Tregona

Lek Tregona je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na donepezil-hidrohlorid, derivate piperidina ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka

Nije ispitivana primena leka Tregona kod pacijenata sa teškom Alchajmerovom demencijom, drugim tipovima demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. smanjena kognitivna funkcija vezana za životnu dob).

Anestezija:

Donepezil, kao inhibitor acetilholinesteraze, može da pojača sukcinilholinom izazvanu mišićnu relaksaciju u toku anestezije.

Kardiovaskularni poremećaji:

Zbog svog farmakološkog dejstva, inhibitori acetilholinesteraze mogu da deluju vagotonično na srčanu frekvencu (npr. bradikardija). Ovo može biti naročito važno za pacijente sa “sindromom bolesnog sinusa” ili drugim supraventrikularnim poremećajima sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok. Postoje podaci o pojavi sinkopa i konvulzija. Kod ispitivanja ovih pacijenata treba uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Gastrointestinalni poremećaji:

Potrebno je pratiti pacijente sa povećanim rizikom od pojave ulkusa, npr. one koji su imali ulkusnu bolest ili one koji istovremeno uzimaju NSAIL. Međutim, klinička ispitivanja donepezila nisu pokazala veću incidencu peptičkog ulkusa ili gastrointestinalnog krvavljenja, u odnosu na placebo.

Genitourinarni poremećaji:

Iako nije primećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila, holinomimetici mogu da izazovu opstrukciju u pražnjenju mokraćne bešike.

Neurološki poremećaji:

Konvulzije: smatra se da holinomimetici mogu da izazovu generalizovane konvulzije. Međutim, konvulzije mogu da budu i manifestacija Alzheimerove bolesti.

Holinomimetici mogu da pogoršaju ili indukuju ekstrapiramidalne simptome.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS): NMS, potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje karakteriše hipertermija, mišićni rigiditet, autonomna nestabilnost, poremećaj svesti i povišeni nivoi kreatin fosfokinaze u plazmi, prijavljivan je veoma retko u vezi sa primenom donepezila, naročito kod pacijenata koji su istovremeno dobijali antipsihotike. Dodatni simptomi mogu da uključe mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ukoliko se kod pacijenta pojave znaci i simptomi koji upućuju na NMS, ili ukoliko je prisutna povišena telesna temperatura nepoznatog uzroka bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, terapiju donepezilom treba obustaviti.

Respiratorni poremećaji:

Zbog holinomimetičkog delovanja, inhibitore acetilholinesteraze treba pažljivo primenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju astmu ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća. Treba izbegavati istovremenu primenu donepezila sa drugim inhibitorima acetilholinesteraze, agonistima ili antagonistima holinergičkog sistema.

Teška hepatična insuficijencija:

Nema podataka o primeni donepezila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Mortalitet u kliničkim studijama vaskularne demencije

Sprovedena su tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 meseci na pacijentima koji ispunjavaju NINDS-AIREN kriterijume za moguću ili verovatnu vaskularnu demenciju. NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani tako da otkriju pacijente kod kojih je demencija uslovljena isključivo vaskularnim uzrocima i da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg mortalitet je bio 2/198 (1%), u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg - 5/206 (2,4%), a u grupi koja je primala placebo - 7/199 (3,5%).

U drugom ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg stopa mortaliteta je iznosila 4/208 (1,9%); u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 10 mg - 3/215 (1,4%) i grupi koja je dobijala placebo - 1/193 (0,5%).

U trećem ispitivanju, u grupi koja je primala donepezil-hidrohlorid u dozi od 5 mg zabeležena je stopa mortaliteta od 11/648 (1,7%) i 0/326 (0%) u placebo grupi.

Ukupni mortalitet u sva tri ispitivanja je bio veći u grupama koje su primale donepezil-hidrohlorid (1,7%), nego u placebo grupama (1,1%), bez statistički značajne razlike. Smatra se da je većina smrtnih ishoda, kako kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid tako i kod pacijenata koji su primali placebo, bila uslovljena vaskularnim uzrocima, što se može očekivati kod starije populacije sa vaskularnim bolestima. Analiza incidence svih ozbiljnih nefatalnih i fatalnih vaskularnih događaja nije pokazala razliku između grupa koje su primale donepezil-hidrohlorid i grupe koja je primala placebo.

Kada se sumiraju rezultati svih ispitivanja kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (n = 4146) i kada se oni objedine sa rezultatima drugih ispitivanja demencije, uključujući pacijente sa vaskularnom demencijom (ukupno n = 6888), može se zaključiti da je stopa mortaliteta u placebo grupama bila veća nego u grupama koje su primale donepezil-hidrohlorid.

Tregona, film tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Donepezil-hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibišu metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Na metabolizam donepezil-hidrohlorida ne utiče istovremena primena sa digoksinom ili cimetidinom. Ispitivanja in vitro su pokazala da u metabolizmu donepezila učestvuju izoenzimi P 450 3A4 i u manjoj meri 2D6. Studije interakcije in vitro su pokazale da ketokonazol i hinidin, koji inhibišu CYP 3A4, odnosno 2D6, inhibišu metabolizam donepezila. Zato, ovi i drugi inhibitori CYP 3A4 (kao što su itrakonazol i eritromicin) i inhibitori CYP 2D6 (kao što je fluoksetin), mogu da inhibiraju metabolizam donepezila.

