Replagal

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka

Idiosinkrazijske reakcije povezane sa infuzijom
Kod 13,7% pacijenata koji su lečeni lekom Replagal u sklopu kliničkih studija uočene su idiosinkrazijske reakcije povezane sa infuzijom. Četiri od 17 (23,5%) pedijatrijskih pacijenta uzrasta 7 godina i stariji, uključenih u klinička ispitivanja su imali bar jednu reakciju na infuziju tokom perioda
od 4,5 godine lečenja (srednje trajanje od oko 4 godine). Tri od 8 (37,5%) pedijatrijskih pacijenata mlađih od 7 godina su imali bar jednu reakciju na infuziju tokom perioda posmatranja od 4,2 godine.
Najčešći simptomi su bili groznica, glavobolja, mučnina, povišena telesna temperatura, crvenilo i zamor. Ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom nisu uobičajene, a zabeleženi su sledeći simptomi povišena telesna temperatura, groznica, tahikardija, urtikarija, mučnina/povraćanje, angioneurotski edem sa stezanjem u grlu, stridor i otok jezika. Ostali simptomi povezani sa infuzijom mogu uključivati vrtoglavicu i pojačano znojenje. Razmatranje srčanih smetnji je pokazalo da reakcije na
infuziju mogu biti povezane sa hemodinamskim stresom koji je prouzrokovao srčane smetnje kod pacijenata koji su već imali kardiološke manifestacije u vezi sa Fabry -jevom bolešću.
Reakcije povezane sa infuzijom primećene su u prvih 2 - 4 meseca nakon početka primene leka Replagal, ali su zabeležene i kasnije (nakon 1 godine). Takve reakcije smanjuju se sa vremenom. U slučaju blage ili srednje teške reakcije potrebno je odmah započeti praćenje stanja pacijenta od strane lekara te neodložno primeniti odgovarajuće medicinske mere. Infuzija leka može se kratko (5-10 minuta) prekinuti dok se simptomi neželjene reakcije ne povuku,a nakon toga se može nastaviti sa
infuzijom. Blagi i prolazni efekti obično ne zahtevaju nikakvu medicinsku intervenciju niti prekid infuzije. Dodatno, peroralna ili intravenska primena antihistaminika i/ili kortikosteroida 1 do 24 sata pre infuzije može sprečiti neželjene reakcije kod onih slučajeva kod kojih je bilo potrebno primeniti
simptomatsko lečenje.
Reakcije preosetljivosti
Prijavljene su reakcije preosetljivosti. U slučaju preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije potrebno je odmah prekinuti infuziju leka Replagal te primeniti odgovarajuće lečenje. Potrebno je razmotriti
primenu standardnih medicinskih procedura za lečenje ovakvih hitnih stanja.
Antitela na protein
Kao što je poznato, proteinski lekovi mogu da indukuju nastanak antitela na sam protein. Niski titar IgG antitela zabeležen je kod oko 24% muškaraca lečenih lekom Replagal. Na osnovu ograničenih podataka utvrđeno je da je navedeni procenat niži (7%) kod muške pedijatrijske populacije. Ova IgG
antitela se stvaraju unutar 3- 12 meseci od početka primene leka. Nakon 12 do 54 meseca od početka lečenja 17% pacijenata lečenih lekom Replagal i dalje ima pozitivan nalaz antitela, dok se kod 7% pacijenata razvila imunološka tolerancija, što je potvrđeno nestankom IgG antitela tokom vremena.
Preostalih 76% pacijenata je tokom celog lečenja bilo negativno na IgG antitela na lek. Kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 7 godina, 1 od 16 muških pacijenata je bilo pozitivno na IgG antiagalizidaza alfa antitela tokom studije. Kod ovog pacijenta nije otkriveno povećanje incidenci
neželjenih dejstava. Kod pedijatrijskih pacijenata mlađih 7 godina, ni jedan od 7 muških pacijenata nije bio pozitivan na IgG anti-agalizidaza alfa antitela. U kliničkim ispitivanjima na veoma malom
broju pacijenata bilo je granične pozitivnosti na IgE antitela koja nije povezana sa anafilaksom Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem
Prisustvo uznapredovalog oštećenja bubrega može ograničiti delovanje enzimske terapije nadoknade na bubreg verovatno zbog postojanja ireverzibilnih patoloških promena. U tim slučajevima, gubitak
bubrežne funkcije jednak je očekivanom prirodnom toku bolesti. 

