MabThera

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija ovog proizvoda, navedenih u odeljku 6.1. ili na mišje proteine.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija ovog proizvoda (Natrijum-citrat, dihidrat; Polisorbat 80; Natrijum-hlorid; Natrijum-hidroksid; Hlorovodonična kiselina; Voda za injekcije), ili na mišje proteine.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak  posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju. Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisanabolest srca (videti odeljak  posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka radi drugih kardiovaskularnih oboljenja)

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta trebalo bi da bude jasno navedeno zaštićeno ime leka.

Progresivna multifokalnaleukoencefalopatija

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom,granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji se leče lekom MabThera moraju dobiti karticu za upozoravanje pacijenata sa svakom infuzijom. Kartica za upozoravanje sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Retki slučajevi fatalne PML su prikazani tokom praćenja primene leka MabThera. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima na svaki novi ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Kliničar treba da proceni pacijenta da odredi da li su simptomi indicija neurološke disfunkcije, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, poželjno sa kontrastom, CSF testiranje na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.

Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili staraoce o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom MabThera mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom MabThera može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Non-Hodgkinov limfomi hronična limfocitna leukemija

Infuzijske reakcije

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (³25 x 10⁹/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba tretirati sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih bolesnika, ili o podeli doze u dva danatokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek >25 x 10⁹/L.

Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma liziranja tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom. Pacijente koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah skinuti s infuzije (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih osoba) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom liziranja tumora i plućna infiltracija ne razreše ili isključe. Dalje lečenje pacijenata po kompletnom povlačenju znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina.

Različite neželjene reakcije vezane s infuzijomprimećene su kod 77% pacijenata lečenih MabTherom(uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% bolesnika) videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima na lek.Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije leka MabThera i davanjem antipiretika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate gore deo o sindromu oslobađanja citokina.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene po intravenskomdavanju proteina bolesnicima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja leka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Budući da tokom infuzije leka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova pre infuzije MabThere.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencijai/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod bolesnika koji su primali MabTheru. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako MabThera nije mijelosupresivna kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju bolesnika koji imaju <1,5 x10⁹/l neutrofila i/ili broj trombocita <75x10⁹/l, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. MabThera je primenjivana kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom MabThera treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvma na lek). Lek MabThera ne treba davati pacijentima sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom ili oportunističkim infekcijama, videti odeljak posvećen kontraindikacijama).

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka MabThera kod pacijenata sa istorijom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Kod ispitanika koji su primali lek MabThera zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jedne studije kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL ukazuju na to da terapija lekom MabThera može takođe da pogorša ishod primarne hepatitis B infekcije. Pre početka terapije lekom MabThera uvek treba uraditi skrining na hepatitis B kod pacijenata sa rizikom na HBV infekciju. Nosioce hepatitis B virusa i pacijente sa istorijom hepatitisa B treba pažljivo pratiti da se uoče klinički i laboratorijski znaci aktivne HBV infekcije tokom i nekoliko meseci (do sedam)nakon terapije lekom MabThera.

Vrlo retki slučajeviprogresivnemultifokalne leukoencefalopatije (PML)prijavljeni su tokom primene leka MabThera u terapiji NHL i HLL po puštanju leka u promet (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek). Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima po davanju terapije lekom MabThera kod pacijenata sa NHL i HLL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, pacijenti sa relapsom NHL niskog gradusakoji su primili MabThera monoterapiju imali su nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% vs. 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% vs. 76% kada je procenjivano >dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za pacijente sa HLL pretpostavljeni su slični rezultati, s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali ovo nije ispitivano u kliničkim studijama.

Srednji pre-terapijski titar antitela na panel antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela, varičela) održavan je tokom najmanje 6 meseci nakon terapije lekom MabThera.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens- Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek). U ovim slučajevima, terapiju treba trajno obustaviti.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski polinagiitis

Populacija sa reumatoidnim artritisom koja nije primala metotreksat (MTX)

Ne preporučuje se primena leka MabThera kod pacijenata koji nisu primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos rizika i koristi.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena leka MabThera praćena je reakcijama vezanim zainfuziju(infusion related reactions - IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika i antihistaminika, bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka. Takođe bi, kod obolelih od reumatoidnog artritisa, trebalo dati i premedikaciju glukokortikoidima kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija vezanih za infuziju (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih i odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. U reumatoidnom artritisu najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija,su bili blagog do umerenog intenziteta.Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog kursa lečenja. Incidencija IRR se smanjivala sa svakim sledećim kursom lečenja (pogledati odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).Zabeležene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije leka MabThera i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida, po potrebi. Pažljivo pratite pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustavite davanje leka MabThera. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa 50% smanjenjem brzine (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje MabThera, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.   

