Tysabri

Kontraindikacije

Preosetljivost na natalizumab ili na neku od pomoćnih supstanci. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). 

Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one imunokompromitovane prethodnom terapijom, npr. mitoksantronom ili ciklofosfamidom). 

Kombinacija sa interferonom-beta ili glatiramer-acetatom.

Poznati aktivni maligniteti, osim kod pacijenata sa karcinomom bazalnih ćelija kože. 

Deca i adolescenti.

Primena TYSABRI-a povezana je sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). 

Pre početka terapije TYSABRI-em potrebno je da bude dostupan novi snimak (ne stariji od 3 meseca) magnetne rezonance. Pacijenti moraju biti redovno praćeni zbog pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji možda sugerišu na PML.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje treba obustaviti sve dok se ne otkloni sumnja na PML. 

Klinički lekar treba da ispita pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju, i ako ukazuju, da li su ti simptomi karakteristični za multiplu sklerozu ili možda ukazuju na PML.

Ako postoji bilo kakva sumnja, dalje ispitivanje, uključujući MRI sliku, poželjno sa primenom kontrasta (uporeñena sa MRI pre terapije), pregled cerebrospinalne tečnosti na JC virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, treba razmotriti kao što je to opisano u Informacijama za lekare i smernicama vodiljama (videti edukativne smernice).

Onda kada klinički lekar isključi PML (ako je neophodno, ponavljajući klinička ispitivanja, snimanja, i/ili laboratorijska ispitivanja, kada postoji sumnja kliničara) primena natalizumaba se može ponovo nastaviti. 

Klinički lekar treba naročito da obrati pažnju na simptome koji navode na PML a koje pacijent ne primećuje (npr. kognitivni ili psihijatrijski simptomi). Pacijente treba savetovati da obaveste svog partnera ili staratelja o svom lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan. 

Ako se kod pacijenta razvije PML treba odmah prekinuti lečenje TYSABRI-em. 

Nakon obnavljanja imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML primećena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda bolesti. 

Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML-a i prekid lečenja TYSABRI-em može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda. 

Druge oportunističke infekcije 

Pri upotrebi TYSABRI-a zabeležene su i neke druge oportunističke infekcije, naročito kod pacijenata sa Crohn- ovom bolešću koji su imunokompromitovani ili kod kojih je postojao značajan komorbiditet. Ipak, trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportuničkih infekcija tokom primene TYSABRI-a kod pacijenata kod kojih ne postoji komorbiditet. Oportunističke infekcije uočene su i kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali TYSABRI kao monoterapiju. 

Propisivači treba da budu svesni mogućnosti pojave drugih oportunističkih infekcija tokom lečenja TYSABRI- em i treba da ih uključe u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju kod pacijenata koji primaju TYSABRI. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, primenu TYSABRI-a treba prekinuti sve dok se daljim ispitivanjima sumnja ne otkloni. 

Ako se kod pacijenta koji prima TYSABRI razvije oportunistička infekcija, primenu TYSABRI-a treba potpuno obustaviti. 

Edukativne smernice 

Svi lekari koji nameravaju da propisuju TYSABRI moraju biti upoznati sa Informacijama za lekare i Smernicama vodiljama.

Lekari moraju da razgovaraju sa pacijentom o koristima i rizicima lečenja TYSABRI-em i da im obezbede podsetničku Karticu za pacijenta. Pacijente treba informisati da u slučaju pojave bilo kakve infekcije treba da obaveste svog lekara da su bili lečeni Tysabri-em. 

Lekari treba da savetuju pacijente o važnosti redovnog primanja terapije, naročito u početnim mesecima lečenja (videti deo o preosetljivosti). 

Preosetljivost 

Reakcije preosetljivosti vezane su za primenu TYSABRI-a, uključujući ozbiljne sistemske reakcije. Ove reakcije uglavnom su se javljale tokom infuzije ili do 1 časa nakon završetka infuzije. Najveći rizik za pojavu preosetljivosti bio je kod ranih infuzija i kod pacijenata koji su ponovo primali Tysabri posle inicijalnog kratkog izlaganja (jedna ili dve infuzije) i kod produženog perioda (tri meseca ili više) bez terapije. Ipak, kod svake primene infuzije treba uzeti u obzir rizik pojave reakcija preosetljivosti. 

Pacijente treba pratiti tokom infuzije i do 1 časa nakon završetka infuzije. Sredstva za lečenje reakcija preosetljivosti treba da budu dostupna. 

Kod prvih znakova preosetljivosti prekinuti primenu leka TYSABRI i započeti sa odgovarajućom terapijom. Pacijenti kod kojih se pojavi reakcija preosetljivosti moraju trajno prekinuti lečenje TYSABRI-em.

