LESTEDON

Lestedon je kontraindiciran:

• u žena i djece i adolescenata 
• u bolesnika preosjetljivih na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili neku od pomoćnih tvari 
• u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Kombiniranu terapiju se smije propisivati samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika zbog potencijalno povećanog rizika od nuspojava (uključujući i zatajenje srca) te nakon razmatranja drugih opcija liječenja uključujući i monoterapiju 

Karcinom prostate i tumori visokog stupnja maligniteta

U četverogodišnjem multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom REDUCE ispitivanju ispitivao se učinak dutasterida 0,5 mg dnevno u odnosu na placebo u bolesnika s visokim rizikom od razvoja karcinoma prostate (uključujući muškarce u dobi od 50 do 75 godina u kojih su razine PSA bile od 2,5 do 10 ng/ml i u kojih je biopsija prostate bila negativna 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje).

Rezultati tog ispitivanja otkrili su povećanu incidenciju karcinoma prostate Gleasonovog skora 8-10 u muškaraca liječenih dutasteridom (n=29, 0,9%) u usporedbi s placebom (n=19, 0,6%). Odnos između dutasterida i karcinoma prostate Gleasonovog skora 8-10 nije jasan. Stoga se muškarce koji uzimaju Lestedon mora redovito pregledavati radi procjene rizika od razvoja karcinoma prostate 

Prostata specifični antigen (PSA)

Koncentracija serumskog antigena specifičnog za prostatu (PSA) je važna komponenta u otkrivanju karcinoma prostate. Dutasterid uzrokuje pad srednje vrijednosti u serumskim razinama PSA za približno 50% nakon 6 mjeseci liječenja.

U bolesnika koji dobivaju dutasterid mora se nakon 6 mjeseci liječenja utvrditi nove početne vrijednosti PSA. Nakon toga, preporučuje se redovito nadzirati vrijednosti PSA. Svaki potvrđeni porast u odnosu na najniže zabilježene vrijednosti PSA dok se bolesnik liječi Lestedonom može signalizirati prisutnost karcinoma prostate ili na nesuradljivost bolesnika tijekom terapije Lestedonom, te se mora pažljivo procijeniti čak i ako su te vrijednosti još uvijek unutar normalnog raspona za muškarce koji ne uzimaju inhibitor 5-alfa reduktaze . U tumačenju PSA vrijednosti u bolesnika koji uzima Lestedon, nove vrijednosti moraju se usporediti s prethodnim PSA vrijednostima dobivenima za vrijeme liječenja dutasteridom.

Liječenje dutasteridom ne utječe na korištenje PSA kao testa koji može pomoći u dijagnozi karcinoma prostate nakon što su utvrđene nove početne vrijednosti.

Ukupne razine PSA u serumu vraćaju se na početnu vrijednost unutar 6 mjeseci od prekida liječenja. Omjer slobodnog i ukupnog PSA ostaje konstantan čak i pod utjecajem dutasterida. Ako liječnici odluče koristiti postotak slobodnog PSA kao pomoć u otkrivanju karcinoma prostate u muškaraca na terapiji dutasteridom, nije potrebno prilagoditi njegovu vrijednost.

Prije započinjanja liječenja Lestedonom, te periodički nakon toga, potrebno je u bolesnika učiniti digitorektalni pregled kao i ostale pretrage za otkrivanje karcinoma prostate.

Kardiovaskularne nuspojave

U dva klinička ispitivanja u trajanju od 4 godine, incidencija zatajenja srca (kompozitni pojam prijavljenih događaja, primarno zatajenje srca i kongestivno zatajenje srca) bila je granično veća u ispitanika koji su uzimali kombinaciju dutasterida i alfa blokatora, prvenstveno tamsulozina, nego u ispitanika koji nisu uzimali takvu kombinaciju lijekova. Međutim, incidencija zatajenja srca u tim ispitivanjima bila je niža u svim aktivno liječenim skupinama u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, a svi drugi podaci dostupni za dutasterid ili alfa-blokatore ne podupiru zaključak o povećanom riziku od kardiovaskularnih bolesti .

Neoplazija dojki

Zabilježena su rijetka izvješća o karcinomu dojki u muškaraca koji su uzimali dutasterid u kliničkim ispitivanjima i tijekom postmarketinškog razdoblja. Međutim, epidemiološka ispitivanja nisu pokazala povećanje rizika od razvoja karcinoma dojki u muškaraca prilikom primjene ihibitora 5-alfa reduktaze . Liječnici moraju uputiti svoje bolesnike da odmah prijave bilo kakve promjene u tkivu dojki poput kvržica ili iscjetka iz bradavica.