Nema podataka o bezbednosti davanja MabThere pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih lekom MabThera zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod bolesnika za koje znamo da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja leka. Budući da tokom infuzije MabThere može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 časova pre davanja infuzije MabThere.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod bolesnika koji su primali lek MabThera. Zbog toga se pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom (videti Infuzijske reakcije, gore).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva leka MabThera i znanja da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije tokom terapije lekom MabThera.

Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek). Lek MabThera ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak posvećen kontraindikacijama) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski). Lekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o upotrebi MabThere kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijamanpr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).Preporučuje se da se odrede nivoi imunoglobulina pre započinjanja terapije lekom MabThera.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije po davanju terapije MabTherom treba odmah pregledati i primereno lečiti. Pre davanja narednog kursa terapije MabThere ove pacijente treba ponovo proceniti da se utvrde potencijalni rizici od infekcije.

Vrlo retki slučajevifatalneprogresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon premene leka MabThera u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Hepatitis B infekcije

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali lek MabThera prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka terapije lekom MabThera, uvek treba uraditi skrining na hepatitis B kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioce hepatitis B virusa i pacijente sa istorijom hepatitisa B treba pažljivo pratiti kako bi se uočili klinički i laboratorijski znaci aktivne HBV infekcije tokom i nekoliko meseci nakon terapije lekom MabThera.

Kasna neutropenija

Treba meriti neutrofile u krvi pre svakog kursa leka MabThera, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova i simptoma infekcije (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens- Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek). U ovim slučajevima, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće vodiče za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom MabThera. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka MabThera.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije lekom MabThera nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenje lekom Mabthera ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime atenuisane vakcine. Ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA lečeni lekom MabThera i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su davani 6 meseci nakon leka MabThera u poređenju sapacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je atenuisana vakcina neophodna tokom trajanja terapije lekom MabThera, vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa MabThere.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije lekom MabThera tokom jedne godine u reumatoidnom artritisu, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influenza, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre uključenja terapije.

Istovremeno/sekvencijalno davanje drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka MabThera i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) po terapiji lekom MabThera (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima i supstancama). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih MabTherom, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se po terapiji lekom MabThera koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Na osnovu ograničenog iskustva sa lekom MabThera kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek) podaci koje imamo na raspolaganju izgleda ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta. Ipak, u ovom trenutku se ne može isključiti mogući rizik od razvoja soldinih tumora.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa MabTherom su ograničeni.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa lekom MabThera nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremeno davanje sa metotreksatom nije imalo dejstva na farmakokinetiku leka MabThera kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titromhumanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela (HAMA/HACA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.

Kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom, 283 bolesnika je primilo biloške DMARD nakon leka MabThera. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcijadok su bili na terapiji lekom MabThera bila je 6.01 na 100 bolesnik godina u poređenju sa 4.97na 100 bolesnik godina nakon terapije biološkim DMARD.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki leku MabThera nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Zbog toga lek MabThera ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Studije razvojne toksičnosti sprovedene na cinomolgus majmunima nisu otkrile nikakve dokaze o embriotoksičnosti in utero. Novorođeno potomstvo ženki životinja koje su izložene leku MabThera imalo je depleciju populacije B ćelija tokom post-natalne faze.

Kontracepcije kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 meseci po poslednjoj dozi leka MabThera.

Dojenje

Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčinom mleku. Međutim, budući da se IgG majke izlučuje u mleku, a rituksimab se mogao registrovati u mleku ženki majmuna u fazi laktacije, žene ne smeju da doje dok primaju lek MabThera, niti 12 meseci po okončanju terapije lekom MabThera.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka o delovanju leka MabThera na fertilitet.

Nisu obavljana ispitivanja dejstva leka MabThera na sposobnosti za vožnju ili upravljanje mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabeležena ne ukazuju na mogućnost takvog dejstva.

