Praluent

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci

Alergijske reakcije U kliničkim ispitivanjima su prijavljene opšte alergijske reakcije, uključujući pruritus, ali i retke i ponekad ozbiljne alergijske reakcije, kao što su preosetljivost, numularni ekcem, urtikarija i hipersenzitivni vaskulitis. Ako se pojave znaci ili simptomi ozbiljnih alergijskih reakcija, mora se prekinuti lečenje lekom Praluent i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje Oštećenje funkcije bubrega U klinička ispitivanja je bio uključen ograničen broj pacijenta sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (koje se definisalo kao eGFR <30 mL/min/1,73 m2). Lek Praluent treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Oštećenje funkcije jetre Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (videti odeljak 5.2). Lek Praluent treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. 

Efekti alirokumaba na druge lekove
S obzirom na to da je alirokumab biološki lek, ne očekuje se da će imati farmakokinetičkih efekata na druge lekove, niti se očekuje da će uticati na enzime citohroma P450.
Efekti drugih lekova na alirokumab
Poznato je da statini i druge terapije hipolipemicima pojačavaju proizvodnju PCSK9 (engl. Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9), proteina na koji alirokumab ciljano deluje. To dovodi do pojačanog
klirensa alirokumaba posredovanog ciljnim proteinom i do smanjene sistemske izloženosti alirokumabu. U poređenju sa monoterapijom alirokumabom, izloženost alirokumabu pri njegovoj istovremenoj primeni sa statinima, ezetimibom i fenofibratom smanjuje se za 40%, 15% odnosno 35%. Međutim, kada se alirokumab primenjuje na svake dve nedelje, sniženje vrednosti LDL-C održano je tokom intervala doziranja.

Trudnoća
Nema podataka o primeni leka Praluent kod trudnica. S obzirom na to da je alirokumab rekombinantno IgG1 antitelo, očekuje se da će proći kroz placentarnu barijeru (videti odeljak 5.3). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na očuvanje trudnoće ili embriofetalni razvoj; toksičnost za
majku zabeležena je kod pacova, ali ne i kod majmuna pri dozama većim od onih preporučenih za ljude, a kod mladunaca majmuna primećen je slabiji sekundarni imunski odgovor na izlaganje antigenu . Primena leka Praluent ne preporučuje se tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje alirokumabom.
Dojenje
Nije poznato da li se alirokumab izlučuje u majčino mleko. Humani imunoglobulin G (IgG) se izlučuje u majčino mleko, naročito u kolostrum; stoga se primena leka Praluent kod dojilja ne preporučuje tokom tog perioda. Očekuje se da će izloženost tokom preostalog perioda dojenja biti mala. S obzirom na to da nije poznato dejstvo alirokumaba na odojče, potrebno je doneti odluku o tome da li će se tokom tog perioda prekinuti dojenje ili lečenje lekom Praluent.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama nisu primećeni štetni efekti na surogat markere plodnosti. Nema podataka o štetnim efektima na plodnost kod ljudi.

Lek Praluent nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. 

Doziranje
Pre početka lečenja lekom Praluent potrebno je isključiti sekundarne uzroke hiperlipidemije ili mešovite dislipidemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireozu).
Uobičajena početna doza leka Praluent je 75 mg supkutano jednom na svake 2 nedelje. Kod pacijenata kojima je potrebno veće sniženje vrednosti LDL-C (>60%), lečenje se može započeti dozom od 150 mg
jednom na svake 2 nedelje ili 300 mg jednom na svake četiri nedelje (jednom mesečno), primenjene supkutano.
Doza leka Praluent može da se prilagodi svakom pacijentu pojedinačno na osnovu karakteristika kao što su početna vrednost LDL-C, terapijski cilj i odgovor na lečenje. Vrednosti lipida mogu se oceniti 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja ili titracije doze, pa se u skladu sa nalazom može prilagoditi doza (doza se može povećati ili smanjiti). Ukoliko je potrebno dodatno sniženje vrednosti LDL-C kod pacijenata lečenih sa 75 mg jednom na svake 2 nedelje ili sa 300 mg jednom na svake 4 nedelje (jednom mesečno), doza može biti prilagođena do maksimalne doze od 150 mg jednom na svake 2 nedelje.
Ako se doza propusti, pacijent treba da primeni injekciju što je pre moguće i zatim nastavi lečenje prema prvobitnom rasporedu.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Praluent kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema
dostupnih podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Telesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu telesne mase pacijenta.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nisu primećeni bezbednosni problemi uz doziranje koje je učestalije od preporučenog rasporeda primene jednom na svake 2 nedelje. Nema specifične terapije za predoziranje lekom Praluent. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi uvesti suportivne mere.

Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su bile lokalne reakcije na mestu primene, znaci i simptomi gornjih disajnih puteva i pruritus. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prekida lečenja kod pacijenata lečenih
lekom Praluent su bile lokalne reakcije na mestu primene.
Nije primećena nikakva razlika u bezbednosnom profilu između dve doze (75 mg i 150 mg) koje su se primenjivale u programu ispitivanja faze 3.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa. Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sledeći način:  veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 i <1/10); povremene (≥1/1000 i <1/100); retke (≥1/10000 i <1/1000); veoma retke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene kod pacijenata lečenih alirokumabom u objedinjenim podacima iz kontrolisanih ispitivanja:

Tabela 1 – Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih alirokumabom u objedinjenim podacima iz kontrolisanih ispitivanja
Organski sistem                       Česte                   Povremene
Poremećaji imunskog sistema                           preosetljivost,
                                                                       hipersenzitivni vaskulitis
Respiratorni, torakalni i           Znaci i simptomi                                  medijastinalni poremećaji       disajnih puteva*

Poremećaji kože i potkožnog   pruritus              urtikarija,                     tkiva                                                                numularni ekcem
Opšti poremećaji i reakcije                                                                na mestu primene                   reakcije na mestu                                                                                 primene injekcije**

* uključujući pretežno orofaringealni bol, rinoreju, kijanje
** uključujući eritem/crvenilo, svrab, oticanje, bol/osetljivost
Opis odabranih neželjenih dejstava
Lokalne reakcije na mestu primene
Lokalne reakcije na mestu primene, uključujući eritem/crvenilo, svrab, oticanje i bol/osetljivost, prijavljene su kod 6,1% pacijenata lečenih alirokumabom i 4,1% pacijenata u kontrolnoj grupi (koji su primali injekcije placeba). Većina reakcija na mestu primene bila je prolazna i blaga. Stopa prekida lečenja zbog lokalnih reakcija na mestu primene bila je uporediva između te dve grupe (0,2% u grupi koja je primala alirokumab u odnosu na 0,3% u kontrolnoj grupi).
Opšte alergijske reakcije
Opšte alergijske reakcije su češće prijavljivane u grupi lečenoj alirokumabom (8,1% pacijenta) nego u kontrolnoj grupi (7,0% pacijenta), prvenstveno zbog razlike u incidenci pruritusa. Primećeni slučajevi pruritusa obično su bili blagi i prolazni. Dodatno su u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima prijavljene i retke i ponekad ozbiljne alergijske reakcije poput preosetljivosti, numularnog ekcema, urtikarije i hipersenzitivnog vaskulitisa.
Posebne populacije
Starije osobe
Iako nisu primećeni bezbednosni problemi među pacijentima starijim od 75 godina, podaci o primeni u toj starosnoj grupi su ograničeni.
U kontrolisanim ispitivanjima je 1158 (34,7%) pacijenata lečenih lekom Praluent bilo starosti ≥65 godina, dok je njih 241 (7,2%) bilo starosti ≥75 godina. Nisu primećene značajne razlike u bezbednosti i efikasnosti
koje bi se povezivale sa povećanjem starosti pacijenata.
Studija doziranja jednom na svake četiri nedelje
Bezbednosni profil pacijenata lečenih sa 300 mg jednom na svake četiri nedelje (jednom mesečno) bio je sličan bezbednosnom profilu opisanom za program kliničkih ispitivanja sa dnovedeljnim režimom doziranja,
