za MCL
posle oporavka
Korekcija doze za CLL/ WM
posle oporavka
Prva ponovo započeti sa 560 mg na dan ponovo započeti sa 420 mg na dan
Druga ponovo započeti sa 420 mg na dan ponovo započeti sa 280 mg na dan
Treća ponovo započeti sa 280 mg na dan ponovo započeti sa 140 mg na dan
Četvrta obustaviti lek IMBRUVICA obustaviti lek IMBRUVICA
Propuštena doza
Ako se doza ne uzme u predviđeno vreme, može se uzeti što pre istoga dana, a na normalni režim se vraća već od sutradan. Pacijent ne sme da uzima dodatne kapsule da nadoknadi propuštenu dozu.
Posebne populacije
Pacijenti starijeg životnog doba
Za pacijente starijeg životnog doba (starost ≥ 65 godina) nije potrebna posebna korekcija doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega primali su lek IMBRUVICA u kliničkim ispitivanjima.
Nije potrebna korekcija doze za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina preko 30 mL/min). Treba održavati hidrataciju i periodično kontrolisati koncentracije kreatinina.
Primena leka IMBRUVICA kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) je dozvoljena samo ako korist prevazilazi rizik od primene leka, a pacijente treba pažljivo pratiti 
na znakove toksičnosti. Nema podataka o primeni ovog leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata na dijalizi 
Oštećenje funkcije jetre
Ibrutinib se metaboliše u jetri. U ispitivanju oštećenja funkcije jetre, podaci su pokazali povećanje izloženosti ibrutinibu. Za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), preporučena doza je 280 mg na dan (dve kapsule). Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B), preporučena doza je 140 mg na dan (jedna kapsula). Pacijente treba pratiti na znakove toksičnosti leka IMBRUVICA i po potrebi korigovati dozu. Ne preporučuje se primena leka IMBRUVICA
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
Ozbiljni srčani poremećaji
Pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja leka
IMBRUVICA.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka IMBRUVICA nije utvrđena kod dece uzrasta 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek IMBRUVICA se daje oralno, jednom dnevno sa čašom vode, otprilike u isto vreme svakoga dana.
Kapsule treba gutati cele, sa vodom i ne smeju se otvarati, lomiti, niti žvakati. Lek IMBRUVICA se ne sme uzimati sa sokom od grejpfruta, niti pomorandže tipa Seville (gorke) 

Postoje ograničeni podaci o predoziranju lekom IMBRUVICA. Maksimalna podnošljiva doza nije dostignuta u ispitivanju faze 1 u kome su pacijenti primali do 12,5 mg/kg/dan (1.400 mg). Nema specifičnog antidota za
lek IMBRUVICA. Pacijente koji uzmu više od preporučene doze treba pažljivo pratiti i dati odgovarajuću suportivnu terapiju

Sažeti prikaz bezbednosnog profila
Bezbednosni profil se bazira na objedinjenim podacima dobijenim od 420 pacijenata koji su lečeni lekom IMBRUVICA u tri klinička ispitivanja faze 2, i iz jednog randomizovanog ispitivanja faze 3 i iz postmarketinškog iskustva. Pacijenti lečeni zbog MCL u kliničkim studijama primali su lek IMBRUVICA u
dozi od 560 mg jednom dnevno, a pacijenti lečeni zbog CLL ili WM u kliničkim studijama primali su lek IMBRUVICA u dozi od 420 mg jednom dnevno. Svi pacijenti u kliničkim studijama su lek IMBRUVICA
primali ili do progresije bolesti ili do prestanka podnošenja.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su (≥ 20%,) neutropenija, anemija, dijareja, mišićno-skeletni bol, infekcije gornjih disajnih puteva, modrice, osip, mučnina i pireksija. Najčešće neželjene reakcije stepena
3/4 (≥ 5%) bile su anemija, neutropenija, pneumonija i trombocitopenija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija Neželjene reakcije tokom terapije MCL, CLL ili WM i neželjene reakcije u post-marketinškom periodu
navedene su po klasama sistema organa i grupisane po učestalosti. Učestalosti su definisane na sledeći način:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), nije poznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana od najozbiljnih
ka lakšima.
Tabela 1. Neželjene reakcije na lek koje su se ispoljile u toku lečenja pacijenata sa MCL, CLL ili WM
ibrutinibom (N=420) i u post-marketinškom periodu.
Klasa sistema organa                     Učestalost (svi gradusi)      Neželjene reakcije
Infekcije i infestacije                        Veoma često                  Pneumonija
                                                                                            Infekcije gornjih disajnih puteva                                                                                                                                       Infekcije urinarnog trakta
                                                                                             Sinusitis*
                                                                                             Infekcije kože*
                                                              Često                      Sepsa*
Poremećaji na nivou krvi i limfnog
sistema                                             Veoma često                  Neutropenija
                                                                                             Trombocitopenija
                                                                                             Anemija
                                                            Često                         Febrilna neutropenija
                                                                                              Leukocitoza
                                                                                             Limfocitoza
                                                            Povremeno                Leukostaza
Poremećaji metabolizma i ishrane            Često                     Dehidratacija
                                                                                           Hiperurikemija
                                                             Povremeno               Sindrom lize tumora
Poremećaji nervnog sistema                     Veoma često           Vrtoglavica
                                                                                            Glavobolja
Poremećaji na nivou oka                            Često                   Zamagljeni vid
Kardiološki poremećaji                               Često                  Atrijalna fibrilacija
Vaskularni poremećaji                              Veoma često           Hemoragija*
                                                                                            Epistaksa
                                                                                            Modrice*
                                                                                              Petehije
                                                                 Često                   Subduralni hematom
Gastrointestinalni poremećaji                   Veoma često          Dijareja
                                                                                            Povraćanje
                                                                                            Stomatitis*
                                                                                            Mučnina
                                                                                            Opstipacija
                                                                   Često                 Suva usta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog
tkiva                                                         Veoma često             Osip*
                                                                  Povremeno             Angioedem
                                                                                               Urtikarija
                                                                  Nije poznato           Eritem
Poremećaji mišićno-skeletnog,
vezivnog i koštanog tkiva                              Veoma često         Artralgija
                                                                                              Mišićno-skeletni bol*
Opšti poremećaji i reakcije na mestu
primene                                                            Veoma često     Pireksija
                                                                                                Periferni edem
*Uključuje više izraza za neželjene reakcije
Prekid primene leka i smanjenje doze zbog neželjenih rekacija
Od 420 pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA zbog CLL, MCL ili WM kod 4% je terapija obustavljena prvenstveno zbog neželjenih reakcija. Ove neželjene reakcije su uključivale infekcije i subduralni hematom. Neželjene reakcije koje su vodile ka smanjenju doze su se javile kod 7% pacijenata.
Pacijenti starijeg životnog doba
Od 420 pacijenata koji su primali lek IMBRUVICA, 59% su bili stariji od 65 godina. Neželjene reakcije stepena 3 ili višeg, javljale su se češće kod starijih pacijenata lečenih lekom IMBRUVICA (53% pacijenata
starijih ≥ 65 godina u odnosu na 42% mlađih pacijenata). Neželjene reakcije stepena 3 ili višeg koje su se javljale češće kod starijih pacijenata su bile pneumonija, atrijalna fibrilacija i infekcija urinarnog trakta.