Infuzije MabThere treba davati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganje sve mogućnosti za reanimaciju.

Doziranje

Non-Hodgkinov limfom

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka MabThera. Kada se MabThera daje u kombinaciji sa hemioterapijom, trebalo bi primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Folikularni non-Hodgkinov limfom (NHL)

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja prethodno nelečenih pacijenata sa folikularnim limfomom, kao i pacijenata sa relapsom ili onih koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, iznosi 375 mg/m² telesne površine po ciklusu, najviše 8 ciklusa.

MabThera se daje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. davanja glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 375 mg/m² telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom u dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dve godine.

Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa folikularnim limfomom kod kojih je došlo do relapsa bolesti ili onih koji su odgovorili na indukcionuterapiju, iznosi 375 mg/m² telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom u tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije)sve do progresije bolesti ili najviše do dve godine.

Monoterapija

Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka MabThera kada se daje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m² telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovnog lečenja lekom MabThera kao monoterapijom kod bolesnika kod kojih je došlo do relapsa bolesti, a koji su odgovorili na prethodno lečenje lekom MabThera kao monoterapijom, preporučena doza iznosi: 375 mg/m² telesne površine, primenjene u obliku intravenske infuzije jednom nedeljno u trajanju od četiri nedelje.

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija

MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza leka MabThera iznosi 375 mg/m² telesne površine, i daje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon i.v. davanja glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost leka MabThera nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim agensima u ovoj indikaciji.

Hronična limfocitna leukemija

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom preporučena je profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i davanjem urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom čiji je broj limfocita> 25 x 10⁹/L preporučuje se intravenska primena 100 mg prednizona/prednizolonaneposredno pre infuzije leka MabThera, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijomza prethodno nelečene i relaps/refraktarne pacijente je 375 mg/m²telesne površine prvog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m² telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba dati nakon primene infuzije lekaMabThera.

Reumatoidni artritis

Pacijenti lečeni lekom MabThera moraju dobiti karticu za upozoravanje pacijenata uz svaku infuziju.

Pacijenti bi trebalo da prime intravensku terapiju od 100 mg metilprednizolona, koja bi se završila 30 minuta pre infuzije leka MabThera, kako bi se smanjile incidenca i težina reakcija vezanih za infuziju. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/anti-piretika (npr. paracetamol) i antihistaminika(npr. difenhidramin) bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka MabThera (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka).

Jedan kurs davanja leka MabThera sastoji se od dve i.v. infuzije po 1000 mg. Preporučena doza leka MabThera iznosi 1000 mg i.v. infuzijom posle čega sledi druga infuzija od 1000 mg i.v. dve nedelje kasnije.

Potrebu za ponovljenim kursevima davanja leka treba proceniti 24 nedelje nakon prethodnog kursa. Kurslečenja treba ponoviti u tom trenutku, ukoliko je bolest aktivna, u suprotnomkurs lečenja treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postigne nakon 16 – 24 nedelje nakon primene inicijalnog ciklusa lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Prva infuzija svakog kursa

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg/čas; posle prvih 30 minuta ona se može povećavati za 50 mg/časna svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Naredne infuzije svakog kursa

Naredne doze MabThere se mogu davati u infuziji inicijalnom brzinom od 100 mg/čas; i potom povećavati za 100 mg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Pacijenti lečeni lekom MabThera moraju dobiti karticu za upozoravanje pacijenata uz svaku infuziju. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika (npr. paracetamol) i antihistaminika (npr. difenhidramin) bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka MabThera.

Preporučena doza leka MabThera za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa je 375mg/m² telesne površine, koja se daje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Preporučuje se intravenska primena metilprednizolona tokom 1 do 3 dana u dozi od 1000 mg dnevno, pre davanja prve infuzije leka MabThera (poslednja doza metilprednizolona se može dati istog dana kada i prva infuzija leka MabThera). Zatim se daje oralni prednizon 1mg/kg/dan (ne više od 80 mg/dan, i smanjivati što je brže moguće u skladu sa kliničkim potrebama) tokom i nakon infuzije lekaMabThera.

Prva infuzija:

Preporučena inicijalna brzina infuzije leka MabThera je 50 mg/h; posle prvih 30 minuta ona se može povećavati za 50 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Naredne infuzije (od 2 do 4)

Naredne infuzije leka MabThera se mogu davati inicijalnom brzinom od 100 mg/h i potom povećavati za 100 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom preporučuje se profilaksa Pneumocystis jiroveci pneumonije (PCP) tokom i nakon terapije lekom MabThera.