Istovremeno ili prethodno lečenje imunosupresivima

Bezbednost i efikasnost TYSABRI-a u kombinaciji sa drugim imunosupresivima i antineoplasticima nisu u potpunosti utvrđene. Istovremena primena ovih lekova sa TYSABRI-em može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije i zato je kontraindikovana. 

Kod pacijenata koji su primali imunosupresivne lekove, uključujući ciklofosfamid i mitoksantron, imunosupresija može biti prolongirana i zato kod tih pacijenata može biti povećan rizik od PML. Kod pacijenata koji su prethodno primali imunosupresive treba da proñe dovoljno vremena da se ponovo uspostavi normalna imunološka funkcija. Lekari moraju pratitii svakog pacijenta posebno kako bi utvrdili da li je stanje pacijenta imunokompromitovano pre početka lečenja TYSABRI-em. 

U fazi 3 kliničkih ispitivanja multiple skleroze, paralelna terapija relapsa kratkotrajnom terapijom kortikosteroidima nije bila povezana sa povećanim razvojem infekcija. Stoga se kratkotrajna terapija kortikosteroidima može koristiti u kombinaciji sa TYSABRI-em.

Imunogenost 

Pogoršanje bolesti ili pojave vezane za infuziju mogu ukazati na razvoj antitela na natalizumab. U ovim slučajevima treba ispitati prisustvo antitela i ako je test na antitela i dalje pozitivan nakon 6 nedelja, lečenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća antitela povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti TYSABRI-a i povećanom incidencom reakcija preosetljivosti. 

Pošto pacijenti koji su primali inicijalno kratko TYSABRI nakon čega je prekinuta terapija TYSABRI-jem i bili u dužem periodu bez terapije, imaju veći rizik za pojavu preosetljivosti kod ponovne primene, prisustvo antitela treba proceniti i ako je ono pozitivno u potvrñenom testu posle 6 nedelja, terapiju ne treba nastavljati.

Hepatički događaji

 Spontane ozbiljne neželjene reakcije oštećenja jetre su bile prijavljene za vreme post-marketinške faze. Ova oštećenja jetre mogu se javiti bilo kada za vreme terapije, čak i posle prve doze. U nekim slučajevima, reakcije su se ponovo javile kada je TYSABRI bio ponovo primenjen. Kod nekih pacijenata koji su u anamnezi imali promene u rezultatima funkcionalnih testova jetre javila se egzacerbacija ovih rezultata za vreme primene TYSABRI-a. Pacijente treba pratiti na odgovarajući način zbog oštećenja hepatičke funkcije i upozoriti da kontaktiraju svog lekara u slučaju znakova i simptoma koji sugerišu pojavu hepatičkog oštećenja, kao što su žutica i povraćanje. U slučaju pojave značajnog oštećenja jetre terapiju lekom TYSABRI treba prekinuti. 

Prekid lečenja TYSABRI-em

Ako se donese odluka o prekidu lečenja natalizumabom, lekar treba da bude svestan da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamički efekat (npr. povećan broj limfocita) tokom približno 12 nedelja nakon poslednje doze. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja natalizumabu. Za lekove poput interferona i glatiramer-acetata paralelno izlaganje tokom ovog perioda nije bilo povezano sa bezbednosnim rizicima tokom kliničkih ispitivanja. Podaci o istovremenom izlaganju imunosupresivnoj terapiji kod pacijenata sa multiplom sklerozom nisu dostupni. Primena ovih lekova ubrzo nakon prestanka primene natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. Primenu imunosupresiva treba pažljivo razmotriti za svakog pacijenta posebno i „wash-out“ period natalizumaba treba uzeti u obzir. Kratkotrajne primene steroida za lečenje relapsa nisu bile povezane sa povećanjem infekcija tokom kliničkih ispitivanja.

Vidi odeljak „Kontraindikacije”

Nema dovoljno adekvatnih podataka o primeni natalizumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Natalizumab se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ako nije neophodan. Ako žena zatrudni tokom uzimanja TYSABRI-a treba razmotriti prekid primene TYSABRI-a. 

Nije poznato da li se TYSABRI izlučuje putem majčinog mleka kod ljudi, ali je to primećeno kod životinja (videti odeljak 5.3). Pacijentkinje koji primaju TYSABRI ne smeju dojiti.

Nije bilo izvedenih ispitivanja o uticaju natalizumaba na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Na osnovu farmakološkog mehanizma delovanja natalizumaba, primena TYSABRI-a ne bi trebalo da utiče na sposobnost pacijenta prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama.