Oštećene kapsule

Dutasterid se apsorbira kroz kožu, stoga, žene, djeca i adolescenti moraju izbjegavati kontakt s oštećenim kapsulama . Ako je došlo do kontakta s oštećenom kapsulom, područje kontakta se mora odmah isprati sapunom i vodom.

Oštećenje funkcije jetre

Dutasterid nije ispitivan u bolesnika s bolesti jetre. Dutasterid se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre .

Lestedon sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 103 mg propilenglikola u jednoj kapsuli.

Za informacije o padu serumskih razina PSA tijekom liječenja dutasteridom i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku dutasterida

Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4 i/ili inhibitorima P-glikoproteina:

Dutasterid se uglavnom eliminira putem metabolizma. In vitro ispitivanja ukazuju da se taj metabolizam katalizira putem enzima CYP3A4 i CYP3A5. Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s potentnim inhibitorima CYP3A4. Međutim, u farmakokinetičkom ispitivanju populacije serumske koncentracije dutasterida bile su u prosjeku 1,6 odnosno do 1,8 puta veće u malog broja bolesnika koji su istodobno

liječeni verapamilom ili diltiazemom (umjerenim inhibitorima CYP3A4 i inhibitorima P-glikoproteina), nego u ostalih bolesnika.

Dugotrajna primjena kombinacije dutasterida s lijekovima koji su potentni inhibitori enzima CYP3A4 (npr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primijenjen peroralno) može povisiti serumske koncentracije dutasterida. Daljnja inhibicija 5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu nije vjerojatna. Međutim, može se razmotriti smanjenje učestalosti doziranja dutasterida ako se uoče nuspojave. Treba imati na umu da se u slučaju enzimske inhibicije inače dugo poluvrijeme eliminacije može još produljiti, te može biti potrebno više od 6 mjeseci istodobne terapije prije nego se dosegne novo stanje dinamičke ravnoteže.

Primjena 12 g kolestiramina sat vremena nakon jednokratne doze od 5 mg dutasterida nije utjecala na farmakokinetiku dutasterida.

Učinci dutasterida na farmakokinetiku drugih lijekova

Dutasterid nema učinka na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. To ukazuje na to da dutasterid ne inhibira/inducira CYP2C9 ili transportni P-glikoproteina. In vitro ispitivanja interakcija ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

U dvotjednom ispitivanju na malom broju zdravih muškaraca (N=24), dutasterid (0,5 mg na dan) nije imao učinka na farmakokinetiku tamsulozina ili terazosina. Također nije bilo naznake farmakodinamičkih interakcija u tom ispitivanju.

Lestedon je kontraindiciran za primjenu u žena.

Trudnoća

Kao i ostali inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron i može, ako se primjenjuje u trudnica koje nose muški fetus, inhibirati razvoj vanjskih genitalnih organa fetusa  Male količine dutasterida nađene su u sjemenoj tekućini ispitanika koji su dobivali 0,5 mg dutasterida na dan. Nije poznato dolazi li do štetnog djelovanja na muški fetus ako je majka izložena sjemenoj tekućini bolesnika liječenog dutasteridom (rizik je najveći tijekom prvih 16 tjedana trudnoće).

Kao i kod primjene svih inhibitora 5-alfa reduktaze, kada je bolesnikova partnerica trudna ili se sumnja da bi mogla biti trudna, preporučuje se koristiti prezervativ kako bi se izbjeglo izlaganje partnerice sjemenoj tekućini.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dutasterid u majčino mlijeko.

Plodnost

Zabilježeno je da dutasterid utječe na karakteristike sjemene tekućine (smanjenje broja spermija, volumena sjemene tekućine te pokretljivosti spermija) u zdravih muškaraca . Ne može se isključiti mogućnost smanjene plodnosti u muškaraca.

Sudeći prema farmakodinamičkim svojstvima dutasterida, ne očekuje se da će liječenje dutasteridom utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Doziranje

Lestedon se može primjenjivati sam ili u kombinaciji s alfa blokatorom tamsulozinom (0,4 mg) 

Odrasli (uključujući starije bolesnike)

Preporučena doza Lestedona je jedna kapsula (0,5 mg) primijenjena peroralno jednom na dan. Iako se poboljšanje može primijetiti u ranom stadiju, može proći i do šest mjeseci prije postizanja odgovora na liječenje.