Lek Replagal se ne sme primenjivati sa hlorokinom, amiodaronom, benokvinom ili gentamicinom s obzirom na to da te supstance potencijalno mogu da inhibiraju intracelularnu aktivnost ɑgalaktozidaze.
Kako je ɑ-galaktozidaza A enzim, nije verovatno da će doći do interakcije sa drugim lekovima preko citokroma P450. U kliničkim studijama u kojima su istovremeno primenjeni lekovi za ublažavanje neuropatskih bolova (kao što su karbamazepin, fenitoin i gabapentin) nije bilo zabeleženih interakcija kod većine pacijenata.

Trudnoća
Postoje veoma ograničeni podaci o trudnicama koje su izložene leku Replagal. Studije na životinjama nisu pokazale direktno niti indirektno štetno delovanje leka na trudnoću ili embrionalni/fetalni razvoj
kada se lek primenjivao tokom organogeneze . Treba biti oprezan prilikom
propisivanja leka trudnicama.
Dojenje
Nije poznato da li se Replagal izlučuje u majčino mleko. Potreban je oprez kada se lek propisuje ženama koje doje.
Plodnost
U ispitivanjima reproduktivnosti koja su vršena na pacovima muškog pola nisu zabeleženi uticaji na plodnost.

Replagal nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost vožnje ili rada sa mašinama.

Lečenje Replagalom treba da nadgleda lekar koji ima iskustvo u lečenju Fabry-eve bolesti i drugih naslednih metaboličkih bolesti.
Doziranje
Replagal se primenjuje u dozi od 0,2 mg/kg telesne mase svake druge nedelje intravenskom infuzijom tokom 40 minuta.
Specijalne populacije
Stariji pacijenti
Studije sa pacijentima starijim od 65 godina nisu sprovedene tako da se trenutno ne može preporučiti doza leka, jer još nije utvrđena bezbednost i efikasnost za te pacijente.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega.
Prisustvo uznapredovalog oštećenja bubrega (eGFR<60 mL/min) može ograničiti delovanje terapije enzimske zamene na bubreg. Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata na dijalizi ili nakon
transplantacije bubrega, ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Replagal kod dece uzrasta od 0 do 6 godina nije još ustanovljena.
U kliničkim ispitivanjima dece uzrasta (7-18 godina) koji su dobijali Replagal 0,2 mg/kg svake druge nedelje nisu se pojavila neočekivana bezbednosna pitanja
Način primene
Za uputstvo o načinu razblaživanja leka pre primene videti odeljak 6.6.
Infuzioni rastvor treba da se primeni u intervalu od 40 minuta pomoću intravenske linije sa ugrađenim filterom.
Nemojte da primenjujete infuziju leka Replagal istovremeno sa drugim lekovima u istoj intravenskoj liniji.

U kliničkim studijama korišćene su doze do 0,4 mg/kg nedeljno i njihov bezbednosni profil nije se razlikovao od preporučene doze od 0,2 mg/kg na dve nedelje

Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabeležena neželjena dejstva su reakcije povezane sa infuzijom koje su primenjene kod 13,7% pacijenata lečenih lekom Replagal u kliničkim studijama. Najčešće su to bila blaga do umerena neželjena dejstva.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 1 prikazane su nuspojave zabeležene kod 177 pacijenata koji su lečeni lekom Replagal u kliničkim studijama, uključujući 21 pacijenta sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti, 24 deteta (7 do 17 godina) i 17 žena, kao i post-marketinški spontani izveštaji. Podaci su prikazani prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti neželjenih dejstava: veoma često ( ≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000) ; veoma retko
(<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Neželjena
dejstva kategorisana kao incidence “nepoznate učestalosti (ne mogu se proceniti na osnovu dostupnih
podataka)” izvedene su iz postmarketinških spontanih izveštaja. Unutar svake grupe učestalosti,
neželjhena dejstva su prikazana u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Izolovani slučajevi neželjenih
dejstava u tabeli su svrstani pod retko, s obzirom na broj lečenih pacijenata. Kod jednog pacijenta
može se pojaviti više neželjenih dejstava.
Sledeća neželjena dejstva identifikovana su za agalzidazu alfa:
Tabela 1
Klasa sistema
organa
Neželjena dejstva
Veoma česta Česta Povremena Nepoznate
učestalosti
Poremećaji
metabolizma i
ishrane
Periferni edem
Poremećaji
nervnog sistema
Glavobolja Vrtoglavica,
promene čula,
ukusa,
neuropatska bol,
drhtavica,
hipersomnija,
hipoestezija,
parestezija
Parosmija
Poremećaji oka Smanjen refleks
rožnjače,
pojačano suzenje
Poremećaji uha i
labirinta
Tinitus,
pogoršavanje
tinitusa
Kardiološki
poremećaji
Tahikardija,
palpitacije
Srčane aritmije
(atrijalna
fibrilacija,
ventrikularne
ekstrasistole,
tahiaritmija),
ishemija
miokarda, i srčani
napad
Vaskularni
poremećaji
Crvenilo Hipertenzija Hipotenzija
Respiratorni,
torakalni i
medijastinalni
poremećaji
Kašalj,
promuklost,
stezanje u grlu,
dispneja,
nazofaringitis,
faringitis,
povećana
sekrecija u
grlu, rinoreja
Smanjenje
zasićenosti
kiseonikom
Gastrointestinalni
poremećaji
Mučnina Dijareja,
povraćanje,
bol/nelagodnost u
trbuhu
Poremećaji kože i
potkožnog tkiva
Akne, eritem,
svrabež, osip,
livedo renticularis
Angioneurotski
edem, urtikaria
Pojačano znojenje
Poremećaji
mišićno-koštanog
sistema i vezivnog
tkiva
Nelagodnost u
mišićno koštanom
sistemu, mialgija,
bol u leđima, bol
u preponama,
znojenje,
artralgije, otok
zglobova
Osećaj tromosti
Poremećaji
imunskog sistema
Anafilaktička
reakcija,
preosetljivost
Opšti poremećaji i
reakcije na mestu
primene
Groznica,
povišena telesna
temperatura, bol i
osjećaj
nelagodnosti,
umor
Pojačani umor,
osećaj vrućine,
osjećaj hladnoće,
astenija, bol u
prsima, pritisak u
prsima, simptomi
slični gripu, osip
na koži na mestu
primene injekcije,
slabost

Reakcije u vezi sa infuzijom prijavljene u postmarketinškom periodu (takođe,uključuju i poremećaje srca kao što su srčane aritmije (atrijalna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, tahiaritmija), ishemija miokarda i srčani napad kod pacijenata sa Fabry-jevom bolešću koja je
obuhvatila srce. Najčešće reakcije u vezi sa infuzijom su blage i uključuju drhtavicu, povišenu telesnu temperaturu, crvenilo, glavobolju, mučninu, dispneju, treperenje i svrab. Simptomi povezani sa
infuzijom takođe mogu da obuhvataju vrtoglavicu, pojačano znojenje, hipotenziju, kašalj, povraćanje i pojačani umor. Prijavljena je preosetljivost, uključujući anafilaksu.
Pacijenti sa bubrežnim bolestima
Prijavljena učestalost neželjenih dejstava leka kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti jednaka je prijavljenoj učestalosti tih neželjenih dejstava u celokupnoj populaciji pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata (deca i adolescenti) su slične neželjenim reakcijama prijavljenim kod odraslih pacijenata. Ipak, reakcije povezane sa infuzijom (povišena telesna temperatura, dispneja, bol u grudima) i egzacerbacija bola su se češće javljale.