Posebne grupe bolesnika

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene MabThere kod dece nije utvrđena.

Gerijatrijska populacija

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze.

Način davanja

Premedikacija sastavljena od antipiretika i antihistaminika, npr. paracetamola i difenhidramina, uvek treba da se daje pre svake infuzije leka MabThera.

U reumatoidnom artritisu, treba dati i premedikaciju glukokortikoidima kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija vezanih za infuziju.

Treba razmisliti o premedikaciji glukokortikoidima ako se MabThera ne daje u kombinaciji sa hemioterapijom koja već sadrži glukokortikoide za lečenje non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije.

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg na čas; nakon prvih 30 minuta, može se povećavati za po 50 mg/časna svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Naredne infuzije

Naredne doze leka MabThera mogu se davati infuzijom čija je početna brzina 100 mg/čas, a potom se povećava za po 100 mg/čas svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Pripremljeni rastvor MabThere treba davati kao i.v. infuziju kroz za to određenu liniju. Pripremljeni rastvori za infuziju se ne smeju davati u vidu brze i.v. injekcije, niti bolusa.

Pacijente treba strogo nadgledati da se uoči pojava sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka). Pacijente koji razviju simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije treba odmah skinuti sa infuzije. Pacijente sa non-Hodgkinovim limfomom tada treba pregledati da se identifikuju simptomi sindroma liziranja tumora, podvrgnuti potrebnim laboratorijskim ispitivanjima, i utvrditi eventualnu plućnu infiltraciju koristeći rendgenski snimak pluća. Infuzija se ne sme ponovo započinjati dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza. U ovom trenutku, infuzija inicijalno može biti ponovo započeta najviše na pola pređašnje brzine. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle brižljivog razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća po ublažavanju simptoma.

Bezbednost i efikasnost primene MabThere kod dece nije utvrđena.

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Međutim, u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa autoimunim bolestima, nisu ispitivane pojedinačne doze veće od 1000 mg. Najviša do sada primenjena doza je 5g, kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1.8g rituksimaba, i fatalni respiratorni kolaps, pri dozi od 2g rituksimaba.

Non-Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija

Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili lekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali lek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje suse kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza leka MabThera.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacienata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljneneželjene reakcije na lek bile su:   

• Reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti deo posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka
• Infekcije, videti deo posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka.
• Kardiovaskularni događaji, videti deo posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti deo posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka).

Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija prijavljenih sa lekom MabThera samim ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u tabeli ispod. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao vrlo česte (³ 1/10), česte(³ 1/100 do < 1/10), povremene (³ 1/1,000 do < 1/100), retke (³1/10,000 do < 1/1000) i vrlo retke (< 1/10,000). Neželjene reakcije na lek zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja, i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu “nepoznato”.

Tabela 1: Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih MabThera monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Za svako stanje, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 NCI uobičajenih kriterijuma toksičnosti) reakcijama. Jedino je najviša učestalost primećena u studijama prijavljena 1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relaps/refraktarnim HLL

2 videti takođe deo Infekcije dalje u tekstu

3 videti takođe deo Hematološke neželjene reakcije dalje u tekstu

4videti takođe deo Reakcije na infuziju dalje u tekstu. Retko su prijavljeni fatalni ishodi

5znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije lekom MabThera

6 primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju

7 uključuju i fatalne slučajeve 8 učestalost nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Reakcije vezane za infuziju

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeležene su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i ukrućenost. U ostale simptome spadaju: crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija)javili su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija,plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganski poremećaji, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lek MabThera.

Infekcije

MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji sa MabTherom u randomizovanim studijama.Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih MabThera monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa MabTherom u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije lekom MabThera. Većina pacijenata dobijala je lek MabThera sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih stem ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivena multifokalna leukoencefalopatija (PML)), i hepatitis C virusom.U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolestii ponavljanja ciklusa lečenja.Prijavljeni su i primeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni leka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3 / 4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom MabThera monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja bolesnika i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% bolesnika, anemija kod 1,1% bolesnika, a trombocitopenija kod 1,7% bolesnika.