U starijih osoba nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja bubrega na farmakokinetiku dutasterida nije ispitivan. Ne predviđa se da bi bilo potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega 

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku dutasterida nije ispitivan pa se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre . U bolesnika s teškim oštećenjem jetre, primjena dutasterida je kontraindicirana 

Pedijatrijska populacija

Lestedon nije indiciran za primjenu u djece 

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Kapsule se moraju progutati cijele te se ne smiju žvakati ili otvarati jer kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do iritacije orofaringealne sluznice.

Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje.

DUTASTERID KAO MONOTERAPIJA

Približno 19% od 2 167 bolesnika koji su primili dutasterid u dvogodišnjem placebom kontroliranom ispitivanju faze III razvilo je nuspojave tijekom prve godine liječenja. Većina nuspojava bile su blage do umjerene naravi i bile su povezane s reproduktivnim sustavom. Tijekom sljedeće dvije godine nastavka otvorenog ispitivanja nije bilo očitih promjena vezanih uz profil nuspojava.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene u kontroliranim ispitivanjima te nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Navedene nuspojave iz kliničkih ispitivanja su prema ocjeni ispitivača povezane s lijekom (s incidencijom većom od ili jednakom 1%) prijavljene su s većom incidencijom u bolesnika liječenih dutasteridom u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali placebo tijekom prve godine liječenja. Nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet prikupljene su putem spontanih prijava; stoga je njihova prava incidencija nepoznata.

Vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* Ti su spolni poremećaji povezani s liječenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju s tamsulozinom). Te nuspojave mogu potrajati i nakon prekida liječenja. Uloga dutasterida u trajanju tih nuspojava nije poznata.

^ Uključuje smanjeni volumen sjemene tekućine.

+ Uključuje osjetljivost i povećanje dojki.

DUTASTERID U KOMBINACIJI S ALFA BLOKATOROM TAMSULOZINOM

Podaci dobiveni iz ispitivanja CombAT, koje je trajalo 4 godine i u kojem su uspoređivani dutasterid 0,5 mg (n=1623) i tamsulozin 0,4 mg (n=1611) jednom dnevno u monoterapiji te u kombinaciji (n=1610), pokazali su da je incidencija bilo koje nuspojave koja je prema ocjeni ispitivača povezana s lijekom tijekom prve, druge, treće odnosno četvrte godine liječenja iznosila 22%, 6%, 4% te 2% za kombiniranu terapiju dutasterid/tamsulozin, 15%, 6%, 3% te 2% za monoterapiju dutasteridom te 13%, 5%, 2% te 2% za monoterapiju tamsulozinom. Veća incidencija nuspojava u skupini bolesnika koji su bili liječeni kombiniranom terapijom u prvoj godini liječenja nastala je zbog više incidencije reproduktivnih poremećaja, posebice poremećaja ejakulacije, uočenih u ovoj skupini.

Sljedeći štetni događaji, povezani prema procjeni ispitivača s lijekom, zabilježeni su s incidencijom većom ili jednakom od 1% tijekom prve godine liječenja u ispitivanju CombAT; incidencija tih događaja tijekom četiri godine liječenja prikazana je u tablici u nastavku:

a Kombinacija = dutasterid 0,5 mg jednom na dan plus tamsulozin 0,4 mg jednom na dan.

b Zatajenje srca je kompozitni pojam koji obuhvaća kongestivno zatajenje srca, zatajenje srca, zatajenje lijevog ventrikula, akutno zatajenje srca, kardiogeni šok, akutno zatajenja lijevog ventrikula, zatajenje

desnog ventrikula, akutno zatajenje desnog ventrikula, zatajenje ventrikula, kardiopulmonalno zatajenje, kongestivna kardiomiopatija.

c Ti su spolni poremećaji povezani s liječenjem dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju s tamsulozinom). Te nuspojave mogu potrajati i nakon prekida liječenja. Uloga dutasterida u trajanju tih

nuspojava nije poznata.

d Uključuje osjetljivost dojki i povećanje dojki.

^ Uključuje smanjeni volumen sjemene tekućine.

OSTALI PODACI

Ispitivanje REDUCE otkrilo je veću incidenciju karcinoma prostate Gleasonovog skora 8-10 u muškaraca liječenih dutasteridom u usporedbi s onima koji su dobivali placebo . U ovom ispitivanju nije utvrđeno da li je na spomenute rezultate utjecao učinak dutasterida na smanjenje volumena prostate ili čimbenici povezani sa samim ispitivanjem.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, opisana je pojava karcinoma dojke u muškaraca .

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.