Tenloris

- preosetljivost na aktivne supstance, derivate dihidropiridina ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka 

- drugi i treći trimestar trudnoće 

- teško oštećenje jetre,

- teška hipotenzija,

- šok (uključujući kardiogeni šok),

- opstrukcija protoka iz leve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena),

- hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

- Istovremena primena leka Tenloris sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2)

Preosetljivost

Angioedem. Pacijente sa angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) treba pažljivo pratiti 

 Hipotenzija i disbalans eklektrolita/tečnosti

Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito posle prve doze i nakon povećavanja doze, kod pacijenata kod kojih je došlo do pada volumena i/ili natrijuma usled intenzivne terapije diureticima, režimom ishrane sa ograničenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem. Pre primene leka Tenloris ova stanja se moraju korigovati ili se mora koristiti niža početna doza.

Disbalans elektrolita

Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, sa dijabetesom ili bez njega, i mora se uzeti u obzir. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 i nefropatijom, incidenca hiperkalemije bila je veća u grupi lečenoj losartanom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.8). Zbog toga se moraju pažljivo pratiti koncentracija kalijuma u plazmi kao i vrednosti klirensa kreatinina, naročito se moraju pratiti pacijenti sa insuficijencijom srca i klirensom kreatinina između 30 i 50 mL/min.

Istovremena upotreba losartana sa diureticima koji štede kalijum, suplementima kalijuma ili zamenama za kuhinjsku so sa kalijumom se ne preporučuje.

 Transplantacija bubrega

Nema iskustva sa lekom Tenloris kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena transplantacija bubrega.

 Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno ne reaguju dobro na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba leka Tenloris.

 Koronarno oboljenje srca i cerebrovaskularna oboljenja

Kao i sa bilo kojim drugim antihipertenzivnim lekom, preterano smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjem može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.

 Pacijenti sa insuficijencijom srca

Kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja bubrega, kao i sa drugim lekovima koji deluju na renin-angiotenzin sistem, postoji rizik od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja bubrega. Nema dovoljno terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem bubrega, kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepena prema NYHA klasifikaciji), kao ni sa pacijentima sa srčanom insuficijencijom i simptomatskim srčanim aritmijama koje su opasane po život. Zbog toga losartan kod ovih grupa pacijenta treba pažljivo primenjivati. Oprezno treba primenjivati i kombinaciju losartana i beta blokatora 

Blokatore kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin (aktivna supstanca leka Tenloris), treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. U dugotrajnim ispitivanjima kontrolisanim placebom sa pacijentima sa teškom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) zabeležena incidenca pulmonalnog edema bila je veća u grupi lečenoj amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo.

 Pacijenti sa poremećajem u radu jetre

Tenloris se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

 Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Amlodipin zbog toga treba uvesti sa najnižom dozom iz preporučenog opsega i treba biti oprezan i kod započinjanja terapije i prilikom povećavanja doze.

Na osnovu farmakokinetičkih podataka koji pokazuju značajno povećanje koncentracije losartana u plazmi kod pacijenta sa cirozom jetre, treba razmotriti primenu nižih doza kod pacijenta sa oštećenjem jetre u anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenata koji imaju teško oštećenje jetre. Zbog toga se losartan ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

 Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Zabeležene su promene u radu bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju, kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin (naročito kod pacijenata kod kojih renalna funkcija zavisi od sistema renin- angiotenzin-aldosteron kao što su oni sa teškom srčanom insuficijencijom ili oni kod kojih već postoji renalna disfunkcija). Kao i sa drugim lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, zabeleženo je i povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji. Ove promene u radu bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

 Amlodipin se kod ovih pacijenata može koristiti u normalnim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu bile povezane sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize.

 Primena leka kod starijih pacijenata

Kod starijih pacijenata povećavanje doze treba vršiti oprezno

 Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze aorte ili mitralnog zaliska, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

 Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne lekove, koji imaju dokazan bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.

 Ostala upozorenja i mere opreza

Kako je i zabeleženo kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, losartan i drugi antagonisti angiotenzina su manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod drugih populacija, verovatno zato što kod pacijenata crne rase sa hipertenzijom preovladava stanje niskog nivoa renina.

 Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik of hipotenzije, hiperkalemije i smanjuje bubrežnu funkciju (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS zbog kombinovane upotrebe ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se ne preporučuje.

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, moguća je jedino pod nadzorom lekara specijaliste i uz česte kontrole bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom. 

Pedijatrijska populacija

Upotreba amlodipina/losartana se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti. 

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Tenloris sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije koje važe za kombinaciju

Nisu rađene studije interakcije sa lekom Tenloris i drugim lekovima. 

Interakcije povezane sa losartanom

Drugi antihipertenzivni lekovi mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo losartana. Istovremena primena sa drugim lekovima koji mogu da izazovu hipotenziju kao neželjenu reakciju (kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen i amifostin) mogu da povećaju rizik od hipotenzije.

 Losartan se pretežno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) 2C9 do aktivnog metabolita karboksilne kiseline. U kliničkim ispitivanjima je otkriveno da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za približno 50%. Nalazi pokazuju da istovremena terapija losartanom i rifampicinom (induktorom enzima metabolizma) dovodi do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi za 40%. Klinički značaj ovog dejstva nije poznat. Nije pronađena razlika u izloženosti prilikom istovremene terapije sa fluvastatinom (slab CYP2C9 inhibitor).