Terapiju TYSABRI-em treba da započne i prati lekar specijalista sa iskustvom u dijagnozi i lečenju neuroloških stanja, u centrima sa stalnim pristupom magnetnoj rezonanci (MRI).

Pacijenti lečeni TYSABRI-em moraju dobiti posebnu podsetničku Karticu za pacijenta. 

Sredstva za lečenje reakcija preosetljivosti kao i pristup magnetnoj rezonanci (MRI) moraju biti dostupni. 

Posle razblaživanja (videti odeljak 6.6), infuziju treba primeniti u roku od približno 1 časa, a pacijente treba pratiti tokom infuzije i 1 čas posle završetka infuzije zbog znakova i simptoma reakcija preosetljivosti. 

TYSABRI ne sme biti primenjen kao bolus injekcija. 

Pacijenti mogu direktno preći sa interferona-beta ili glatiramer-acetata na natalizumab, uz uslov da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih sa terapijom, npr. neutropenija. Ako postoje znakovi abnormalnosti povezani sa terapijom, treba ih ukloniti pre početka lečenja natalizumabom.

Neki pacijenti su možda prethodno primali imunosupresivne lekove (npr. mitoksantron, ciklofosfamid, azatiopirin). Ovi lekovi mogu izazvati produženu imunosupresiju, čak i nakon prestanka primene leka. Zato lekar mora da utvrdi da ti pacijenti nisu imunokompromitovani pre početka lečenja TYSABRI-em. 

Nastavak lečenja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nema vidljivog poboljšanja nakon lečenja u periodu od 6 meseci. 

Podaci o bezbednosti i efikasnosti natalizumaba posle 2 godine primene nisu dostupni. Kontinuiranu terapiju nakon ovog perioda treba uzeti u obzir tek nakon procene koristi i rizika. 

Odrasli 

TYSABRI 300 mg se primenjuje putem intravenske infuzije svake 4 nedelje. 

Starije osobe

TYSABRI nije preporučljiv za primenu kod pacijenata starijih od 65 godina zbog nedostatka podataka kod ove populacije. 

Renalno i hepatičko oštećenje

Nije bilo izvedenih studija za ispitivanje delovanja kod pacijenata sa renalnim i hepatičkim oštećenjem. 

Na osnovu mehanizma eliminacije i rezultata populacione farmakokinetike može se zaključiti da kod pacijenata sa renalnim ili hepatičkim oštećenjem nije neophodno prilagoditi dozu. 

Ponovljena primena

Efikasnost kod ponovljene primene leka nije utvrđena, za podatke o bezbednosti videti u daljem tekstu.

TYSABRI je kontraindikovan kod dece i adolescenata 

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod 1 617 pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali natalizumab do 2 godine (placebo:1 135), neželjene reakcije su vodile prekidu terapije kod 5,8% pacijenata koji su primali natalizumab (placebo: 4,8%). Tokom dvogodišnjeg ispitivanja, 43,5% pacijenata koji su primali natalizumab prijavilo je neželjene reakcije (placebo: 39,6%)^[1]. Neželjene reakcije prijavljene za natalizumab sa učestalošću od 0,5% većom u odnosu na prijavljene za placebo prikazane su ispod. Neželjena dejstva su navedena u skladu sa nazivom i klasifikacijom sistema organa prema MedDRA. Frakvencija neželjenih dejstava je određena na sledeći način: 

Česta (≥ 1/100 do <1/10), povremena ((≥ 1/1000 do <1/100).

U okviru svake kategorije frekvencije, neželjena dejstva su prikazana prema smanjenju ozbiljnosti. 

Poremećaji nervnog sistema

Česta:Glavobolja Vrtoglavica 

Gastrointenstinalni poremećaji

Česta:Povraćanje Mučnina 

Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva

Česta :Artralgija 

Infekcije i infestacije

Česta: Infekcije urinarnog sistema Nazofaringitis 

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česta  :Ukočenost Temperatura Umor

Poremećaji imunog sistema 

Česta:Urtikarija 

Povremena:Preosetljivost

Reakcije na infuziju

U 2-godišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS, pojava vezana za infuziju odreñena je kao neželjeno dejstvo koje se javlja tokom infuzije ili do 1 čas po završetku infuzije. Ova neželjena dejstva javila su se kod 23,1% pacijenata sa MS koji su primali natalizumab (placebo: 18,7%). Pojave koje su češće zabeležene kod uzimanja natalizumaba nego placeba uključuju vrtoglavicu, mučninu, urtikariju i ukočenost.