Tokom terapije održavanja sa lekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenijebila je niska (<1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa lekom MabThera ukombinaciji sa hemioterapijom, leukopenijastepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, R- FC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih lekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relaps/refraktornom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹/L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹/L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana), nakon terapije lekom MabThera u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije leka MabThera. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih efekata u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relaps/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

U studijama sa lekom MabThera kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 meseca.

Poremećaji kardiovaskularnog sistema

Kardiovaskularni događaji tokom kliničkih studija sa MabThera monoterapijom zabeleženi su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih lekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih lekom MabThera i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6.9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1.5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije MabThera ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnih oboljenja pluća sa fatalnim posledicama.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja, četiri pacijenta (2%) lečena R-CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (3 % R-FC, 3 % FC). Prijavljeni su slučajevi sindroma zadnje reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)/ sindroma reverzibilne zadnje leukoencefalopatije (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahteva primenu metoda vizuelizacije mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su dobijali lek MabThera u terapiji non – Hodgkin limfoma. U većini ovih slučajeva, MabThera je primenjivana sa hemioterapijom.

Nivoi IgG

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lekom MabTherakod pacijenata sa folikularnim limfomom kod kojih je došlo do relapsa bolesti, srednji nivoi IgG bili su ispod donje granice normale (LLN) (< 7 g/L),nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi na leku MabThera. U kontrolnoj grupi, srednji nivo IgG postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi na leku MabThera ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u MabThera grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).

Malibroj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, primećene kod dece lečene MabTherom, u nekim slučajevima su bili ozbiljni i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod dečije populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata - monoterapija lekom MabThera Pacijenti starijeg životnog doba (³65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina). 

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25.6 % u odnosu na 15.4 %). Incidencaneželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje pri ponovnoj terapiji lekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje po inicijalnom izlaganju (ma kakav neželjeni događaj i neželjene događaje stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata – MabTherakombinovana terapija

Stariji pacijenti (³ 65 godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih poremećaja - neželjeni događaji gradusa 3/4 bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relaps/refraktarnom HLL.

Iskustva za reumatoidni artritis 

Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil leka MabThera kod pacijenata sa teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u donjem odeljku.U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan kurs terapije i bili supraćenitokom 6 meseci do preko5 godina. Skoro 2400 bolesnika je primilo dve ili više kurseva terapijesa preko 1000 pacijenata koji su primili 5 ili više kurseva terapije.Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja oslikavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za lek MabThera (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza tokom koišćenja ovog leka ).

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg leka MabThera odvojeno u intervalima od dve nedelje. Uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije MabThere davane su posle intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana. Događaji su navedeni u tabeli 2. Učestalost je definisana kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) i vrlo retko (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanjaleka MabThera su bile reakcije vezane za infuziju. Uopštena incidenca javljanja IRR u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0.5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom prvog kursa lečenja.Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije(PML) (videti odeljak 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom post- marketinškog praćenja.

Tabela 2.Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali lek MabThera u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

1 Kategorija učestalosti ustanovljena je iz laboratorijksih vrednosti koje su prikupljene tokom kliničkih studija, kao

deo rutinskog praćenja

2 kategorija učestalosti ustanovljena je prikupljanjem post-marketinških podataka

3 Reakcije koje se javljaju tokom ili u roku od 24 časa od infuzije. Videti takođe deo Reakcije vezane za infuziju.

Reakcije vezane za infuziju mogu nastati kao rezultat preosetljivosti i/ili usled mehanizma dejstva.

4 Uključuje podatke koji su priklupljeni tokom rutinskog praćenja laboratorijkih vrednosti. 

5 Uključuje fatalne reakcije

Ponavljani kursevi

Ponavljani kurseviterapije pacijenata sa RA prate isti profil neželjenih događaja kao onaj koji se beleži posle prvog izlaganja. Stopa javljanja svih neželjenih reakcija nakon prvog izlaganja leku MabThera je bila najviša tokom prvih šest meseci i nadalje je padala. Ovo se najviše pripisuje reakcijama vezanim za infuziju,(najčešće tokom prvog kursa lečenja), egzacerbaciji reumatoidnog artritisa i infekcijama, i svi ovi događaji se češće javljaju u prvih šest meseci lečenja.