 Kao i sa drugim lekovima koji blokiraju angiotenzin II ili njegova dejstva, istovremena primena drugih lekova koji zadržavaju kalijum (npr. diuretika koji štede kalijum: amilorida, triamterena, spironolaktona) ili koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr. heparin), suplementi kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koja sadrži kalijum može da dovede do povećanja kalijuma u serumu. Ne preporučuje se istovremena terapija.

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. U veoma retkim slučajevima zabeleženi su i sa antagonistima receptora angiotenzina II. Istovremenu terapiju litijumom i losartanom treba sprovoditi oprezno. Ako se pokaže da je ova kombinacija neophodna, kod istovremene primene se preporučuje praćenje nivoa litijuma u serumu. 

Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa lekovima NSAIL grupe (tj. selektivnim COX- 2 inhibitorima, acetilsalicilnom kiselinom u antiinflamatornim dozama i neselektivnim lekovima NSAIL grupe), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba antagonista angiotenzina II ili diuretika i lekova NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta kod kojih je od ranije renalna funkcija bila slabija. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga. 

Podaci iz kliničkih ispitivanja su ukazali da dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) zbog istovremene primene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena je povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa jednostrukom blokadom RAAS.

Interakcije povezane sa amlodipinom:

Dejstva drugih lekova na amlodipin 

CYP3A4 inhibitori: Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih osoba. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze. 

CYP3A4 induktori: Nema dostupnih podataka vezanih za dejstvo induktora CYP3A4 na amlodipin. Istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. rifampicina, kantariona – Hypericum perforatum) mogu da dovedu do manjih koncentracija amlodipina u plazmi. Neophodan je oprez pri istovremenoh primeni amlodipina sa induktorima CYP3A4. 

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog pritiska. 

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabeležena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i pri lečenju maligne hipertermije. 

Dejstva amlodipina na druge lekove

Amlodipin aditivno deluje na snižavanje krvnog pritiska u kombinaciji sa drugim lekovima sa antihipertenzivnim svojstvima. 

U kliničkim studijama interakcije amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina. 

Simvastatin: Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa davanjem monoterapije simvastatina. Ograničite dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji dobijaju amlodipin. 

Pedijatrijska populacija

Nisu rađene studije interakcije leka u pedijatrijskoj populaciji.

Trudnoća

Losartan

Ne preporučuje se upotreba lekova AIIRA grupe tokom prvog trimestra trudnoće. Upotreba lekova AIIRA grupe je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili konačni, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa inhibitorima receptora angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne lekove, koji imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. 

Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju. 

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji lekovima AIIRA grupe u drugom i trećem trimestru. 

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom. 

Novorođenčad čije su majke uzimale lekove AIIRA grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije. 

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće nije dokazana u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama zabeležena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama.

Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus. 

Laktacija

Pošto nema dostupnih podataka o upotrebi losatrana i amlodipina tokom dojenja, primena leka Tenloris se ne preporučuje u ovom periodu i prednost se daje alternativnim lekovima kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba. 

Fertilitet

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na fertilitet. U jednom ispitivanju na pacovima zabeležena su neželjena dejstva na fertilitet kod mužjaka.

Nisu rađene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, ako upravljate motornim vozilom ili rukujete mašinama, morate imati na umu da se povremeno može javiti vrtoglavica ili pospanost kada uzimate antihipertenzivnu terapiju, naročito tokom započinjanja terapije ili kada se povećava doza. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije. 

Amlodipin može da ima blagi ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju amlodipin jave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.

Način primene

Preporučena doza leka Tenloris je jedna tableta dnevno. Fiksna kombinacija nije pogodna za početnu terapiju.

Pre prelaska na Tenloris krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama amlodipina i losartana, primenjenim u isto vreme. Doza leka Tenloris mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska. 

Posebne populacije pacijenata

 Starije osobe

Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. 

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. S obzirom na to da su ograničeni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata koji su na hemodijalizi savetuje se strogi oprez pri primeni leka (videti odeljak 4.4).

 Pacijenti sa oštećenjem jetre

Tenloris je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, neophodan je oprez, zbog čega i ukoliko se krene sa terapijom treba otpočeti sa najmanjom dozom iz preporučenog opsega  

Način primene

Tenloris se može uzimati sa hranom ili bez nje. Preporučuje se uzimanje leka Tenlaris sa vodom.

Efikasnast i bezbednost leka Tenloris kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena, pa se primena leka Tenloris kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Sažetak bezbednosnog profila

Losartan
Najčešće zabeležen neželjeni događaj u kliničkim ispitivanjima bila je vrtoglavica.

Amlodipin
Najčešće zabeležene neželjene reakcije tokom terapije su pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol u abdomenu, mučnina, oticanje skočnog zgloba, edem i umor.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa losartanom ili amlodipinom prikazana su odvojeno i klasifikovana prema sistemima organa (MedDRA), dok su prema učestalosti razvrstana u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- veoma retko (< 1/10000),
- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. 

Hipertenzija