Reakcije preosetljivosti

U 2-godišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplom sklerozom reakcije preosetljivosti javile su se kod do 4% pacijenata. Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se kod manje od 1% pacijenata koji su primali TYSABRI. Reakcije preosetljivosti uglavnom su se javile tokom infuzije ili tokom prvog časa po završetku infuzije. U post-marketinškm iskustvu, bilo je prijavljenih reakcija preosetljivosti koje su se manifestovale sa jednim ili više pridruženih simptoma: hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima, dispnea, angioedem, pored više uobičajenih simptoma kao što su osip i urtikarija. 

Imunogenost

Tokom dvogodišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kod 10% pacijenata sa MS pronañena su antitela na natalizumab. Perzistirajuća anti-natalizumab antitela (pozitivan test na antitela reproduktibilan kod ponovnog testiranja najmanje 6 nedelja kasnije) razvila su se kod oko 6% pacijenata. Antitela su pronañena samo jednom kod još 4% pacijenata. Perzistirajuća antitela dovedena su u vezu sa značajnim smanjenjem efikasnosti TYSABRI-a i povećanom frekvencijom reakcija preosetljivosti. Dodatne sa infuzijom-povezane reakcije udružene sa perzistirajućim antitelima uključuju rigiditet, mučninu, povraćanje i crvenilo .

Ako se posle otprilike 6 meseci terapije, posumnja na perzistirajuća antitela na osnovu smanjene efikasnosti ili pojave reakcija vezanih za infuziju, antitela se mogu otkriti i potvrditi daljim testiranjem 6 nedelja posle prvog pozitivnog testa. S obzirom da kod pacijenata sa perzistirajućim antitelima efikasnost leka može biti smanjena, dok incidenca reakcija preosetljivosti ili reakcija vezanih za infuziju mogu biti povećane, terapiju treba prekinuti kod pacijenata koji su razvili perzistirajuća antitela. 

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije 

U okviru 2-godišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa MS, stepen javljanja infekcija bio je oko 1,5 po pacijentu godišnje, kod pacijenata koji su primali natalizumab kao i kod onih koji su primali placebo. Priroda infekcija bila je slična kod pacijenata koji su primali natalizumab odnosno placebo. U okviru kliničkih ispitivanja MS zabeležen je slučaj dijareje uzrokovane protoozom roda Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabeleženi su slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile smrtonosne. U kliničkim ispitivanjima, herpes infekcije (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) javile su se neznatno češće kod natalizumabom tretiranih pacijenata nego kod placebom-tretiranih pacijenata. U post marketinškom periodu, bilo je prijavljenih ozbiljnih slučajeva, uključujući jedan fatalni ishod herpes encefalitisa.  

Većina pacijenata nije prekinula terapiju natalizumab-om za vreme infekcija i oporavili su se nakon odgovarajuće terapije. 

U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su slučajevi PML-a. PML uglavnom dovodi do teškog invaliditeta ili smrti. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima, dva slučaja, uključujući jedan fatalni, javila su se kod pacijenta sa MS koji su istovremeno primali interferon beta-1a tokom više od 2 godine. U drugom ispitivanju, pacijent sa Chron-ovom bolešću, koji je dugo primao imunosupresive, usled kojih je imao i limfopeniju, takođe je razvio PML i umro. 

PML je bila prijavljena u post-marketinškom ispitivanju kod pacijenata lečenih TYSABRI-jem kao monoterapijom.

Hepatički događaji

Spontani slučajevi ozbiljnog hepatičkog oštećenja, povećanja nivoa hepatičkih enzima, hiperbilirubinemija su bili prijavljeni za vreme post-marketinške faze  

Maligniteti 

Nisu primećene razlike u stepenu javljanja ili prirodi maligniteta između pacijenata koji su primali natalizumab ili placebo tokom 2-godišnje terapije. Međutim, uticaj natalizumaba na malignitete nije moguće isključiti bez praćenja pacijenata kroz duži vremenski period.  

Uticaj na laboratorijske testove 

Terapija TYSABRI-em povezana je sa povećanjem broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i crvenih krvnih ćelija sa nukleusom. Povećanje neutrofila nije primećeno. Povećanje broja limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretalo se u rasponu od 35% do 140% za pojedine vrste ćelija, ali je srednji broj ćelija ostao u normalnim granicama. Tokom terapije TYSABRI-em primećena su mala smanjenja hemoglobina (srednje smanjenje 0,6 g/dl), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja crvenih krvnih ćelija (srednje smanjenje 0,1 x 10⁶/l). Sve promene hematoloških vrednosti vratile su se na vrednosti pre terapije, obično do 16 nedelja nakon primene poslednje doze TYSABRI-a i nisu bile povezane sa kliničkim simptomima.