Reakcije vezane za infuziju

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene leka MabThera u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju (infusion related reactions – IRR) (videti tabelu 2). Od 3189 pacijenata lečenih lekom MabThera, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja leku MabThera. Incidencija IRR opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim kursom lečenja, i bio je redak nakon trećeg kursa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR (videti odeljak posvećen dozirnju za odrasle i odeljek posvećen posebnim merama opreza tokom primene ovog leka). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.

Infekcije

Opšta stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 bolesnik godina kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerenei obično su predstavljale infekcije gornjih disajnih puteva i urinarnog trakta. Incidencija ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale primenu IV antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 bolesnik godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih kurseva lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencijom javljanja u grupi pacijenata koja je primala lek MabThera kao u kontrolnoj grupi.

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom prijavljeni su nakon primene leka MabThera za lečenje autoimunih bolesti. Ovde spadaju reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje nisu registrovane kao indikacija, uključujući sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkin limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti non - Hodgkin limfom). Reaktivacija hepatitis B infekcije je vrlo retko bila zapažena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su primali lek MabThera (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularni događaji

Ozbiljni kardivaskularni događaji su zabeleženi u stopi od 1.3 na 100 bolesnik godina, u grupi pacijenata koji su primali lek MabThera, u poređenju sa 1.3 na 100 bolesnik godina u grupi pacijenata na placebu. Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne događaje (sve ili ozbiljne) nije se povećavao nakon više kurseva lečenja.

Neutropenija

Tokom terapije lekom MabThera primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci od primene leka MabThera (videti odeljak 4.4.).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0.94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0.27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo su razvili tešku neutropeniju.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, su prijavljivani retko u post marketinškom periodu, a neki su povezani sa fatalnim infekcijama.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donjeg limita normalnih vrednosti) primećena je kod pacijenata sa RA koji su lečeni lekom MabThera. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon pojave sniženih IgG ili IgM (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe ovog leka).

Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, primećene kod dece lečene MabTherom, u nekim slučajevima su bili ozbiljni i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod dečije populacije su nepoznate.

Iskustvo iz kliničke studije za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

U kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis, 99 pacijenata lečeno je lekom MabThera (375 mg/m², jednom nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 3 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala lek MabThera.

Tabela 3. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% pacijenata koji su primali lek MabThera, i češće nego u grupi koja je primala komparator, u pivot kliničkoj studiji

Dodatne informacije o odabranim neželjenim reakcijama

Reakcije vezane za infuziju

Reakcje vezane za infuziju u GPA i MPA studijma definisane su kao bilo koja neželjena reakcija koja se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a istraživač smatra da je povezana sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno lekom MabThera i kod 12% se javila bar jedan reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, crvenilo, iritacija grla i tremor. MabThera je davana u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidenciju i težinu ovih reakcija.

Infekcije

Kod 99 pacijenata lečenih lekom MabThera ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent godina (95% CI 197 – 285), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta.

Stopa teških infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent godina. Najčešće prijavljivane teške infekcije u grupi pacijenata koja je primala lek MabThera bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

Maligniteti

Incidencija maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih lekom MabThera u kliničkim studijama iznosila je 2.00 na 100 pacijent godina prilikom zatvaranja studije (kada je peroid praćenja istekao za poslednjeg pacijenta). Na osnovu standardizovanog odnosa incidencija, incidencija maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA- povezanih vaskulitisa.

Poremećaji kardiovaskularnog sistema

Kardiološki neželjeni događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent godina (95% CI 149-470), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih neželjenih događaja je iznosila 2.1 na 100 pacijent godina (95% CI 3 -15). Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih lekom MabThera u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale) prijavljivana je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih lekom MabThera u kliničkim studijama. Nakon 6 meseci, u aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti, u grupi pacijenata lečenih lekom MabThera 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili teških infekcija kod pacijenata sa niskim IgA, IgG i IgM.

Neutropenija

U aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti primene leka MabThera u granulomatozi sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u grupi koja je primala lek MabThera (jedan kurs) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Nautropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih lekom MabThera. Efekat primene više kurseva leka MabThera na razvoj neutropenije kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije bio predmet kliničke studije.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma retko prijavljivani su i toksična epidermalana nekroliza (Lielov sidnrom) i Stevens- Džonsonov sindrom, od kojih neki slučajevi sa fatalnim posledicama.