osim za višu stopu lokalnih reakcija na mestu primene injekcije. Lokalne reakcije na mestu primene injekcije
sveukupno su prijavljene sa učestalošću od 16,6% u grupi lečenoj sa 300 mg jednom na svake 4 nedelje i 7,9% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti koji su dobijali 300 mg jednom na svake 4 nedelje, dobijali
su alternativno placebo injekcije u cilju održavanja ispitivanja slepim u pogledu učestalosti primene injekcija. Isključujući reakcije na mestu primene (ISRs) koje su se javile nakon primene ovih placebo 5 od 16
injekcija, učestalost reakcija na mestu primene je bila 11,8%. Stopa obustave primene leka zbog reakcija na mestu primene bila je 0,7% u grupi koja je primala 300 mg na svake 4 nedelje i 0% u grupi koja je primala placebo.
Vrednosti LDL-C <25 mg/dL (<0,65 mmol/L)
Prema objedinjenim podacima iz kontrolisanih ispitivanja u kojima je interval doziranja bio na svake 2 nedelje, 796 od 3340 pacijenta (23,8%) lečenih lekom Praluent imalo je dve uzastopno izmerene vrednosti
LDL-C od <25 mg/dL (<0,65 mmol/L), uključujući 288 pacijenata (8,6%) sa dve uzastopne vrednosti od <15 mg/dL (<0,39 mmol/L). Te vrednosti su se najčešće javljale kada su pacijenti započeli i nastavili lečenje
dozom leka Praluent od 150 mg jednom na svake 2 nedelje nezavisno od početne vrednosti LDL-C ili odgovora na lečenje.
U ispitivanju doziranja na svake 4 nedelje, 113 od 458 pacijenata (24,7%) koji su primali 300 mg na svake 4 nedelje/150 mg na svake dve nedelje imalo je dve uzastopno izmerene vrednosti LDL-C <25 mg/dL (<0,65 mmol/L) i 45 od 458 pacijenata (9,8%) imalo je dve uzastopno izmerene vrednosti LDL-C <15 mg/dL (<0,39 mmol/L).
Nije bilo zabeleženih neželjenih reakcija povezanih sa ovim vrednostima LDL-C.
Imunogenost/antitela na lek
U ispitivanjima faze 3 su se kod 4,8% pacijenata lečenih sa 75 mg i/ili 150 mg alirokumaba na svake 2 nedelje razvila antitela na lek nakon početka lečenja u odnosu na 0,6% pacijenata u kontrolnoj grupi (placebo ili ezetimib). Većina tih pacijenata je imala prolazan nizak titar antitela na lek, bez neutralizujućih efekata. U poređenju sa pacijentima koji su bili negativni na antitela na lek, kod pacijenata pozitivnih na antitela na lek nisu primećene nikakve razlike u izloženosti alirokumabu, njegovoj efikasnosti ili bezbednost, osim veće
stope reakcija na mestu primene. Samo je 1,2% pacijenta imalo neutralizujuća antitela, i svi su oni bili u grupi koja je primala alirokumab. Kod većine tih pacijenata samo je jedan uzorak bio pozitivan na neutralizujuća antitela. Samo je 10 pacijenata (0,3%) imalo dva ili više uzoraka pozitivnih na neutralizujuća antitela. Podaci ne ukazuju na korelaciju između prisutnosti neutralizujućih antitela i smanjene bezbednosti ili efikasnosti leka na snižavanje vrednosti LDL-C. U ispitivanju doziranja na svake 4 nedelje, 4,7% pacijenata koji su primali 300 mg alirokumaba jednom na svake 4 nedelje/150 mg jednom na svake 2 nedelje, je razvilio antitela na lek u poređenju sa 2,6% pacijenata koji su primali placebo. U ovom ispitivanju, pacijenti koji su primali alirokumab i koji su razvili antitela na lek, imali su manju incidencu razvoja reakcije na mestu primene injekcije u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili antitela na lek (8,6% u odnosu na 16,2%). 0,4% pacijenata koji su primali alirokumab 300 mg jednom na svake 4 nedelje/150 mg jednom na svake 2 nedelje je razvilo neutralizujuća antitela najmanje jednom, bez gubitka efikasnosti leka; nije zabeležen razvoj neutralizujućih antitela u kontrolnoj grupi pacijenata.
Podaci o imunogenosti u velikoj meri zavise od osetljivosti i specifičnosti testa na antitela.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]