U studiji na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je doveo do povećanja srednje vrednosti koncentracije donepezila u plazmi za oko 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu da smanje nivo donepezila. Imajući u vidu da nije poznata jačina inhibitornog ili induktornog delovanja, treba oprezno koristiti ove kombinacije lekova. Donepezil-hidrohlorid može da interferira sa antiholinergičkim lekovima. Isto tako, postoji mogućnost sinergističkog delovanja kod istovremene primene sa lekovima, kao što su: sukcinilholin, drugi neuromišićni blokatori, holinergički agonisti ili beta-blokatori koji utiču na srčanu sprovodljivost.

Trudnoća:

Nema dovoljno podataka o primeni donepezila kod trudnica. Studije na životinjama nisu pokazale teratogeno dejstvo donepezila, ali su pokazale perinatalnu i postnatalnu toksičnost. Nije poznat potencijalni rizik po humanu populaciju. Lek Tregona ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko je krajnje neophodno.

Dojenje:

Donepezil se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se donepezil izlučuje u mleko dojilje i ne postoje odgovarajuće studije na dojiljama. Zbog toga, tokom terapije lekom Tregona dojenje treba prekinuti.

Donepezil ima neznatno do umereno dejstvo na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Demencija može da oslabi sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Osim toga, donepezil može da izazove umor, vrtoglavicu i grčeve u mišićima, uglavnom na početku lečenja ili pri povećanju doze. Ordinirajući lekar treba da prati zdravstveno stanje pacijenta i rutinski proverava sposobnost pacijenta koji je na ovakvoj terapiji, u pogledu mogućnosti za upravljanje vozilom i rukovanje složenim mašinama.

Odrasli/starije osobe

Lečenje se započinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Lek Tregona se uzima oralno, uveče, neposredno pre spavanja. Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najmanje mesec dana da bi se omogućila procena najranijih kliničkih odgovora i da bi donepezil postigao ravnotežne koncentracije u plazmi. Posle kliničke procene jednomesečne primene leka u dozi od 5 mg dnevno, doza leka Tregona se može povećati na 10 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg dnevno nisu ispitivane u kliničkim studijama.

Lečenje treba da započne i kontroliše lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lečenju Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postaviti na osnovu prihvaćenih smernica (npr. DSM IV, ICD 10). Lečenje donepezilom treba započeti samo ako postoji osoba koja se stara o pacijentu i koja će redovno kontrolisati primenu leka. Terapija održavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta.

Zbog toga, klinička korist primene donepezila mora se procenjivati u redovnim vremenskim intervalima. Prekid lečenja treba razmotriti onda kada dokazi o terapijskom dejstvu leka više ne postoje. Individualni odgovor na primenu donepezila ne može se predvideti. Po prekidu lečenja zapaža se postepeno pogoršanje već postignutih korisnih efekata leka.

Oštećenje bubrega i jetre

Slični režim doziranja može se primeniti i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto se klirens donepezil-hidrohlorida ne menja u tim uslovima.

Zbog mogućeg povećanja izloženosti leku, u slučajevima blagog do umerenog oštećenja jetre , povećanje doze treba prilagoditi individualnoj podnošljivosti leka. Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ne preporučuje se primena leka Tregona kod dece.

Nakon primene pojedinačne oralne doze donepezil-hidrohlorida kod miševa i pacova procenjena prosečna letalna doza iznosi 45 mg/kg, odnosno 32 mg/kg, što je oko 225 odnosno 160 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi (10 mg/dan). Dozno zavisni znaci holinergičke stimulacije su primećeni kod životinja i obuhvataju: ograničene spontane pokrete, položaj pronacije, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulacije i smanjenu telesnu temperaturu.

Predoziranje inhibitorima acetilholinesteraze može da izazove holinergičku krizu, koja se karakteriše teškom nauzejom, povraćanjem, salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, respiratornom depresijom, kolapsom i konvulzijama. Može doći do izražene slabosti mišića, koja može rezultirati smrću ukoliko su zahvaćeni respiratorni mišići.

U slučaju predoziranja treba preduzeti opšte suportivne mere. Antiholinergici tercijarne strukture, kao što je atropin, mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja donepezilom. Preporučuje se intravenska primena atropin-sulfata titriranjem doze: početna doza je 1,0 - 2,0 mg i.v., a naredne doze baziraju se na kliničkom odgovoru. Atipični efekti na krvni pritisak i srčanu frekvencu opisani su kod drugih holinomimetika kada se primene zajedno sa antiholinergicima kvaternerne strukture, kao što je glikopirolat. Nije poznato da li se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).

Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, mišićni grčevi, umor, nauzeja, povraćanje i insomnija.

Neželjena dejstva su prikazana tabelarno prema sistemima organa i učestalosti ispoljavanja.

Prema učestalosti klasifikovana su kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100,<1/10), povremena (≥1/1000,<1/100), retka (≥1/10000,<1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznato (ne mogu se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

* Kod pacijenata kod kojih je registrovana pojava sinkope ili konvulzija mora se razmotriti mogućnost nastanka srčanog bloka, odnosno, duge sinusne pauze (videti odeljak 4.4)

** U slučaju pojave halucinacija, abnormalnih snova i noćnih mora, agitacije ili agresivnog ponašanja treba smanjiti dozu leka ili obustaviti terapiju

*** U slučaju pojave disfunkcije jetre nejasne etiologije, terapiju donepezilom treba obustaviti.